INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento KÍTRUDA® (KEYTRUDA®)

Composición:

Principio activo: pembrolizumab;

1 ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab;

1 frasco (4 ml) de concentrado contiene 100 mg de pembrolizumab.

Excipientes: L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, polisorbato 80, sacarosa, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución de transparente a ligeramente opalescente, de incoloro a amarillo pálido. Líquido prácticamente libre de partículas visibles, pH 5,2–5,8.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales. Inhibidores del PD-1/PDL-1 (proteína de muerte celular programada 1/ligando de muerte celular 1). Pembrolizumab. Código ATC L01FF02.

Propiedades farmacológicas

Pembrolizumab es un anticuerpo que bloquea el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1). Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de isotipo IgG4 kappa con una masa molecular aproximada de 149 kDa. Se produce en células ováricas de hámster chino recombinantes.

Farmacodinamia

Basándose en la relación eficacia/dosis-exposición y seguridad, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en eficacia y seguridad al administrar pembrolizumab en dosis de 200 mg o 2 mg/kg cada 3 semanas, independientemente del tipo de cáncer. En adultos con melanoma, así como en pacientes con tumores sólidos, no se han detectado diferencias en eficacia y seguridad entre las dosis de pembrolizumab de 200 mg o 2 mg/kg cada 3 semanas y 400 mg cada 6 semanas, según la relación eficacia/dosis-exposición. La relación eficacia/dosis-exposición respecto a eficacia y seguridad con pembrolizumab en dosis de 400 mg cada 6 semanas en pacientes con linfoma clásico de Hodgkin o linfoma mediastínico B de células grandes no ha sido suficientemente caracterizada.

Mecanismo de acción

La unión del ligando del PD-1 (PD-L1 y PD-L2) al receptor PD-1 presente en las células T inhibe la proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas. La activación del ligando PD-1 ocurre en algunos tumores, y la señalización a través de esta vía puede contribuir a la supresión del control activo de los linfocitos T sobre el tumor. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, desencadenando la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por PD-1, incluyendo la respuesta inmunitaria antitumoral. En modelos de tumores en ratones singénicos, el bloqueo de la actividad PD-1 condujo a la reducción del crecimiento tumoral.

Farmacocinética

La farmacocinética (FK) de pembrolizumab fue analizada mediante un análisis de FK poblacional utilizando datos de concentraciones recopilados de 2993 pacientes con tumores malignos diversos que recibieron pembrolizumab en dosis de 1 a 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o de 2 a 10 mg/kg una vez cada 3 semanas, o 200 mg una vez cada 3 semanas.

Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de pembrolizumab se alcanzan a las 16 semanas con la administración repetida cada 3 semanas, y la acumulación sistémica aumenta 2,1 veces. La concentración máxima (C_max), la concentración mínima (C_min) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado de equilibrio (AUC_ss) aumentan proporcionalmente con la dosis en el rango de 2 a 10 mg/kg administrados una vez cada 3 semanas.

Distribución

El valor medio geométrico (CV %) del volumen de distribución en estado de equilibrio es de 6,0 L (20 %).

Eliminación

El aclaramiento de pembrolizumab (CV %) es aproximadamente un 23 % menor [media geométrica, 195 ml/día (40 %)] en estado de equilibrio en comparación con tras la primera dosis [252 ml/día (37 %)]; esta reducción del aclaramiento con el tiempo no se considera clínicamente relevante. El período de semivida terminal (t_1/2) es de 22 días (32 %).

Grupos de pacientes específicos

Factores como edad (rango: 15 a 94 años), sexo, raza (89 % de pacientes de raza caucásica), alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) ≥ 15 ml/min/1,73 m²), alteración hepática leve a moderada (bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) y cualquier nivel de AST), o la carga tumoral no tienen un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de pembrolizumab. El impacto de una alteración hepática grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN o cualquier nivel de AST) sobre la farmacocinética de pembrolizumab es desconocido.

Pediátricos: las concentraciones de pembrolizumab con una dosis basada en el peso corporal de 2 mg/kg administrada cada 3 semanas en niños (de 10 meses a 17 años) son comparables a las observadas en adultos con la misma dosis.

Inmunogenicidad

La frecuencia observada de formación de anticuerpos contra el fármaco (anti-drug antibodies, ADA) depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de análisis hacen imposible una comparación informativa de la frecuencia de ADA entre los estudios descritos en esta sección y otros estudios, incluyendo los del medicamento Keytruda® u otros productos de pembrolizumab.

Los niveles mínimos de pembrolizumab afectan los resultados del ensayo electroquimioluminiscente (ECL), por lo que en el análisis de ADA se evaluó una subpoblación de pacientes tratados con Keytruda® cuyas concentraciones de pembrolizumab estaban por debajo del umbral de tolerancia del ensayo.

En estudios clínicos con Keytruda® a dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas, se detectaron resultados positivos para anticuerpos anti-pembrolizumab inducidos por el tratamiento en 27 (2,1 %) de 1289 pacientes evaluados, de los cuales 6 (0,5 %) presentaron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No se ha observado un impacto clínicamente relevante de los ADA sobre la farmacocinética de pembrolizumab ni sobre el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión. Debido a la baja frecuencia de formación de ADA, su impacto sobre la eficacia de Keytruda® es desconocido.

Datos de estudios preclínicos

Cancerogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios sobre la posible carcinogenicidad o genotoxicidad de pembrolizumab.

No se han realizado estudios sobre el efecto de pembrolizumab sobre la fertilidad. En estudios de toxicidad con dosis repetidas de 1 y 6 meses en monos, no se observó un efecto notable sobre los órganos reproductivos en machos y hembras; sin embargo, la mayoría de los animales en estos estudios no eran sexualmente maduros.

Datos de estudios toxicológicos y/o farmacológicos en animales

En estudios en animales, la inhibición de la vía de señalización PD-1/PD-L1 provocó un aumento de la gravedad de ciertas infecciones y respuestas inflamatorias.

En ratones infectados con Mycobacterium tuberculosis y con PD-1 bloqueado, se observó una marcada reducción en la supervivencia en comparación con el grupo control de ratones de tipo salvaje, lo que se correlacionó con un aumento de la proliferación bacteriana y la respuesta inflamatoria en estos animales.

Asimismo, se ha demostrado que la bloqueo de PD-1 mediante anticuerpos anti-PD-1 en primates agrava la infección por M. tuberculosis en macacos resus.

En ratones con PD-1 y PD-L1 bloqueados, así como en ratones que recibieron un anticuerpo bloqueador de PD-L1, también se observó una reducción en la supervivencia tras la infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica.

La administración de pembrolizumab en chimpancés con infección natural por hepatitis B provocó en dos de cuatro animales un aumento significativo en los niveles séricos de ALT, AST y GGT, que persistieron al menos un mes tras la suspensión de pembrolizumab.

Características clínicas.

Indicaciones.

Melanoma

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico.

Keytruda® está indicado como terapia adyuvante en adultos y niños (a partir de 12 años de edad) con melanoma en estadios IIB, IIC o III tras la resección completa.

Cáncer de pulmón no microcítico

Keytruda® en combinación con quimioterapia con pemetrexed y un agente de platino está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC) metastásico no escamoso, en ausencia de mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o en la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).

Keytruda® en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC escamoso metastásico.

Keytruda® como monoterapia está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC cuando los tumores expresan PD-L1 [puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥ 1 %], confirmado mediante una prueba validada, en ausencia de mutaciones en el gen EGFR o ALK y en caso de:

• estadio III, si no está indicada la resección quirúrgica o la radioterapia quimioterápica definitiva, o
• enfermedad metastásica.

Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico cuando los tumores expresan PD-L1 (TPS ≥ 1 %), confirmado mediante una prueba validada, en caso de progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia a base de platino. En pacientes con alteraciones genómicas EGFR o ALK, Keytruda® puede administrarse tras la progresión con terapia dirigida, de acuerdo con los estándares de tratamiento para dichas alteraciones.

Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios linfáticos positivos) en combinación con quimioterapia a base de platino como tratamiento neoadyuvante, seguido de continuación con monoterapia como tratamiento adyuvante tras la intervención quirúrgica.

Keytruda® como monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante tras la resección y quimioterapia a base de platino en adultos con NSCLC en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA.

Cáncer de cabeza y cuello escamoso

Keytruda® en combinación con platino y fluorouracilo (FU) está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello (head and neck squamous cell cancer, HNSCC) metastásico o irresecable y recurrente.

Keytruda® como monoterapia está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con HNSCC metastásico o irresecable y recurrente cuando los tumores expresan PD-L1 [puntuación combinada positiva (CPS) ≥ 1], confirmado mediante una prueba validada.

Keytruda® está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que progresan durante o después de quimioterapia con agentes de platino.

Linfoma clásico de Hodgkin

Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos con linfoma clásico de Hodgkin (classical Hodgkin lymphoma, cHL) recurrente o refractario.

Keytruda® está indicado para el tratamiento de niños con cHL refractario o con recidiva de cHL tras 2 o más líneas de tratamiento.

Linfoma primario mediastínico de células B grandes

Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con linfoma primario mediastínico de células B grandes (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refractario o con recidiva tras 2 o más líneas de tratamiento previo.

Limitación del uso: Keytruda® no se recomienda para el tratamiento de pacientes con PMBCL que requieran terapia citoreductora urgente.

Cáncer urotelial

Keytruda® en combinación con enfortumab vedotin está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico.

Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico:

• a quienes no se indica ninguna quimioterapia a base de platino, o
• en quienes se observa progresión de la enfermedad durante o después de finalizar quimioterapia a base de platino o dentro de los 12 meses tras quimioterapia neoadyuvante o adyuvante a base de platino.

Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular que no responden al tratamiento con BCG (bacilo de Calmette-Guérin), con carcinoma in situ con o sin tumores papilares, que no son candidatos (o no aceptan) a cistectomía.

Cáncer con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en los mecanismos de reparación

Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con tumores sólidos irresecables o metastásicos con alta inestabilidad de microsatélites (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) o deficiencia en los mecanismos de reparación (mismatch repair deficient, dMMR), confirmado mediante una prueba validada, que hayan progresado tras tratamiento previo, así como en ausencia de alternativas terapéuticas adecuadas.

Alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en los mecanismos de reparación en pacientes con cáncer colorrectal

Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal (colorectal cancer, CRC) irresecable o metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en los mecanismos de reparación (dMMR), confirmado mediante una prueba validada.

Cáncer gástrico

Keytruda® en combinación con trastuzumab, quimioterapia con fluoropirimidina y un agente de platino está indicado como primera línea de tratamiento en adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (gastroesophageal junction, GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-positivo, cuando los tumores expresan PD-L1 [puntuación combinada positiva (CPS) ≥ 1], confirmado mediante una prueba validada.

Keytruda® en combinación con quimioterapia con fluoropirimidina y un agente de platino está indicado como primera línea de tratamiento en adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-negativo.

Cáncer de esófago

Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del esófago o de la unión gastroesofágica (GEJ) (centro del tumor ubicado entre 1–5 cm por encima de la GEJ) localmente avanzado o metastásico, que no son candidatos a resección quirúrgica o tratamiento definitivo con quimiorradioterapia:

• en combinación con quimioterapia basada en platino o fluoropirimidina, o
• como monoterapia tras una o más líneas previas de terapia sistémica, en pacientes con histología escamosa, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 10), confirmado mediante una prueba validada.

Cáncer de cuello uterino

Keytruda® en combinación con quimiorradioterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014.

Keytruda® en combinación con quimioterapia, con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 1), confirmado mediante una prueba validada.

Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico que progresan durante o después de quimioterapia, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 1), confirmado mediante una prueba validada.

Carcinoma hepatocelular

Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (hepatocellular carcinoma, HCC) secundario a hepatitis B que han recibido tratamiento sistémico previo distinto de un régimen que incluya PD-1/PD-L1.

Cáncer de vía biliar

Keytruda® en combinación con gemcitabina y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vía biliar (biliary tract cancer, BTC) localmente avanzado irresecable o metastásico.

Carcinoma de células de Merkel

Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con carcinoma de células de Merkel (Merkel cell carcinoma, MCC) recurrente, localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de células renales

Keytruda® en combinación con axitinib está indicado como tratamiento de primera línea para adultos con cáncer de células renales (renal cell carcinoma, RCC) avanzado.

Keytruda® está indicado como terapia adyuvante en pacientes con RCC con riesgo moderado-alto o alto de recidiva tras nefrectomía o tras nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

Carcinoma de endometrio

Keytruda® en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido de la administración posterior de Keytruda® como monoterapia, está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de endometrio primario avanzado o recurrente.

Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de endometrio avanzado que sea MSI-H o dMMR, confirmado mediante una prueba validada, que hayan progresado tras tratamiento sistémico previo en cualquier momento y que no sean candidatos a cirugía o radioterapia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Cáncer con alta carga mutacional tumoral

Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con tumores sólidos irresecables o metastásicos con alta carga mutacional tumoral (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 mutaciones por megabase (mut/Mb)], confirmado mediante una prueba validada (véase la sección «Posología y forma de administración»), que hayan progresado tras tratamiento previo y para quienes no existan alternativas terapéuticas adecuadas.

Limitación del uso: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Keytruda® en niños con cáncer del sistema nervioso central con TMB-H.

Carcinoma escamoso cutáneo

Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma escamoso cutáneo (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) recurrente o metastásico o con cSCC localmente avanzado que no responde a tratamiento quirúrgico o radioterápico.

Cáncer de mama triple negativo

Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (triple-negative breast cancer, TNBC) en estadios tempranos y alto riesgo, en combinación con quimioterapia como terapia neoadyuvante, seguido de su administración posterior como monoterapia adyuvante tras cirugía.

Keytruda® en combinación con quimioterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con TNBC localmente recurrente irresecable o metastásico, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 10), confirmado mediante una prueba validada (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Linfoma clásico de Hodgkin en adultos y linfoma primario mediastínico de células B grandes en adultos: esquema adicional de dosificación de 400 mg cada 6 semanas

Keytruda® está indicado para su uso con la dosis recomendada adicional de 400 mg cada 6 semanas en el linfoma clásico de Hodgkin y en el linfoma primario mediastínico de células B grandes en adultos (véanse las secciones «Indicaciones», «Posología y forma de administración»). Esta indicación ha sido aprobada mediante el procedimiento de aprobación acelerada basándose en datos farmacocinéticos, relación exposición/eficacia y relación exposición/seguridad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La aprobación continua de esta dosificación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en estudios confirmatorios.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad grave al principio activo (pembrolizumab) o a cualquier excipiente del medicamento (véase la sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones farmacocinéticas entre otros medicamentos y pembrolizumab. Dado que pembrolizumab se elimina del sistema circulatorio mediante catálisis, no se esperan interacciones metabólicas con otros fármacos.

Debe evitarse el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores antes del inicio del tratamiento con pembrolizumab debido al posible impacto sobre la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores pueden administrarse tras iniciar pembrolizumab para tratar reacciones adversas inmuno-mediadas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los corticosteroides también pueden utilizarse como premedicación cuando Keytruda® se administra en combinación con quimioterapia, para prevenir náuseas y vómitos y/o aliviar reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Características de uso.

Reacciones adversas inmuno-mediadas graves y fatales

Keytruda® es un anticuerpo monoclonal que pertenece a la clase de medicamentos que se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o a su ligando PD-L1, bloqueando la vía PD-1/PD-L1, eliminando así la supresión de la respuesta inmunitaria, potencialmente alterando la tolerancia periférica e induciendo reacciones adversas inmuno-mediadas. Las reacciones adversas inmuno-mediadas importantes descritas en la sección «Características de uso» podrían no incluir todas las posibles reacciones adversas inmuno-mediadas graves y fatales.

Las reacciones adversas inmuno-mediadas, que pueden ser graves o fatales, pueden ocurrir en cualquier sistema u órgano o tejido, afectando simultáneamente a más de un sistema. Estas reacciones pueden presentarse en cualquier momento tras el inicio del tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Aunque las reacciones adversas inmuno-mediadas generalmente se manifiestan durante el tratamiento con estos anticuerpos, también pueden aparecer tras la interrupción del tratamiento.

La detección temprana y el tratamiento adecuado de las reacciones adversas inmuno-mediadas son fundamentales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes en busca de síntomas y signos que puedan indicar reacciones adversas inmuno-mediadas importantes. Se deben evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. En pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) que reciben Keytruda® como terapia neoadyuvante, se debe controlar el nivel de cortisol en sangre al inicio del tratamiento, antes de la intervención quirúrgica y según indicaciones clínicas.

Ante la sospecha de reacciones adversas inmuno-mediadas, se debe realizar una evaluación diagnóstica adecuada para descartar etiologías alternativas, incluyendo infecciones. Se debe proporcionar atención médica inmediata, incluyendo consulta con especialistas si es necesario.

El uso de Keytruda® se suspende o se interrumpe definitivamente según la gravedad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si se requiere suspensión o interrupción del tratamiento con Keytruda®, se debe iniciar terapia sistémica con corticosteroides (1–2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que la reacción adversa mejore a grado 1 o inferior. Tras la mejoría a grado 1 o inferior, se inicia la reducción gradual de los corticosteroides, que debe continuar durante al menos 1 mes. Se debe considerar el uso de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmuno-mediadas no respondan a corticosteroides.

Las recomendaciones para el manejo de toxicidades que no requieren necesariamente esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas) se describen más adelante.

Neumonitis inmuno-mediada

Keytruda® puede causar neumonitis inmuno-mediada. La incidencia de neumonitis es mayor en pacientes que previamente recibieron radioterapia torácica. La neumonitis inmuno-mediada se observó en el 3,4 % (94/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas fatales (0,1 %), grado 4 (0,3 %), grado 3 (0,9 %) y grado 2 (1,3 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 67 % (63/94) de los pacientes con neumonitis. La neumonitis provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en el 1,3 % (36) de los pacientes y la suspensión temporal en el 0,9 % (26) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; de ellos, el 23 % presentó recidiva de neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 59 % de los 94 pacientes.

En estudios clínicos con 389 pacientes adultos con linfoma clásico de Hodgkin (cHL) tratados con Keytruda® como monoterapia, la neumonitis ocurrió en el 8 % (31) de los pacientes, incluyendo neumonitis grado 3–4 en el 2,3 % de los pacientes. Los pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides durante un promedio de 10 días (rango: 2 días a 53 meses). La frecuencia de neumonitis fue similar en pacientes con y sin radioterapia torácica previa. La neumonitis provocó la interrupción del tratamiento con Keytruda® en el 5,4 % (21) de los pacientes. De los pacientes que desarrollaron neumonitis, el 42 % interrumpió temporalmente el tratamiento, el 68 % lo interrumpió definitivamente y el 77 % se recuperó.

Colitis inmuno-mediada

Keytruda® puede causar colitis inmuno-mediada, que puede presentarse con diarrea. Se han reportado infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmuno-mediada refractaria a corticosteroides. En caso de colitis refractaria a corticosteroides, se debe considerar una nueva evaluación infecciosa para descartar otras causas. La colitis inmuno-mediada se observó en el 1,7 % (48/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (1,1 %) y grado 2 (0,4 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 69 % (33/48) de los pacientes con colitis. Se necesitó terapia inmunosupresora adicional en el 4,2 % de los pacientes. La colitis provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en el 0,5 % (15) de los pacientes y la suspensión temporal en el 0,5 % (13) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; de ellos, el 23 % presentó recidiva de colitis. La colitis se resolvió en el 85 % de los 48 pacientes.

Hepatotoxicidad y hepatitis inmuno-mediada

Keytruda® como monoterapia

Keytruda® puede causar hepatitis inmuno-mediada. La hepatitis inmuno-mediada se observó en el 0,7 % (19/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,4 %) y grado 2 (0,1 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 68 % (13/19) de los pacientes con hepatitis. El 11 % de estos pacientes requirió terapia inmunosupresora adicional. La hepatitis provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en el 0,2 % (6) de los pacientes y la suspensión temporal en el 0,3 % (9) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; ninguno presentó recidiva de hepatitis. La hepatitis se resolvió en el 79 % de los 19 pacientes.

Keytruda® con axitinib

La combinación de Keytruda® con axitinib puede causar toxicidad hepática con una frecuencia más alta de lo esperado en elevaciones de ALT y AST grados 3 y 4, comparado con Keytruda® como monoterapia. Se debe controlar el nivel de enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se requiere un monitoreo más frecuente de enzimas hepáticas que con la monoterapia. En caso de elevación de enzimas hepáticas, se debe suspender el uso de Keytruda® y axitinib y considerar el uso de corticosteroides si es necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Con la combinación de Keytruda® y axitinib, se observó elevación de ALT (20 %) y AST (13 %) grados 3 y 4. El 59 % de los pacientes con elevación de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. En el 94 % de los pacientes con ALT ≥ 3 veces el límite superior normal (LSN) (grados 2–4, n=116), los niveles regresaron a grados 0–1. De los 92 pacientes en los que se reinició Keytruda® (n=3), axitinib (n=34) o ambos (n=55), la recidiva de ALT ≥ 3 veces LSN ocurrió en 1 paciente con Keytruda®, 16 con axitinib y 24 con ambos. Todos los pacientes con recidiva de ALT ≥ 3 veces LSN se recuperaron posteriormente.

Endocrinopatías inmuno-mediadas

Insuficiencia suprarrenal

Keytruda® puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En casos de insuficiencia suprarrenal grado 2 o superior, se debe iniciar tratamiento sintomático, incluyendo terapia sustitutiva con hormonas según indicaciones clínicas. El uso de Keytruda® se suspende según la gravedad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La insuficiencia suprarrenal se observó en el 0,8 % (22/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,3 %) y grado 2 (0,3 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 77 % (17/22) de los pacientes; la mayoría permaneció en corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en < 0,1 % (1) de los pacientes y la suspensión en el 0,3 % (8) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas.

Hipofisitis

Keytruda® puede causar hipofisitis inmuno-mediada. La hipofisitis puede manifestarse con síntomas agudos como cefalea, fotofobia o defectos del campo visual. Puede causar hipopituitarismo. Se debe iniciar terapia sustitutiva con hormonas según indicaciones. El uso de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente según la gravedad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La hipofisitis se observó en el 0,6 % (17/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,3 %) y grado 2 (0,2 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 94 % (16/17) de los pacientes; la mayoría permaneció en corticosteroides sistémicos. La hipofisitis provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en el 0,1 % (4) de los pacientes y la suspensión en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas.

Alteraciones de la función tiroidea

Keytruda® puede causar alteraciones inmuno-mediadas de la glándula tiroides. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Se debe iniciar terapia hormonal en caso de hipotiroidismo o tratamiento médico para hipertiroidismo según indicaciones clínicas. El uso de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente según la gravedad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La tiroiditis se observó en el 0,6 % (16/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo casos grado 2 (0,3 %). Ningún paciente interrumpió el tratamiento por tiroiditis. El uso de Keytruda® se suspendió en < 0,1 % (1) de los pacientes.

El hipertiroidismo se observó en el 3,4 % (96/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo casos grado 3 (0,1 %) y grado 2 (0,8 %). El hipertiroidismo provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en < 0,1 % (2) de los pacientes y la suspensión en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas.

El hipotiroidismo se observó en el 8 % (237/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo casos grado 3 (0,1 %) y grado 2 (6,2 %). El hipotiroidismo provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en < 0,1 % (1) de los pacientes y la suspensión en el 0,5 % (14) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo requirió terapia sustitutiva hormonal a largo plazo.

La frecuencia de nuevos casos o empeoramiento del hipotiroidismo fue mayor en 1185 pacientes con HNSCC, ocurriendo en el 16 % de los pacientes tratados con Keytruda® como monoterapia o en combinación con platino y 5-FU, incluyendo hipotiroidismo grado 3 (0,3 %). La frecuencia de nuevos casos o empeoramiento del hipotiroidismo fue mayor en 389 pacientes con cHL (17 %) tratados con Keytruda® como monoterapia, incluyendo hipotiroidismo grado 1 (6,2 %) y grado 2 (10,8 %).

Diabetes mellitus tipo 1, que puede manifestarse con cetoacidosis diabética

Se debe observar a los pacientes en busca de hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Se debe iniciar tratamiento con insulina según indicaciones clínicas. El uso de Keytruda® se suspende según la gravedad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La diabetes mellitus tipo 1 se observó en el 0,2 % (6/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®. La diabetes tipo 1 provocó la interrupción definitiva en < 0,1 % (1) de los pacientes y la suspensión en < 0,1 % (1) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas. Todos los pacientes con diabetes tipo 1 requirieron insulina a largo plazo.

Nefritis inmuno-mediada y alteraciones de la función renal

Keytruda® puede causar nefritis inmuno-mediada. La nefritis inmuno-mediada se observó en el 0,3 % (9/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,1 %) y grado 2 (0,1 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 89 % (8/9) de los pacientes con nefritis. La nefritis provocó la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en el 0,1 % (3) de los pacientes y la suspensión en el 0,1 % (3) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; ninguno presentó recidiva de nefritis. La nefritis se resolvió en el 56 % de los 9 pacientes.

Reacciones adversas dermatológicas inmuno-mediadas

Keytruda® puede causar erupción cutánea o dermatitis inmuno-mediada. La dermatitis exfoliativa, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, DRESS (reacción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), ha sido reportada con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser suficientes para tratar erupciones no exfoliativas leves o moderadas. El uso de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente según la gravedad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Las reacciones adversas dermatológicas inmuno-mediadas se observaron en el 1,4 % (38/2799) de los pacientes tratados con Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 3 (1 %) y grado 2 (0,1 %). Se requirió terapia sistémica con corticosteroides en el 40 % (15/38) de los pacientes. Estas reacciones provocaron la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en el 0,1 % (2) de los pacientes y la suspensión en el 0,6 % (16) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; el 6 % presentó recidiva. Las reacciones dermatológicas inmuno-mediadas se resolvieron en el 79 % de los 38 pacientes.

Otras reacciones adversas inmuno-mediadas

A continuación se describen reacciones adversas inmuno-mediadas clínicamente significativas observadas con frecuencia < 1 % (salvo indicación contraria) en pacientes tratados con Keytruda® o reportadas con otros anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Algunas de estas reacciones han sido graves o fatales.

Sistema cardiovascular: miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Sistema nervioso: meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo empeoramiento), síndrome de Guillain-Barré, parálisis nerviosa, neuropatía autoinmune.

Órganos de la visión: pueden ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. Pueden observarse alteraciones visuales de diversos grados, incluyendo ceguera. Si la uveítis ocurre junto con otras reacciones adversas inmuno-mediadas, se debe considerar un síndrome similar al de Vogt-Koyanagi-Harada, que puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida visual permanente.

Tracto gastrointestinal: pancreatitis, incluyendo elevación de amilasa y lipasa en suero, gastritis, duodenitis, insuficiencia pancreática exocrina.

Sistema hepatobiliar: colangitis esclerosante.

Sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis (y consecuencias asociadas, incluyendo insuficiencia renal), artritis (1,5 %), polimialgia reumática.

Sistema endocrino: hipoparatiroidismo.

Alteraciones hematológicas/inmunológicas: anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis histiocítica necrotizante (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmune, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de otro trasplante (incluyendo trasplante de córnea).

Complicaciones tras trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH)

Pueden ocurrir complicaciones fatales y otras graves en pacientes que reciben un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes o después del tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Las complicaciones asociadas al trasplante incluyen reacción de injerto contra huésped (RIHH) hiperaguda, aguda y crónica, enfermedad veno-oclusiva hepática (EVH) tras acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir independientemente del intervalo entre el bloqueo de PD-1/PD-L1 y el TCMH.

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de complicaciones asociadas al trasplante y actuar inmediatamente. Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1 antes o después de un TCMH.

Reacciones adversas relacionadas con la infusión

Keytruda® puede causar reacciones adversas graves o potencialmente mortales relacionadas con la infusión, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, reportadas en el 0,2 % de los 2799 pacientes tratados. Se debe observar a los pacientes en busca de signos y síntomas como escalofríos, sibilancias, prurito, hiperemia, erupción, hipotensión, hipoxemia y fiebre. Se debe interrumpir o reducir la velocidad de infusión en caso de reacciones leves (grado 1) o moderadas (grado 2). En caso de reacciones graves (grado 3) o potencialmente mortales (grado 4), se debe interrumpir la infusión y suspender definitivamente Keytruda® (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Mayor mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando Keytruda® se añade a un análogo de talidomida y dexametasona

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, añadir Keytruda® a un análogo de talidomida más dexametasona, para lo cual los anticuerpos que bloquean PD-1 o PD-L1 no están indicados, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con anticuerpos que bloquean PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida y dexametasona fuera de estudios clínicos controlados.

Toxicidad embrionofetal

Debido al mecanismo de acción, Keytruda® puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. En modelos animales, la vía PD-1/PD-L1 está implicada en la preservación del embarazo mediante la inducción de tolerancia inmune materna a los tejidos fetales.

Se debe informar a las mujeres sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Keytruda® y durante 4 meses tras la última dosis.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Resumen de riesgos

Debido al mecanismo de acción, Keytruda® puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. No hay datos disponibles en humanos sobre el riesgo de toxicidad embrionofetal. En modelos animales, la vía PD-1/PD-L1 es crucial para la preservación del embarazo mediante la inducción de tolerancia inmune materna a los tejidos fetales. Se sabe que la inmunoglobulina humana IgG4 atraviesa la placenta; por lo tanto, es posible la transmisión de pembrolizumab de la madre al feto en desarrollo. Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente confirmados es del 2–4 % y 15–20 %, respectivamente.

Datos

Datos de estudios en animales

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con Keytruda® en animales para evaluar su efecto en la reproducción celular y el desarrollo fetal. La evaluación del impacto de la vía PD-1 en la función reproductiva, basada en datos publicados, indica que su función principal es la preservación del embarazo mediante la tolerancia inmune materna al feto. En modelos animales, la bloqueo de PD-L1 interrumpe esta tolerancia y aumenta la pérdida fetal; por lo tanto, el uso de Keytruda® durante el embarazo podría aumentar el riesgo de aborto o nacimientos muertos. Aunque no se han observado malformaciones asociadas al bloqueo de PD-1 en la descendencia de estos animales, se han descrito trastornos inmuno-mediados en ratones knockout de PD-1. Debido al mecanismo de acción, el uso de pembrolizumab durante el embarazo podría aumentar el riesgo de trastornos inmuno-mediados o alterar la respuesta inmune normal del feto.

Lactancia

No hay datos sobre la presencia de pembrolizumab en la leche materna en animales o humanos, ni sobre su efecto en el lactante o la producción de leche. Se sabe que la IgG materna está presente en la leche materna. Los efectos del impacto local en el tracto gastrointestinal y del impacto sistémico limitado de Keytruda® en el lactante son desconocidos. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se recomienda a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Keytruda® y durante 4 meses tras la última dosis.

Potencial reproductivo de mujeres y hombres

Prueba de embarazo

Se debe realizar una prueba de embarazo a mujeres en edad fértil antes del inicio del tratamiento con Keytruda® (ver subsección «Embarazo»).

Anticoncepción

Keytruda® puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo (ver sección «Características de uso», subsección «Embarazo»). Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Keytruda® y durante 4 meses tras la última dosis.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Pembrolizumab puede tener un efecto mínimo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se ha reportado fatiga tras la administración de pembrolizumab.

Vía de administración y dosis.

Sólo médicos cualificados con experiencia en el tratamiento del cáncer deben prescribir y supervisar el tratamiento.

Selección de pacientes para monoterapia

La selección de pacientes para el uso de Keytruda® como monoterapia se basa en la presencia de expresión positiva de PD-L1 en:

• Estadio III de NSCLC cuando los pacientes no son candidatos a resección quirúrgica ni a tratamiento quimiorradioterápico definitivo;
• NSCLC metastásico;
• Primera línea de tratamiento del HNSCC metastásico o localmente avanzado no resecable y recurrente;
• Carcinoma urotelial metastásico;
• Cáncer esofágico localmente recurrente, avanzado o metastásico previamente tratado;
• Cáncer cervical recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia.

El estado de MSI o MMR debe evaluarse mediante una prueba validada.

Para las indicaciones relacionadas con MSI-H/dMMR, seleccionar pacientes para el tratamiento con Keytruda® como monoterapia según el estado de MSI-H/dMMR en muestras tumorales.

Para la indicación de TMB-H, seleccionar pacientes para el tratamiento con Keytruda® como monoterapia según el estado de TMB-H en muestras tumorales.

Dado que las mutaciones subclonales dMMR y la inestabilidad de microsatélites pueden surgir en gliomas de alto grado durante la terapia con temozolomida, se recomienda realizar pruebas de TMB-H, MSI-H y dMMR en muestras tumorales primarias obtenidas antes del inicio de la quimioterapia con temozolomida en pacientes con gliomas de alto grado.

Selección de pacientes para terapia combinada

Para el uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia y trastuzumab, seleccionar pacientes según la expresión positiva de PD-L1 (CPS ≥1) en adenocarcinoma HER2-positivo localmente avanzado no resecable o metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica (GEJ).

Para el uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia, con o sin bevacizumab, seleccionar pacientes según la expresión positiva de PD-L1 en cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico.

La selección de pacientes para el uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia se basa en la expresión positiva de PD-L1 en:

• TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

Dosis recomendadas

Tabla 1. Dosis recomendadas

* Infusión intravenosa durante 30 minutos

† Consulte las instrucciones de uso médico de los medicamentos que se administran en combinación con KEYTRUDA® para obtener información sobre la dosis recomendada, si fuera necesario.

‡ Cuando se administre a pazinib con KEYTRUDA®, puede considerarse un aumento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg cada seis semanas o más.

§ Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable relacionada con KEYTRUDA® durante la terapia neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir tratamiento adyuvante con monoterapia de KEYTRUDA®.

Modificación de la dosis

No se recomienda reducir la dosis de KEYTRUDA®. En general, se debe interrumpir el tratamiento con KEYTRUDA® en caso de reacciones adversas inmuno-mediadas graves (grado 3). Debe suspenderse definitivamente el tratamiento con KEYTRUDA® ante reacciones adversas inmuno-mediadas que pongan en peligro la vida (grado 4), ante reacciones inmuno-mediadas graves (grado 3) recurrentes que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico, o si no es posible reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona (o equivalente) por día dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.

Los ajustes de la dosis de KEYTRUDA® ante reacciones adversas que requieran un manejo diferente al de estas recomendaciones generales se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Recomendaciones de ajuste de dosis ante reacciones adversas

* Basado en los criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), versión 4.0

† Reinicio del tratamiento con el medicamento en pacientes con normalización completa o parcial (grado de 0 a 1) tras la reducción de los corticosteroides. Interrumpir definitivamente el tratamiento si no se produce una desaparición completa o parcial del evento o si no es posible reducir la dosis de prednisona a 10 mg/día o menos (o equivalente) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.

‡ Si las AST y ALT son menores o iguales al LSN en la línea basal, interrumpir o interrumpir definitivamente el uso de KEYTRUDA® según las recomendaciones para hepatitis sin afectación hepática.

ALT: alanina aminotransferasa, AST: aspartato aminotransferasa, DRESS: reacción cutánea inducida por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos, SJS: síndrome de Stevens-Johnson, TEN: necrólisis epidérmica tóxica, LSN: límite superior normal

En la Tabla 3 se presentan cambios en la dosificación que difieren de los descritos anteriormente para KEYTRUDA® o de la información proporcionada sobre el medicamento administrado en combinación.

Tabla 3. Recomendaciones para la modificación de la dosis en caso de reacciones adversas provocadas por la combinación con KEYTRUDA®

* Considerar terapia con corticosteroides.

† Basado en los criterios terminológicos comunes para reacciones adversas (CTCAE), versión 4.0.

Considerar la posibilidad de reutilizar un solo fármaco o la reutilización secuencial de ambos fármacos tras la recuperación. En caso de tratamiento repetido con axitinib, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis según la información de prescripción de axitinib.

ALT – alanina aminotransferasa, AST – aspartato aminotransferasa, LMS – límite superior normal

Preparación para la infusión intravenosa

• Examinar visualmente el concentrado para solución para infusión en busca de partículas sólidas y cambios de color. La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido. Desechar el frasco si se observan partículas visibles.
• Diluir el concentrado del medicamento K*TRUDA® antes de la administración intravenosa.
• Aspirar el volumen necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») del medicamento K*TRUDA® del frasco y transferirlo a una bolsa o frasco para infusión intravenosa que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección o solución de glucosa (dextrosa) al 5 % para inyección. Mezclar la solución diluida mediante rotación suave de la bolsa (o frasco). No agitar. La concentración final de la solución diluida debe estar entre 1 mg/ml y 10 mg/ml.
• Destruir cualquier porción no utilizada del medicamento que quede en el frasco.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Almacenamiento de la solución diluida

El medicamento no contiene conservantes.

Almacenar la solución diluida del medicamento K*TRUDA® 100 mg/4 ml en frasco:

• A temperatura ambiente durante no más de 6 horas desde el momento de la dilución. Este tiempo incluye el almacenamiento de la solución diluida a temperatura ambiente y la duración de la infusión.
• En nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C durante no más de 96 horas desde el momento de la dilución.

Si la solución se ha enfriado, llevarla a temperatura ambiente antes de la administración. No agitar.

Destruir tras 6 horas de almacenamiento a temperatura ambiente o tras 96 horas de refrigeración. No congelar.

Forma de administración

• Administrar la solución diluida por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un sistema de infusión que contenga un filtro estéril, apirógeno, de baja unión proteica, con porosidad o expansión de entre 0,2 y 5 micrones.
• No administrar simultáneamente otros medicamentos a través del mismo sistema de infusión.

Pacientes de edad avanzada.

De los 3781 pacientes con melanoma, CPNM, CHCEN, o carcinoma urotelial que recibieron el medicamento K*TRUDA® en estudios clínicos, el 48 % tenía 65 años o más y el 17 % tenía 75 años o más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia del uso del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 389 pacientes adultos con cHL que recibieron el medicamento K*TRUDA® en estudios clínicos, 46 (12 %) tenían 65 años o más. En los pacientes con 65 años o más, la frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor (50 %) que en los pacientes menores de 65 años (24 %). Los estudios clínicos del medicamento K*TRUDA® en cHL no incluyeron un número suficiente de pacientes con 65 años o más para determinar si la eficacia del medicamento difiere de la observada en pacientes más jóvenes.

De los 506 pacientes adultos con CPNM en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA tras resección completa y quimioterapia basada en platino que recibieron tratamiento con el medicamento K*TRUDA® en el estudio KEYNOTE-091, 242 (48 %) tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias en los parámetros de seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 596 pacientes adultos con CMTN que recibieron el medicamento K*TRUDA® en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino en el estudio KEYNOTE-355, 137 (23 %) tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia del uso del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 564 pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que recibieron tratamiento con el medicamento K*TRUDA® en combinación con enfortumab vedotin, el 44 % (n = 247) tenían entre 65 y 74 años y el 26 % (n = 144) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes con 65 años o más y pacientes más jóvenes. En los pacientes con 75 años o más que recibieron tratamiento con el medicamento K*TRUDA® en combinación con enfortumab vedotin, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas fatales en comparación con pacientes más jóvenes. La frecuencia de reacciones adversas fatales fue del 4 % en pacientes menores de 75 años y del 7 % en pacientes con 75 años o más.

De los 432 pacientes aleatorizados para recibir tratamiento con el medicamento K*TRUDA® en combinación con axitinib en el estudio KEYNOTE-426, el 40 % tenían 65 años o más. No se informó de diferencias generales en la seguridad o eficacia del uso de este medicamento entre pacientes con ≥ 65 años y pacientes más jóvenes.

De los 292 pacientes adultos con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014 que recibieron tratamiento con el medicamento K*TRUDA® en combinación con quimiorradioterapia (QRT) en el estudio KEYNOTE-A18, 42 (14 %) tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento K*TRUDA® como monoterapia han sido establecidas en niños con melanoma, cHL, PMBCL, MCC, tumores con MSI-H o dMMR y cáncer con TMB-H. El uso del medicamento K*TRUDA® en niños con estas indicaciones está respaldado por evidencia de nivel adecuado y estudios bien controlados del uso del medicamento K*TRUDA® en adultos, junto con datos adicionales de farmacocinética y seguridad en niños (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

En el estudio KEYNOTE-051, 173 niños (65 niños de 6 meses a 12 años y 108 niños de 12 a 17 años) con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD-L1-positivos recibieron el medicamento K*TRUDA® a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 2,1 meses (rango: 1 día a 25 meses). Las reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en adultos incluyeron fiebre (33 %), vómitos (29 %), cefalea (25 %), dolor abdominal (23 %), disminución del recuento de linfocitos (13 %) y disminución del recuento de leucocitos (11 %). Las alteraciones de laboratorio observadas en niños con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en adultos incluyeron leucopenia (31 %), neutropenia (28 %), trombocitopenia (22 %) y anemia de grado 3 (17 %).

La seguridad y eficacia del uso del medicamento K*TRUDA® en niños con otras indicaciones aprobadas no han sido establecidas (ver sección «Indicaciones»).

Sobredosificación.

No hay información sobre sobredosificación con pembrolizumab.

En caso de sobredosificación, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y comenzar el tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se realizaron bajo condiciones variables, la frecuencia de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones en estudios de otros medicamentos, ni reflejar necesariamente la frecuencia de reacciones observadas en la práctica clínica con el uso del medicamento.

Los datos de la sección «Instrucciones de uso» incluyen información sobre la exposición al medicamento Keytruda®, administrado como monoterapia a 2799 pacientes en tres estudios clínicos aleatorizados, abiertos, con control activo (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010), de los cuales 912 pacientes tenían melanoma y 682 pacientes tenían NSCLC, así como en un estudio con un solo grupo (KEYNOTE-001), en el que 655 pacientes tenían melanoma y 550 pacientes tenían NSCLC.

Adicionalmente a estos datos sobre 2799 pacientes, en ciertos apartados de la sección «Instrucciones de uso» se describen reacciones adversas observadas con la administración de Keytruda® como monoterapia en un estudio abierto, no aleatorizado, multicohorte (KEYNOTE-012); en un estudio abierto, no aleatorizado, con una sola cohorte (KEYNOTE-055); y en dos estudios aleatorizados, abiertos, con control activo (los grupos de monoterapia en KEYNOTE-040 y KEYNOTE-048), que incluyeron a 909 pacientes con CECUN; en dos estudios abiertos, no aleatorizados (KEYNOTE-013 y KEYNOTE-087) y en un estudio clínico aleatorizado, abierto, con control activo (KEYNOTE-204) con participación de 389 pacientes con cHL; en un estudio aleatorizado, abierto, con control activo (el grupo de terapia combinada en KEYNOTE-048) con 276 pacientes con CECUN; en combinación con axitinib en un estudio aleatorizado con control activo (KEYNOTE-426) con 429 pacientes con CCR; y durante la utilización poscomercialización.

En todos los estudios, Keytruda® se administró en dosis de 2 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas, 10 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas o 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas. El 41 % de los 2799 pacientes recibieron el medicamento durante 6 meses o más, y el 21 % durante 12 meses o más.

Melanoma

Melanoma sin tratamiento previo con ipilimumab

La seguridad del uso de Keytruda® en pacientes con melanoma metastásico o no resecable que no habían recibido previamente tratamiento con ipilimumab y que habían recibido no más de una línea previa de terapia sistémica fue evaluada en el estudio KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 fue un estudio multicéntrico, abierto, con control activo, en el que los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir Keytruda® a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas (n = 278) o 10 mg/kg cada 3 semanas (n = 277) hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable, o bien para recibir ipilimumab a una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas hasta un máximo de 4 dosis, a menos que el tratamiento se hubiera suspendido antes por progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (n = 256). No se incluyeron en los estudios pacientes con enfermedad autoinmune, condiciones que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores; enfermedad pulmonar intersticial en la historia clínica; o infección activa que requiriera tratamiento, incluyendo VIH o hepatitis B o C.

La duración media de exposición a Keytruda® fue de 5,6 meses (rango: desde 1 día hasta 11,0 meses) y fue similar en ambos grupos de tratamiento. El 51 % y el 46 % de los pacientes recibieron Keytruda® a una dosis de 10 mg/kg cada 2 o cada 3 semanas, respectivamente, durante ≥ 6 meses. Ningún paciente recibió tratamiento durante más de 1 año.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 62 años (rango: 18 a 89 años); 60 % hombres; 98 % de raza caucásica; 32 % con niveles basales elevados de lactato deshidrogenasa (LDH); 65 % con estadio M1c de la enfermedad; 9 % con metástasis cerebral en la historia clínica; aproximadamente el 36 % de los pacientes habían recibido previamente terapia sistémica, incluyendo inhibidores de BRAF (15 %), quimioterapia (13 %) e inmunoterapia (6 %).

En el estudio KEYNOTE-006, el perfil de reacciones adversas fue similar con la administración cada 2 semanas y cada 3 semanas; por lo tanto, las conclusiones sobre la seguridad se presentan en un análisis combinado (n = 555) de ambos grupos de tratamiento con Keytruda®. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 9 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en más de un paciente fueron: colitis (1,4 %), hepatitis autoinmune (0,7 %), reacción alérgica (0,4 %), polineuropatía (0,4 %) e insuficiencia cardíaca (0,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 21 % de los pacientes; la reacción más frecuente (≥ 1 %) fue diarrea (2,5 %).

En las Tablas 4 y 5 se resumen las reacciones adversas individuales y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, observadas en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-006.

Tabla 4. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-006

* Reacciones adversas que se presentaron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de ipilimumab

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción mácula, erupción máculo-papulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa, erupción exfoliativa

§ Incluye hipopigmentación de la piel

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que se presentaron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron KITRUDA®: diarrea (26 %), náuseas (21 %) y prurito (17 %).

Tabla 5. Alteraciones* individuales de los parámetros de laboratorio, en comparación con el valor basal, que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con KITRUDA® en el estudio KEYNOTE-006

*Reacciones adversas que ocurrieron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo de ipilimumab

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 520 a 546 pacientes) e ipilimumab (rango: de 237 a 247 pacientes); hipertrigliceridemia: Keytruda® n = 429 e ipilimumab n = 183; hipercolesterolemia: Keytruda® n = 484 e ipilimumab n = 205.

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Otros hallazgos anormales de laboratorio observados en ≥ 20 % de los pacientes tratados con Keytruda®: empeoramiento de la hipoalbúminemia (27 % todos los grados; 2,4 % grados 3-4), aumento de ALT (23 % todos los grados; 3,1 % grados 3-4) y aumento de la fosfatasa alcalina (21 % todos los grados; 2 % grados 3-4).

Melanoma refractario al ipilimumab

La seguridad del uso de Keytruda® en pacientes con melanoma irresecable o metastásico y progresión de la enfermedad después del tratamiento con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 era positiva, con un inhibidor de BRAF, se evaluó en el estudio KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 es un estudio multicéntrico, parcialmente ciego (respecto a la dosis de Keytruda®), aleatorizado (1:1:1) con control activo, que incluyó a 528 pacientes que recibieron Keytruda® a una dosis de 2 mg/kg (n = 178) o 10 mg/kg (n = 179) cada 3 semanas, o quimioterapia elegida por el investigador (n = 171), que incluyó dacarbacina (26 %), temozolomida (25 %), paclitaxel y carboplatino (25 %), paclitaxel (16 %) y carboplatino (8 %). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune, toxicidad inmune grave mediada por el tratamiento con ipilimumab, definida como toxicidad grado 4 o grado 3 que requirió corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas; condiciones médicas que requirieran corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores; enfermedad intersticial pulmonar en antecedentes o infección activa que requiriera tratamiento, incluyendo VIH o hepatitis B o C.

La duración media del tratamiento con Keytruda® a dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas fue de 3,7 meses (rango: de 1 a 16,6 meses) y con dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas fue de 4,8 meses (rango: de 1 a 16,8 meses). El 36 % de los pacientes recibieron Keytruda® a dosis de 2 mg/kg durante ≥ 6 meses y el 4 % durante ≥ 12 meses. En el grupo que recibió Keytruda® a dosis de 10 mg/kg, el 41 % de los pacientes recibieron el medicamento durante ≥ 6 meses y el 6 % durante ≥ 12 meses.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 62 años (rango: de 15 a 89); 61 % hombres; 98 % de raza caucásica; 41 % con niveles basales elevados de lactato deshidrogenasa (LDH); 83 % con estadio de enfermedad M1c; aproximadamente el 73 % de los pacientes habían recibido previamente 2 o más líneas de terapia sistémica por progresión de la enfermedad o metástasis (100 % recibieron ipilimumab y 25 % un inhibidor de BRAF) y el 15 % tenía antecedentes de metástasis cerebral.

En el estudio KEYNOTE-002, el perfil de reacciones adversas fue similar con las dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg, por lo que las conclusiones sobre la seguridad se presentan en un análisis combinado (n = 357) de ambos grupos tratados con Keytruda®.

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 12 % de los pacientes. Las reacciones más frecuentes (≥ 1 %) fueron empeoramiento del estado general de salud (1 %), astenia (1 %), disnea (1 %), neumonitis (1 %) y edema generalizado (1 %). Las reacciones adversas que provocaron la interrupción temporal del tratamiento se observaron en el 14 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron disnea (1 %), diarrea (1 %) y erupción maculopapular (1 %).

En las tablas 6 y 7 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio, respectivamente, observadas en los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-002.

Tabla 6. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-002

* Reacciones adversas que se presentaron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de quimioterapia

† Quimioterapia: dacarbacina, temozolomida, carboplatino más paclitaxel o carboplatino

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

§ Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción papulosa, erupción pruriginosa

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que se presentaron en pacientes tratados con Keytruda®: fatiga (43 %), náuseas (22 %), disminución del apetito (20 %), vómitos (13 %) y neuropatía periférica (1,7 %).

Tabla 7. Alteraciones* individuales de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda® en KEYNOTE-002

* Reacciones adversas que ocurrieron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de quimioterapia

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 320 a 325 pacientes) y quimioterapia (rango: de 154 a 161 pacientes); hipertigliceridemia: Keytruda® n = 247 y quimioterapia n = 116; disminución de bicarbonato: Keytruda® n = 263 y quimioterapia n = 123.

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Otros trastornos patológicos en los parámetros de laboratorio observados en ≥ 20 % de los pacientes tratados con Keytruda®: anemia (44 % todos los grados; 10 % grados 3–4), linfopenia (40 % todos los grados; 9 % grados 3–4).

Terapia adyuvante de melanoma en estadio IIB o IIC tras la resección

En 969 pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC incluidos en el estudio KEYNOTE-716 que recibieron Keytruda®, la duración media de exposición al medicamento fue de 9,9 meses (rango: de 0 a 15,4 meses). No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune o con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión, ni con melanoma de mucosa o de ojo. Las reacciones adversas observadas en pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC fueron similares a las observadas en 1011 pacientes con melanoma en estadio III del estudio KEYNOTE-054 o en 2799 pacientes con melanoma o CPNEC que recibieron Keytruda® como monoterapia.

Terapia adyuvante de melanoma en estadio III tras la resección

La seguridad del uso de Keytruda® como monoterapia se evaluó en un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, denominado KEYNOTE-054, en el que 1019 pacientes con melanoma en estadio IIIA (metástasis ganglionares > 1 mm), IIIB o IIIC, sometidos a resección completa, recibieron 200 mg de Keytruda® mediante infusión intravenosa cada 3 semanas (n = 509) o placebo (n = 502) durante un año. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requirieran inmunosupresión, ni con melanoma mucoso o de ojo. El 76 % de los pacientes recibieron Keytruda® durante 6 meses o más.

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 54 años (rango: de 19 a 88); el 25 % tenían 65 años o más; el 62 % eran hombres; el 94 % tenían ECOG PS 0 y el 6 % ECOG PS 1. El 16 % tenía estadio IIIA, el 46 % estadio IIIB, el 18 % estadio IIIC (positivo en 1–3 ganglios linfáticos) y el 20 % estadio IIIC (positivo en ≥ 4 ganglios linfáticos).

Dos pacientes que recibieron Keytruda® fallecieron por causas distintas de la progresión de la enfermedad; las causas de muerte fueron reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, y miositis autoinmune con insuficiencia respiratoria. Se observaron reacciones adversas graves en el 25 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento ocurrieron en el 14 % de los pacientes que recibieron Keytruda®; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron: neumonitis (1,4 %), colitis (1,2 %) y diarrea (1 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 19 % de los pacientes; las reacciones más frecuentes (≥ 1 %) fueron: diarrea (2,4 %), neumonitis (2 %), aumento de ALT (1,4 %), artralgia (1,4 %), aumento de AST (1,4 %), disnea (1 %) y fatiga (1 %).

En las Tablas 8 y 9 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio observadas en los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-054.

Tabla 8. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con Keytruda® en KEYNOTE-054

* Reacciones adversas que ocurrieron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo placebo

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Tabla 9. Alteraciones* de laboratorio individuales en comparación con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con KÉTRUDA® en el estudio KEYNOTE-054

* Alteraciones de los parámetros de laboratorio que se presentaron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo placebo.

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 503 a 507 pacientes) y placebo (rango: de 492 a 498 pacientes).

‡ Grados según NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Primera línea de tratamiento del NSCLC no escamoso metastásico en combinación con quimioterapia con pemetrexed y un agente de platino

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con pemetrexed y un agente de platino elegido por el investigador (carboplatino o cisplatino) se evaluó en el estudio KEYNOTE-189, un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (en una proporción 2:1), controlado con fármaco activo, en pacientes con NSCLC no escamoso metastásico previamente no tratado y cuyos tumores carecían de aberraciones genómicas en EGFR o ALK. En total, 607 pacientes recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg, pemetrexed y un agente de platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de Keytruda® y pemetrexed (n = 405), o placebo, pemetrexed y un agente de platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de placebo y pemetrexed (n = 202). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica en los 2 años previos al inicio del tratamiento en este estudio; pacientes con una condición patológica que requiriera tratamiento inmunosupresor; o pacientes que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica en los 26 semanas previas.

La duración media del tratamiento con Keytruda® a 200 mg cada 3 semanas fue de 7,2 meses (rango: de 1 día a 20,1 meses). En el grupo de tratamiento con Keytruda®, el 60 % de los pacientes recibieron Keytruda® durante ≥ 6 meses. El 72 % de los pacientes recibieron carboplatino.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 64 años (rango: de 34 a 84 años); el 49 % tenían 65 años o más; el 59 % eran hombres; el 94 % eran de raza caucásica y el 3 % eran asiáticos; el 18 % tenían antecedentes de metástasis en el cerebro.

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 20 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® fueron neumonitis (3 %) y lesión renal aguda (2 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 53 % de los pacientes; las reacciones adversas o alteraciones de los parámetros de laboratorio más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con Keytruda® (≥ 2 % de los pacientes) fueron: neutropenia (13 %), astenia/fatiga (7 %), anemia (7 %), trombocitopenia (5 %), diarrea (4 %), neumonitis (4 %), aumento de la creatinina en sangre (3 %), disnea (2 %), neutropenia febril (2 %), infección de las vías respiratorias superiores (2 %), aumento de alaninaminotransferasa (ALT) (2 %) y fiebre (2 %).

Las Tablas 10 y 11 resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, observadas en los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-189.

Tabla 10. Reacciones adversas que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes en el estudio KEYNOTE-189

* Definición de grados de gravedad según los criterios NCI CTCAE, v4.03

† Incluye astenia y fatiga

‡ Incluye erupción en los órganos genitales, erupción cutánea, erupción generalizada, erupción mácula, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción con prurito y erupción pustulosa

Tabla 11. Alteraciones de los parámetros de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-189

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Pembrolizumab®/quimioterapia con pemetrexed y agente de platino (rango: de 381 a 401 pacientes) y placebo/quimioterapia con pemetrexed y agente de platino (rango: de 184 a 197 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Primera línea de tratamiento del NSCLC metastásico de células escamosas mediante quimioterapia con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína

La seguridad del uso de pembrolizumab® en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína, a elección del investigador, fue evaluada en KEYNOTE-407, un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, que incluyó a 558 pacientes con NSCLC metastásico de células escamosas previamente no tratado. Ya se habían obtenido datos de seguridad en los primeros 203 pacientes que recibieron pembrolizumab® más quimioterapia (n = 101) o placebo más quimioterapia (n = 102).

En el estudio no se permitió la participación de pacientes con enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica si habían recibido dicho tratamiento menos de 2 años antes; pacientes con una condición patológica que requiriera tratamiento inmunosupresor; o pacientes que hubieran recibido radioterapia torácica con dosis superior a 30 Gy durante las últimas 26 semanas.

La duración media del tratamiento con pembrolizumab® fue de 7 meses (rango: de 1 día a 12 meses). En el grupo de pembrolizumab®, el 61 % de los pacientes recibió tratamiento con este fármaco durante ≥ 6 meses. En total, 139 de 203 pacientes (68 %) recibieron paclitaxel y 64 pacientes (32 %) recibieron paclitaxel unido a proteína, ambos en combinación con carboplatino.

Las características de los participantes fueron: edad media de 65 años (rango: de 40 a 83 años); el 52 % tenían 65 años o más; el 78 % eran hombres; el 83 % eran de raza caucásica y el 9 % tenían antecedentes de metástasis cerebrales.

El tratamiento con pembrolizumab® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 15 % de los pacientes, sin que ningún tipo específico de reacción adversa se observara en la mayoría. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con pembrolizumab® ocurrieron en el 43 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 2 %) fueron trombocitopenia (20 %), neutropenia (11 %), anemia (6 %), astenia (2 %) y diarrea (2 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neutropenia febril (6 %), neumonía (6 %) e infección del tracto urinario (3 %).

Las reacciones adversas observadas en el estudio KEYNOTE-407 fueron similares a las documentadas en el estudio KEYNOTE-189, excepto que en el estudio KEYNOTE-407, en el grupo de pembrolizumab® más quimioterapia se observaron más casos de alopecia (47 % frente al 36 %) y neuropatía periférica (31 % frente al 25 %) en comparación con el grupo de placebo más quimioterapia.

NSCLC previamente no tratado

La seguridad del uso de pembrolizumab® fue evaluada en KEYNOTE-042, un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1), con control activo, que incluyó a 1251 pacientes con expresión de PD-L1, con NSCLC en estadio III no candidatos a resección quirúrgica o a tratamiento quimiorradioterápico radical, o con NSCLC metastásico. Los pacientes recibieron pembrolizumab® 200 mg cada 3 semanas (n = 636) o quimioterapia a elección del investigador (n = 615), que consistió en pemetrexed y carboplatino seguido opcionalmente de pemetrexed (n = 312) o paclitaxel y carboplatino seguido opcionalmente de pemetrexed (n = 303), cada 3 semanas. No se incluyeron pacientes con mutaciones en el gen EGFR o ALK; pacientes con enfermedad autoinmune que requirieran terapia sistémica durante los 2 años previos al tratamiento; pacientes cuyo estado médico requiriera inmunosupresión o que hubieran recibido más de 30 Gy durante radioterapia torácica en las últimas 26 semanas.

La duración media de exposición a pembrolizumab® fue de 5,6 meses (rango: de 1 día a 27,3 meses). El 48 % de los pacientes en el grupo de pembrolizumab® 200 mg recibieron este fármaco durante ≥ 6 meses.

Las características de los participantes fueron: edad media de 63 años (rango: de 25 a 90); el 45 % tenían 65 años o más; el 71 % eran hombres; el 64 % eran de raza caucásica; el 30 % eran de raza asiática y el 2 % eran de raza negra. El 19 % eran de origen hispano o latinoamericano.

El 87 % tenía metástasis (estadio IV), el 13 % tenía enfermedad en estadio III (2 % estadio IIIA y 11 % estadio IIIB), y el 5 % recibieron tratamiento por metástasis cerebral al inicio del estudio.

El tratamiento con pembrolizumab® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 19 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con pembrolizumab® fueron neumonitis (3,0 %), muerte por causas desconocidas (1,6 %) y neumonía (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con pembrolizumab® ocurrieron en el 33 % de los pacientes; las más comunes (≥ 2 %) fueron neumonitis (3,1 %), neumonía (3,0 %), hipotiroidismo (2,2 %) y elevación de ALT (2,0 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neumonía (7 %), neumonitis (3,9 %), embolia pulmonar (2,4 %) y derrame pleural (2,2 %).

En las Tablas 12 y 13 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio observadas en pacientes tratados con pembrolizumab® en KEYNOTE-042.

Tabla 12. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes en KEYNOTE-042

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye fatiga y astenia

‡ Incluye erupción cutánea, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa y erupción pustulosa

Tabla 13. Alteraciones de los parámetros de laboratorio, en comparación con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-042

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del examen y al menos 1 resultado durante el estudio: KEYTRUDA® (rango: de 598 a 610 pacientes) y quimioterapia (rango: de 588 a 597 pacientes); aumento del valor de la relación normalizada internacional (INR) de protrombina: KEYTRUDA® n = 203 y quimioterapia n = 173.

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Pacientes previamente tratados con NSCLC

La seguridad del uso de KEYTRUDA® fue evaluada en KEYNOTE-010 (ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1:1) con control abierto) que incluyó pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado en los que se confirmó progresión de la enfermedad tras la quimioterapia con un agente a base de platino y, si tenían una alteración genética EGFR o ALK positiva, los pacientes habían recibido el tratamiento específico para dichas alteraciones. En total, 991 pacientes recibieron KEYTRUDA® a una dosis de 2 mg/kg (n = 339) o 10 mg/kg (n = 343) una vez cada 3 semanas o docetaxel (n = 309) a una dosis de 75 mg/m² una vez cada 3 semanas.

No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades autoinmunes, condiciones médicas que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores, o pacientes que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica durante las últimas 26 semanas.

La duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 3,5 meses (rango: desde 1 día hasta 22,4 meses) a la dosis de 2 mg/kg administrada una vez cada 3 semanas, y de 3,5 meses (rango: desde 1 día hasta 20,8 meses) a la dosis de 10 mg/kg administrada una vez cada 3 semanas.

Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición al medicamento KEYTRUDA® a la dosis de 2 mg/kg en el 31 % de los pacientes que recibieron el tratamiento durante ≥ 6 meses. En el grupo que recibió KEYTRUDA® a la dosis de 10 mg/kg, el 34 % de los pacientes recibieron el tratamiento durante ≥ 6 meses.

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 63 años (rango: de 20 a 88 años); el 42 % tenían 65 años o más; el 61 % eran hombres; el 72 % eran de raza caucásica; el 21 % de raza asiática; el 8 % tenían enfermedad localmente avanzada; el 91 % tenían metástasis; y el 15 % tenían antecedentes de metástasis en el cerebro. El 29 % de los pacientes habían recibido dos o más regímenes previos de tratamiento para enfermedad avanzada o metastásica.

En el estudio KEYNOTE-010, el perfil de reacciones adversas fue similar con las dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg, por lo que las conclusiones sobre la seguridad se presentan en un análisis combinado (n = 682). El 8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas. La reacción más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con KEYTRUDA® fue la neumonitis (1,8 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® se observaron en el 23 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) fueron: diarrea (1 %), fatiga (1,3 %), neumonía (1 %), aumento de enzimas hepáticas (1,2 %), disminución del apetito (1,3 %) y neumonitis (1 %).

En las Tablas 14 y 15 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio observadas en pacientes tratados con KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-010.

Tabla 14. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en KEYNOTE-010

* Reacciones adversas que se produjeron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de docetaxel

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción maculosa, erupción máculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que se presentaron en pacientes tratados con Keytruda®: fatiga (25 %), diarrea (14 %), astenia (11 %) y pirexia (11 %).

Tabla 15. Alteraciones* específicas de laboratorio respecto al valor basal, que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes con CPNM durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-010

*Reacciones adversas que ocurrieron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de docetaxel.

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales disponibles y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 631 a 638 pacientes) y docetaxel (rango: de 274 a 277 pacientes).

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Otras alteraciones patológicas en parámetros de laboratorio observadas en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con Keytruda®: hiperglucemia (44 % de todos los grados; 4,1 % grados 3–4), anemia (37 % de todos los grados; 3,8 % grados 3–4), hipertigliceridemia (36 % de todos los grados; 1,8 % grados 3–4), linfopenia (35 % de todos los grados; 9 % grados 3–4), hipoalbuminemia (34 % de todos los grados; 1,6 % grados 3–4) e hipercolesterolemia (20 % de todos los grados; 0,7 % grados 3–4).

Terapia neoadyuvante y adyuvante en NSCLC resecable

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia neoadyuvante basada en platino, seguida de intervención quirúrgica y continuación con terapia adyuvante con Keytruda® como monoterapia tras la cirugía, se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, denominado KEYNOTE-671, en pacientes con NSCLC no tratado previamente y resecable en estadio II, IIIA o IIIB (N2) según la clasificación AJCC 8.ª edición. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica en los 2 años previos al tratamiento, ni con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión.

La mediana de duración de exposición a Keytruda® 200 mg cada 3 semanas fue de 10,9 meses (rango: de 1 día a 18,6 meses). Las características de la población estudiada fueron: edad media de 64 años (rango: de 26 a 83 años), 45 % con 65 años o más, 7 % con 75 años o más, 71 % hombres, 61 % de raza caucásica, 31 % de raza asiática, 2 % de raza negra, 4 % raza no especificada, 9 % pacientes de origen hispano o latinoamericano.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con NSCLC resecable que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia basada en platino como terapia neoadyuvante y continuación con Keytruda® como terapia adyuvante fueron en general similares a las observadas en otros estudios clínicos en pacientes con diferentes tipos de tumores tratados con Keytruda® en combinación con quimioterapia.

Fase neoadyuvante del estudio KEYNOTE-671

En total, 396 pacientes recibieron al menos una dosis de Keytruda® en combinación con quimioterapia basada en platino como terapia neoadyuvante, y 399 pacientes recibieron al menos una dosis de placebo en combinación con quimioterapia basada en platino como terapia neoadyuvante.

Reacciones adversas graves se observaron en el 34 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia basada en platino como terapia neoadyuvante; las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neumonía (4,8 %), tromboembolismo venoso (3,3 %) y anemia (2 %). Las reacciones adversas fatales se observaron en el 1,3 % de los pacientes, incluyendo muerte por causa desconocida (0,8 %), sepsis (0,3 %) y enfermedad pulmonar inmuno-mediada (0,3 %).

La interrupción completa de cualquier medicamento en estudio debido a una reacción adversa se registró en el 18 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia basada en platino como terapia neoadyuvante; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción completa de cualquier medicamento en estudio fueron lesión renal aguda (1,8 %), enfermedad pulmonar intersticial (1,8 %), anemia (1,5 %), neutropenia (1,5 %) y neumonía (1,3 %).

De los 396 pacientes que recibieron terapia neoadyuvante con Keytruda® y de los 399 que recibieron placebo, el 6 % (n = 25) y el 4,3 % (n = 17), respectivamente, no fueron sometidos a intervención quirúrgica debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente (≥ 1 %) que condujo a la cancelación de la cirugía en el grupo de Keytruda® fue la enfermedad pulmonar intersticial (1 %).

De los 325 pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda® y fueron operados, en el 3,1 % (n = 10) la cirugía se retrasó (intervención quirúrgica más de 8 semanas después del último ciclo de terapia neoadyuvante si el paciente recibió menos de 4 ciclos, o más de 20 semanas después de la primera dosis de terapia neoadyuvante si el paciente recibió 4 ciclos) debido a reacciones adversas. De los 317 pacientes que recibieron placebo y fueron operados, en el 2,5 % (n = 8) la cirugía se retrasó por reacciones adversas.

De los 325 pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda® y fueron operados, el 7 % (n = 22) no recibieron terapia adyuvante debido a reacciones adversas. De los 317 pacientes que recibieron placebo, el 3,2 % (n = 10) no recibieron terapia adyuvante por reacciones adversas.

Fase adyuvante del estudio KEYNOTE-671

En total, 290 pacientes en el grupo de Keytruda® y 267 pacientes en el grupo de placebo recibieron al menos una dosis de terapia adyuvante.

En el 14 % de los pacientes que recibieron monoterapia con Keytruda® como terapia adyuvante se presentaron reacciones adversas graves; la reacción adversa grave más frecuente fue neumonía (3,4 %). Se presentó una reacción adversa fatal: hemorragia pulmonar. La terapia adyuvante con Keytruda® se interrumpió completamente en el 12 % de los pacientes por reacciones adversas; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción completa de la terapia adyuvante con Keytruda® fueron diarrea (1,7 %), enfermedad pulmonar intersticial (1,4 %), aumento de los niveles de AST (1 %) y dolor músculo-esquelético (1 %).

Terapia adyuvante en NSCLC resecable

La seguridad del uso de Keytruda® como monoterapia se evaluó en el estudio KEYNOTE-091. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), triple ciego, controlado con placebo, en pacientes con resección completa de NSCLC en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA; la quimioterapia adyuvante hasta 4 ciclos fue opcional. En total, 1161 pacientes recibieron Keytruda® 200 mg (n = 580) o placebo (n = 581) cada 3 semanas. No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune activa, que tomaran inmunosupresores de forma continua o con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

La duración media del tratamiento con Keytruda® fue de 11,7 meses (rango: de 1 día a 18,9 meses). El 68 % de los pacientes en el grupo de Keytruda® recibieron el fármaco durante ≥ 6 meses.

Las reacciones adversas observadas en el estudio KEYNOTE-091 fueron en general similares a las observadas en otros pacientes con NSCLC que recibieron Keytruda® como monoterapia, excepto hipotiroidismo (21 %) e hipertiroidismo (11 %). Se presentaron dos reacciones adversas fatales por miocarditis.

HNSCC

Primera línea de tratamiento del HNSCC metastásico o no resecable, recurrente

La seguridad del uso de Keytruda® como monoterapia y en combinación con platino (cisplatino o carboplatino) y quimioterapia con fluorouracilo se evaluó en el estudio KEYNOTE-048. Este fue un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1:1), con control activo, en pacientes con HNSCC recidivante o metastásico no tratado previamente. No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune o condiciones médicas que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores. En total, 576 pacientes recibieron Keytruda® 200 mg una vez cada 3 semanas como monoterapia (n = 300) o en combinación con platino y 5-FU (n = 276) durante 6 ciclos, seguido de tratamiento con Keytruda®, en comparación con 287 pacientes que recibieron cetuximab semanalmente en combinación con platino y 5-FU cada 3 semanas durante 6 ciclos, seguido de cetuximab.

La duración media de exposición a Keytruda® fue de 3,5 meses (rango: de 1 día a 24,2 meses) en el grupo de monoterapia con Keytruda® y de 5,8 meses (rango: de 3 días a 24,2 meses) en el grupo de terapia combinada. El 17 % de los pacientes en el grupo de monoterapia con Keytruda® y el 18 % en el grupo de terapia combinada recibieron el fármaco durante ≥ 12 meses. El 57 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia iniciaron el tratamiento con carboplatino.

El uso de Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 12 % de los pacientes en el grupo de monoterapia con Keytruda®. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con Keytruda® fueron sepsis (1,7 %) y neumonía (1,3 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® se observaron en el 31 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que causaron la interrupción temporal fueron neumonía (2,3 %), neumonitis (2,3 %) e hiponatremia (2 %).

El uso de Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 16 % de los pacientes en el grupo de terapia combinada. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con Keytruda® fueron neumonía (2,5 %), neumonitis (1,8 %) y shock séptico (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® se observaron en el 45 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 2 %) fueron neutropenia (14 %), trombocitopenia (10 %), anemia (6 %), neumonía (4,7 %) y neutropenia febril (2,9 %).

En las Tablas 16 y 17 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio observadas en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-048.

Tabla 16. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-048

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye fatiga, astenia

‡ Incluye diarrea, colitis, diarrea hemorrágica, colitis microscópica

§ Incluye dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, erupción inducida por fármacos, eritema, eritema multiforme, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción máculopapular, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica

¶ Incluye tos, tos productiva

Incluye disnea, disnea por esfuerzo

Ϸ Incluye neumonía, neumonía atípica, neumonía bacteriana, neumonía estafilocócica, neumonía por aspiración, infección de las vías respiratorias inferiores, infección pulmonar, infección pulmonar por Pseudomonas

β Incluye neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica, hipostesia, disestesia

α Incluye dolor de espalda, dolor musculoesquelético torácico, dolor musculoesquelético, mialgia

Tabla 17. Alteraciones de laboratorio, comparadas con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-048

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Pembrolizumab®/quimioterapia (rango: de 235 a 266 pacientes), Pembrolizumab® (rango: de 241 a 288 pacientes), cetuximab/quimioterapia (rango: de 249 a 282 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de cabeza y cuello de células escamosas (HNSCC) recurrente o metastásico previamente tratado

En 192 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello incluidos en el estudio KEYNOTE-012, la duración media del tratamiento con Pembrolizumab® fue de 3,3 meses (rango: de 1 día a 27,9 meses). No se incluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes ni con condiciones médicas que requirieran tratamiento inmunosupresor en el estudio KEYNOTE-012.

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 60 años (rango: de 20 a 84 años); el 35 % tenía 65 años o más; el 83 % eran hombres; el 77 % eran de raza caucásica; el 15 % de raza asiática; el 5 % afroamericanos. El 61 % de los pacientes había recibido dos o más tratamientos por recurrencia o metástasis, y el 95 % había recibido previamente radioterapia. El estado de rendimiento basal ECOG PS fue 0 (30 %) o 1 (70 %), y el 86 % presentaba estadio M1 de la enfermedad.

El tratamiento con Pembrolizumab® se interrumpió en el 17 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Reacciones adversas graves se observaron en el 45 % de los pacientes que recibieron Pembrolizumab®. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 2 % de los pacientes fueron: neumonía, disnea, confusión, vómitos, derrame pleural e insuficiencia respiratoria. La frecuencia de reacciones adversas, incluyendo las graves, fue similar en los grupos de dosificación (10 mg/kg cada 2 semanas o 200 mg cada 3 semanas); por lo tanto, los resultados de seguridad se presentan combinados en el análisis. Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 20 % de los pacientes) fueron fatiga, disminución del apetito y disnea.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con HNSCC fueron generalmente similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o CPNCG que recibieron Pembrolizumab® como monoterapia, excepto por una mayor frecuencia de edema facial (10 % de todos los grados; 2,1 % grados 3-4) y aparición de hipertiroidismo o empeoramiento del hipotiroidismo (ver sección «Instrucciones de uso»).

cHL recurrente o refractaria

KEYNOTE-204

La seguridad del uso de Pembrolizumab® se evaluó en el estudio KEYNOTE-204. Adultos con cHL recurrente o refractaria recibieron Pembrolizumab® a una dosis de 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas (n = 148) o brentuximab vedotin (BV) a una dosis de 1,8 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas (n = 152). El estudio requería los siguientes parámetros: ANC (recuento absoluto de neutrófilos) ≥ 1000/µL, recuento de plaquetas ≥ 75000/µL, transaminasas hepáticas ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN), bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN y estado general ECOG 0 o 1. Se excluyeron del estudio pacientes con neumonitis no infecciosa activa, antecedentes de neumonitis que requiriera tratamiento con esteroides, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requirieran inmunosupresión o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) en los últimos 5 años. La mediana de duración del tratamiento con Pembrolizumab® fue de 10 meses (rango: de 1 día a 2,2 años), con el 68 % de los pacientes recibiendo al menos 6 meses de tratamiento y el 48 % recibiendo al menos 1 año de tratamiento.

Reacciones adversas graves se observaron en el 30 % de los pacientes que recibieron Pembrolizumab®. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 1 % de los pacientes incluyeron neumonitis, neumonía, fiebre, miocarditis, lesión renal aguda, neutropenia febril y sepsis. Tres pacientes (2 %) fallecieron por causas distintas de la progresión de la enfermedad: dos por complicaciones tras un trasplante alogénico de CTHM y uno por causa desconocida.

La interrupción definitiva del tratamiento con Pembrolizumab® debido a una reacción adversa ocurrió en el 14 % de los pacientes; el 7 % interrumpieron el tratamiento por neumonitis. El tratamiento con Pembrolizumab® se suspendió temporalmente en el 30 % de los pacientes debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que requirieron suspensión del tratamiento en ≥ 3 % de los pacientes incluyeron infección de vías respiratorias superiores, neumonitis, aumento de las transaminasas y neumonía.

El 38 % de los pacientes presentó una reacción adversa que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides.

En la Tabla 18 se resumen las reacciones adversas observadas en el estudio KEYNOTE-204.

Tabla 18. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con cHL que recibieron Pembrolizumab® en el estudio KEYNOTE-204

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Las reacciones adversas en el grupo BV fueron únicamente de grado 3

‡ Incluye sinusitis aguda, nasofaringitis, faringitis, faringotonsilitis, rinitis, sinusitis, sinusitis bacteriana, amigdalitis, infección de las vías respiratorias superiores, infección viral de las vías respiratorias superiores

§ Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, molestias músculo-esqueléticas, dolor músculo-esquelético torácico, dolor músculo-esquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor torácico de origen no cardiaco, dolor en las extremidades

¶ Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis

Incluye molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la región abdominal superior e inferior

Þ Incluye fatiga, astenia

β Incluye dermatitis acneiforme, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, eccema, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción cutánea tóxica

à Incluye tos, tos productiva

è Incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial

ð Incluye disnea, disnea con esfuerzo, sibilancias

ø Incluye disestesia, hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorimotora periférica, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía

ý Incluye cefalea, migraña, cefalea tensional

Reacciones adversas clínicamente relevantes en < 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyeron infección herpética (9 %), neumonía (8 %), dolor orofaríngeo (8 %), hipertiroidismo (5 %), hipersensibilidad (4,1 %), reacciones durante la infusión (3,4 %), confusión (2,7 %) y reacciones adversas como uveítis, miocarditis, tiroiditis, neutropenia febril, sepsis y empeoramiento de las manifestaciones clínicas del tumor (cada una de ellas en el 1,4 %).

En la Tabla 19 se resumen las alteraciones de los parámetros de laboratorio en KEYNOTE-204.

Tabla 19. Alteraciones de los parámetros de laboratorio (≥ 15 %) respecto al valor basal, que se presentaron en pacientes con sHL en KEYNOTE-204

* La frecuencia de cada prueba se basa en el número de pacientes en los que se dispuso de mediciones de laboratorio tanto basales como al menos una medición posterior en el estudio de Keytruda® (rango: de 143 a 148 pacientes) y BV (rango: de 146 a 152 pacientes); hipomagnesemia: Keytruda® n = 53 y BV n = 50.

† Grados según NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

En el estudio KEYNOTE-087, la mediana de duración del tratamiento con Keytruda®, administrado a un total de 210 pacientes, fue de 8,4 meses (rango: de 1 día a 15,2 meses). Reacciones adversas graves se observaron en el 16 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas graves observadas en ≥ 1 % de los pacientes incluyeron neumonía, neumonitis, fiebre, disnea, reacción de injerto contra huésped (RICH) y herpes zóster. Dos pacientes fallecieron por causas distintas de la progresión de la enfermedad; uno debido a RICH tras un trasplante alogénico posterior de CTH, y otro por shock séptico.

La interrupción completa del tratamiento con Keytruda® por reacción adversa se produjo en el 5 % de los pacientes, y la suspensión temporal por reacción adversa en el 26 %. El 15 % de los pacientes presentó una reacción adversa que requirió terapia sistémica con corticosteroides. En las Tablas 20 y 21 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio en KEYNOTE-087, respectivamente.

Tabla 20. Reacciones adversas (≥ 10 %) que ocurrieron en pacientes con HLc que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-087

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye fatiga, astenia

‡ Incluye tos, tos productiva

§ Incluye disnea, disnea con esfuerzo, sibilancias

¶ Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor óseo, dolor músculo-esquelético, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético torácico, molestias músculo-esqueléticas, dolor de cuello

Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis

Þ Incluye erupción cutánea, erupción máculo-pápulo, erupción medicamentosa, eccema, eccema asteatósico, dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis de contacto, erupción eritematosa, erupción mácula, erupción papulosa, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica, dermatitis tipo psoriásica

β Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipestesia, parestesia, disestesia, polineuropatía

Reacciones adversas clínicamente significativas en < 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® incluyeron: reacciones a la infusión (9 %), hipertiroidismo (3 %), neumonitis (3 %), uveítis y miositis (cada una del 1 %), así como mielitis y miocarditis (cada una del 0,5 %).

Tabla 21. Alteraciones individuales de laboratorio (≥ 15 %), en comparación con el valor basal, que ocurrieron en pacientes con cHL durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-087

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con un resultado basal de la prueba y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 208 a 209 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye aumento de los niveles de ALT o AST

La hiperbilirrubinemia se observó en menos del 15 % de los pacientes que participaron en el estudio KEYNOTE-087 (10 % de todos los grados, 2,4 % de grados 3-4).

PMBCL

En el estudio KEYNOTE-170, que incluyó a 53 pacientes con PMBCL, la duración media del tratamiento con Keytruda® fue de 3,5 meses (rango: de 1 día a 22,8 meses). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 26 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves observadas en al menos el 2 % de los pacientes incluyeron: arritmia (4 %), taponamiento cardíaco (2 %), infarto de miocardio (2 %), derrame pericárdico exudativo (2 %) y pericarditis (2 %). Seis (11 %) pacientes fallecieron dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.

La interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® debido a una reacción adversa se produjo en el 8 % de los pacientes y la interrupción temporal en el 15 %. El 25 % de los pacientes presentaron una reacción adversa que requirió terapia sistémica con corticosteroides.

En las tablas 22 y 23 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-170.

Tabla 22. Reacciones adversas (≥ 10 %) que ocurrieron en pacientes con PMBCL que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-170

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor musculoesquelético generalizado, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético torácico, dolor óseo, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco

‡ Incluye nasofaringitis, faringitis, rinorrea, rinitis, sinusitis, infección de las vías respiratorias superiores

§ Incluye fatiga, astenia

¶ Incluye tos alérgica, tos, tos productiva

Incluye diarrea, gastroenteritis

Þ Incluye dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen

β Incluye fibrilación auricular, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquicardia

Reacciones adversas clínicamente significativas en < 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-170 incluyeron hipotiroidismo (8 %), hipertiroidismo y pericarditis (cada uno del 4 %), así como tiroiditis, derrame pericárdico, neumonitis, artritis y lesión renal aguda (cada una del 2 %).

Tabla 23. Alteraciones de laboratorio (≥ 15 %), en comparación con el valor basal, que ocurrieron en pacientes con LPBMC durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-170

* La frecuencia de alteración de cada parámetro se calculó en base al número de pacientes a los que se realizó el análisis de laboratorio correspondiente tanto al inicio del estudio como al menos una vez durante el mismo: grupo que recibió KETRUDA® (rango: de 44 a 48 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye aumento de concentración de AST o ALT

Cáncer urotelial

Pacientes con cáncer urotelial, en combinación con enfortumab vedotin

La seguridad del uso de KETRUDA® en combinación con enfortumab vedotin se evaluó en el estudio KEYNOTE-A39 en pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico. En total, 440 pacientes recibieron 200 mg de KETRUDA® en el día 1 y 1,25 mg/kg de enfortumab vedotin en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, en comparación con 433 pacientes que recibieron gemcitabina en los días 1 y 8 y cisplatino o carboplatino según elección del investigador en el día 1 de cada ciclo de 21 días. En los pacientes que recibieron KETRUDA® y enfortumab vedotin, la mediana de duración de exposición a KETRUDA® fue de 8,5 meses (rango: de 9 días a 28,5 meses).

En el 3,9 % de los pacientes que recibieron KETRUDA® en combinación con enfortumab vedotin se produjeron reacciones adversas fatales, incluyendo insuficiencia respiratoria aguda (0,7 %), neumonía (0,5 %) y neumonitis/DAI (0,2 %).

Reacciones adversas graves ocurrieron en el 50 % de los pacientes que recibieron KETRUDA® en combinación con enfortumab vedotin. Las reacciones adversas graves que se presentaron en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron KETRUDA® en combinación con enfortumab vedotin fueron erupción cutánea (6 %), lesión renal aguda (5 %), neumonitis/DAI (4,5 %), infección del tracto urinario (3,6 %), diarrea (3,2 %), neumonía (2,3 %), fiebre (2 %) e hiperglucemia (2 %).

La administración de KETRUDA® se interrumpió completamente en el 27 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con KETRUDA® fueron neumonitis/DAI (4,8 %) y erupción cutánea (3,4 %).

La administración de KETRUDA® se interrumpió temporalmente en el 61 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KETRUDA® fueron erupción cutánea (17 %), neuropatía periférica (7 %), COVID-19 (5 %), diarrea (4,3 %), neumonitis/DAI (3,6 %), neutropenia (3,4 %), fatiga (3 %), aumento de alanina aminotransferasa (2,7 %), hiperglucemia (2,5 %), neumonía (2 %) y prurito (2 %).

En las tablas 24 y 25 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en los pacientes tratados con KETRUDA® en combinación con enfortumab vedotin en el estudio KEYNOTE-A39.

Tabla 24. Reacciones adversas (≥ 20 %, todos los grados) que ocurrieron en pacientes que recibieron KETRUDA® en combinación con enfortumab vedotin en el estudio KEYNOTE-A39

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye varios términos

Reacciones adversas clínicamente significativas (< 20 %) incluyen fiebre (18 %), sequedad de la piel (17 %), vómitos (12 %), neumonitis/LES (10 %), hipotiroidismo (10 %), visión borrosa (6 %), extravasación en el sitio de infusión (2 %) y miositis (0,5 %).

Tabla 25. Cambios individuales en parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-A39

* La frecuencia de cambios en cada parámetro se basa en el número de pacientes para los que se dispuso tanto del resultado basal como de al menos un resultado durante el estudio con el medicamento KEYTRUDA® (rango: de 407 a 439 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Pacientes con cáncer urotelial no candidatos al tratamiento con cisplatino, en combinación con enfortumab vedotín

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotín se evaluó en KEYNOTE-869 en pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no eran candidatos a quimioterapia basada en cisplatino. En total, 121 pacientes recibieron 200 mg de KEYTRUDA® en el día 1 y 1,25 mg/kg de enfortumab vedotín en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La duración media de exposición a KEYTRUDA® fue de 6,9 meses (rango: desde 1 día hasta 29,6 meses). En el 5 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotín se produjeron reacciones adversas fatales, incluyendo sepsis (1,6 %), dermatitis ampollosa (0,8 %), miastenia grave (0,8 %) y neumonitis (0,8 %). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 50 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y enfortumab vedotín. Las reacciones adversas graves en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotín incluyeron lesión renal aguda (7 %), infección del tracto urinario (7 %), urosepsis (5 %), hematuria (3,3 %), neumonitis (3,3 %), sepsis (3,3 %), anemia (2,5 %), diarrea (2,5 %), hipotensión (2,5 %), miastenia grave (2,5 %), miositis (2,5 %) y retención urinaria (2,5 %). En el 32 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió definitivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción definitiva de KEYTRUDA® incluyeron neumonitis (5 %), neuropatía periférica (5 %), erupción cutánea (3,3 %) y miastenia grave (2,5 %). El tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió temporalmente en el 69 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® incluyeron neuropatía periférica (22 %), erupción cutánea (17 %), neutropenia (7 %), fatiga (6 %), diarrea (5 %), aumento de lipasa (5 %), lesión renal aguda (3,3 %), aumento de ALT (2,5 %) y COVID-19 (2,5 %).

En las tablas 26 y 27 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotín en KEYNOTE-869.

Tabla 26. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotín en KEYNOTE-869

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye ampollas, conjuntivitis, dermatitis, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema, eritema multiforme, erupción exfoliativa, síndrome de eritrodesequía palmo-plantar, pénfigoide, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción maculosa, erupción máculo-pápulo, erupción pápulo, erupción con prurito, erupción ampollosa, descamación de la piel y estomatitis

‡ Incluye disestesia, hipoestesia, debilidad muscular, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorimotora periférica, neuropatía sensorial periférica y alteración de la marcha

Reacciones adversas clínicamente significativas (< 20 %) incluyen vómitos (19,8 %), fiebre (18 %), hipotiroidismo (11 %), neumonitis/ILD (10 %), miositis (3,3 %), miastenia grave (2,5 %) y extravasación en el sitio de infusión (0,8 %).

Tabla 27. Cambios individuales en parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-869

* La frecuencia de cambios en cada parámetro de estudio se basa en el número de pacientes para los cuales estaban disponibles tanto el valor basal como al menos un resultado de medición de laboratorio durante el estudio con Ketruda® (rango: de 114 a 121 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03.

Pacientes con carcinoma urotelial en los que no está indicado el cisplatino

La seguridad del uso de Ketruda® fue evaluada en el estudio KEYNOTE-052, un ensayo de un solo grupo con participación de 370 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, en los que no estaba indicada la quimioterapia basada en cisplatino. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades autoinmunes ni con condiciones que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores.

Los pacientes recibieron Ketruda® a una dosis de 200 mg una vez cada 3 semanas hasta que se presentara una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad (clínica o radiográfica).

La duración media del tratamiento con Ketruda® fue de 2,8 meses (rango: desde 1 día hasta 15,8 meses).

Ketruda® fue descontinuado en el 11 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Dieciocho pacientes (5 %) fallecieron por causas no relacionadas con la progresión de la enfermedad. En cinco pacientes (1,4 %) que recibieron tratamiento con Ketruda® se desarrolló sepsis que condujo a la muerte; en tres pacientes (0,8 %) se desarrolló neumonía que condujo a la muerte. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Ketruda® ocurrieron en el 22 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron: aumento de las enzimas hepáticas, diarrea, infección del tracto urinario, insuficiencia renal aguda, fatiga, artralgia y neumonía. Se observaron reacciones adversas graves en el 42 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron: infección del tracto urinario, hematuria, insuficiencia renal aguda, neumonía y urosepsis.

Se observaron reacciones adversas inmunomediadas que requirieron el uso de glucocorticoides sistémicos en el 8 % de los pacientes; el 8 % de los pacientes recibieron medicamentos hormonales debido a reacciones adversas inmunomediadas y el 5 % de los pacientes requirieron al menos una dosis de ≥ 40 mg de un corticoide (equivalente oral de prednisona).

En la Tabla 28 se resumen las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con Ketruda® en el estudio KEYNOTE-052.

Tabla 28. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Ketruda® en el estudio KEYNOTE-052

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye fatiga, astenia

‡ Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en extremidades, dolor espinal

§ Incluye diarrea, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, evacuaciones frecuentes

¶ Incluye dolor abdominal, dolor pélvico, dolor de flanco, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor tumoral, dolor de vejiga, dolor hepático, dolor suprapúbico, molestias abdominales, dolor en la parte superior del abdomen

Incluye hepatitis autoinmune, hepatitis, hepatitis tóxica, lesión hepática, aumento de transaminasas, hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de bilirrubina en plasma, aumento del nivel de ALT, aumento del nivel de AST, aumento de enzimas hepáticas, alteraciones en pruebas funcionales hepáticas

Þ Incluye dermatitis, dermatitis ampollosa, eccema, eritema, erupción cutánea, erupción macular, erupción maculopapulosa, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, reacción cutánea, dermatitis acniforme, dermatitis seborreica, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, erupción generalizada

β Incluye edema periférico, hinchazón periférica

Carcinoma urotelial previamente tratado

La seguridad del uso de Keytruda® fue evaluada en el estudio KEYNOTE-045 con pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido quimioterapia basada en platino. El estudio KEYNOTE-045 fue un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1), con control activo, realizado con 266 pacientes que recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg una vez cada 3 semanas o quimioterapia según elección del investigador (n = 255), que incluyó paclitaxel (n = 84), docetaxel (n = 84) o vinflunina (n = 87). No se incluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes o condiciones que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores. La duración media de exposición fue de 3,5 meses (rango: desde 1 día hasta 20 meses) en los pacientes que recibieron Keytruda® y de 1,5 meses (rango: desde 1 día hasta 14 meses) en los pacientes que recibieron quimioterapia.

Keytruda® fue descontinuado en el 8 % de los pacientes debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® fue la neumonitis (1,9 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® se observaron en el 20 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron: infección del tracto urinario (1,5 %), diarrea (1,5 %) y colitis (1,1 %).

Reacciones adversas graves ocurrieron en el 39 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) en pacientes tratados con Keytruda® fueron: infección del tracto urinario, neumonía, anemia y neumonitis.

En las tablas 29 y 30 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-045.

Tabla 29. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-045

* Quimioterapia: paclitaxel, docetaxel o vinflunina

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye astenia, fatiga, malestar general, letargo

§ Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor óseo, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético en el tórax, molestia musculoesquelética, dolor de cuello

¶ Incluye erupción maculopapular, erupción en la zona genital, erupción eritematosa, erupción papular, erupción pustulosa, eritema, erupción medicamentosa, eccema, eccema asteatósico, dermatitis de contacto, dermatitis acneoide, dermatitis, queratosis seborreica, queratosis liquenoide

Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis

Þ Incluye tos, tos productiva

ß Incluye disnea, disnea con esfuerzo, sibilancias

à Incluye presencia de sangre en la orina, hematuria, cromaturia

Tabla 30. Alteraciones en los parámetros de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con carcinoma urotelial tratados con KÉTRUDA® en el estudio KEYNOTE-045

* La frecuencia se basa en el número de pacientes que tenían resultados basales de la prueba y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 240 a 248 pacientes) y quimioterapia (rango: de 238 a 244 pacientes); disminución de los niveles de fosfatos: Keytruda® n = 232 y quimioterapia n = 222.

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular con fracaso al tratamiento con BCG

La seguridad del uso de Keytruda® fue evaluada en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo, KEYNOTE-057, que incluyó a 148 pacientes con cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular, de los cuales 96 tenían carcinoma in situ con o sin tumores papilares y que no respondieron al tratamiento con BCG. Los pacientes recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg una vez cada 3 semanas hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable, persistencia o recurrencia del cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular, progresión de la enfermedad o hasta 24 meses sin progresión de la enfermedad.

La duración media de exposición a Keytruda® fue de 4,3 meses (rango: desde 1 día hasta 25,6 meses).

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió en el 11 % de los pacientes debido al desarrollo de reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente (> 1 %) que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento fue neumonitis (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® se observaron en el 22 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 2 %) fueron diarrea (4 %) e infección del tracto urinario (2 %). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 28 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) en los pacientes tratados con Keytruda® fueron neumonía (3 %), enfermedad cardíaca isquémica (2 %), colitis (2 %), embolia pulmonar (2 %), sepsis (2 %) e infección del tracto urinario (2 %).

En las tablas 31 y 32 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio en los pacientes, respectivamente, que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-057.

Tabla 31. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-057

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye astenia, fatiga, malestar general

‡ Incluye edema periférico, hinchazón periférica

§ Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis

¶ Incluye erupción maculopapular, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, eritema, eccema, eccema asteatósico, queratosis liquenoide, urticaria, dermatitis

Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético en el tórax, dolor de cuello

Þ Incluye tos, tos productiva

Tabla 32. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de pacientes con carcinoma de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular, que no respondieron al tratamiento con BCG y que recibieron Kētrauda® en el estudio KEYNOTE-057

* La frecuencia de cada prueba se estableció según el número de pacientes en los que se realizó una prueba de laboratorio basal y al menos una prueba durante el estudio: KEYTRUDA® (rango: de 124 a 147 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Cáncer con inestabilidad microsatelital alta o deficiencia en los mecanismos de reparación

La seguridad del uso de KEYTRUDA® se evaluó en 504 pacientes con cáncer con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o deficiencia en los mecanismos de reparación de ADN (dMMR), incluidos en los estudios KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 y KEYNOTE-051. La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 6,2 meses (rango: de 1 día a 53,5 meses). Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer MSI-H o dMMR fueron similares a las observadas en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia.

Inestabilidad microsatelital alta o deficiencia en los mecanismos de reparación en pacientes con cáncer colorrectal

En 153 pacientes con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR incluidos en el estudio KEYNOTE-177 y que recibieron KEYTRUDA®, la duración media de tratamiento fue de 11,1 meses (rango: de 1 día a 30,6 meses). No se permitió la participación en el estudio de pacientes con enfermedad autoinmune o condiciones médicas que requirieran inmunosupresión. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o carcinoma pulmonar no microcítico (NSCLC) que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia.

Cáncer gástrico

Tratamiento de primera línea para adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-positivo

La seguridad del uso de KEYTRUDA® se evaluó en 433 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2-positivo que participaron en el estudio KEYNOTE-811, que incluyó 217 pacientes que recibieron KEYTRUDA® a una dosis de 200 mg junto con trastuzumab y CAPOX (n = 189) o FP (n = 28) cada 3 semanas, en comparación con 216 pacientes que recibieron placebo, trastuzumab y CAPOX (n = 187) o FP (n = 29) cada 3 semanas. La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 5,8 meses (rango: de 1 día a 17,7 meses). Las características de la población estudiada fueron: mediana de edad de 63 años (rango: de 19 a 84 años), 43 % de los pacientes tenían 65 años o más; 81 % eran hombres; 58 % eran de raza caucásica, 35 % asiáticos y 0,9 % de raza negra; 44 % de los pacientes tenían un estado general ECOG 0 y 56 % ECOG 1. El uso de KEYTRUDA® y del placebo se interrumpió por reacciones adversas en un 6 % de los pacientes en cada grupo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con KEYTRUDA® fue la neumonitis (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® se observaron en el 58 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes o cambios en los parámetros de laboratorio que provocaron la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) fueron neutropenia (18 %), trombocitopenia (12 %), diarrea (6 %), anemia (3,7 %), hipokalemia (3,7 %), fatiga/astenia (3,2 %), pérdida de apetito (3,2 %), aumento de AST (2,8 %), aumento de bilirrubina en sangre (2,8 %), neumonía (2,8 %), aumento de ALT (2,3 %) y vómitos (2,3 %). En el grupo de KEYTRUDA® en comparación con el grupo de placebo se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de diarrea (53 % frente a 44 %) y náuseas (49 % frente a 44 %) entre los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en comparación con aquellos que recibieron solo tratamiento estándar. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos en la frecuencia de toxicidad de grado 3-4. Se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de aumento de ALT (34 % frente a 29 %) y aumento de creatinina (20 % frente a 10 %) entre los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y aquellos que recibieron tratamiento estándar. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos en la frecuencia de toxicidad de grado 3-4.

Tratamiento de primera línea para adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-negativo

La seguridad del uso de KEYTRUDA® se evaluó en 1572 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2-negativo que participaron en el estudio KEYNOTE-859, que incluyó 785 pacientes que recibieron KEYTRUDA® a una dosis de 200 mg junto con FP (n = 106) o CAPOX (n = 674) cada 3 semanas, en comparación con 787 pacientes que recibieron placebo junto con FP (n = 107) o CAPOX (n = 679) cada 3 semanas.

La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 6,2 meses (rango: de 1 día a 33,7 meses).

Reacciones adversas graves se observaron en el 45 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA®. Las reacciones adversas graves en > 2 % de los pacientes incluyeron neumonía (4,1 %), diarrea (3,9 %), hemorragias (3,9 %) y vómitos (2,4 %). En el 8 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® se observaron reacciones adversas fatales, incluyendo infección (2,3 %) y tromboembolismo (1,3 %).

En el 15 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió definitivamente por reacciones adversas. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con KEYTRUDA® en ≥ 1 % de los pacientes fueron infecciones (1,8 %) y diarrea (1,0 %).

En el 65 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió temporalmente por una reacción adversa. Las reacciones adversas o cambios en los parámetros de laboratorio que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) incluyeron neutropenia (21 %), trombocitopenia (13 %), diarrea (5,5 %), fatiga (4,8 %), infección (4,8 %), anemia (4,5 %), aumento de AST (4,3 %), aumento de ALT (3,8 %), aumento de bilirrubina en sangre (3,3 %), leucopenia (2,2 %), náuseas (2 %), eritrodisestesia palmo-plantar (2 %) y vómitos (2 %).

En las tablas 33 y 34 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-859.

Tabla 33. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en KEYNOTE-859

Tabla 34. Cambios en los parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes durante la administración de KTRUDA® en KEYNOTE-859

Cáncer de esófago

Terapia de primera línea para el tratamiento del cáncer de esófago/gastrolesofágico localmente avanzado no resecable o metastásico

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con cisplatino y quimioterapia con fluorouracilo (FU) se evaluó en el estudio KEYNOTE-590. Este fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, de terapia de primera línea en pacientes con carcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica (con el centro del tumor localizado entre 1 y 5 cm por encima de la unión gastroesofágica) metastásico o localmente avanzado, que no eran candidatos a resección quirúrgica ni a tratamiento definitivo con quimiorradiación. En total, 740 pacientes recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg (n = 370) o placebo (n = 370) cada 3 semanas durante un máximo de 35 ciclos, en combinación con cisplatino durante hasta 6 ciclos y con FU durante hasta 35 ciclos.

La duración media de exposición a Keytruda® fue de 5,7 meses (rango: desde 1 día hasta 26 meses) en el grupo de tratamiento combinado con Keytruda® y de 5,1 meses (rango: desde 3 días hasta 27 meses) en el grupo de quimioterapia.

La interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® debido a reacciones adversas ocurrió en el 15 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva de Keytruda® (≥ 1 %) fueron neumonitis (1,6 %), lesión renal aguda (1,1 %) y neumonía (1,1 %). Las reacciones adversas que provocaron la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 67 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la suspensión de Keytruda® (≥ 2 %) fueron neutropenia (19 %), fatiga/astenia (8 %), disminución del recuento de leucocitos (5 %), neumonía (5 %), pérdida de apetito (4,3 %), anemia (3,2 %), aumento de la creatinina en sangre (3,2 %), estomatitis (3,2 %), malestar general (3,0 %), trombocitopenia (3 %), neumonitis (2,7 %), diarrea (2,4 %), disfagia (2,2 %) y náuseas (2,2 %).

En las Tablas 35 y 36 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-590.

Tabla 35. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-590

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Se informó un caso de diarrea con resultado fatal en cada grupo.

‡ Incluye astenia, fatiga

Tabla 36. Alteraciones de los parámetros de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con cáncer de esófago que recibieron KTRUDA® en el estudio KEYNOTE-590

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con un resultado basal de laboratorio y al menos un resultado durante el estudio: Ketruda®/cisplatino/5-FU (rango: de 345 a 365 pacientes) y placebo/cisplatino/5-FU (rango: de 330 a 358 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Cáncer de esófago recurrente localmente avanzado o metastásico previamente tratado

En los 314 pacientes con cáncer de esófago incluidos en KEYNOTE-181 y que recibieron Ketruda®, la duración media de exposición a Ketruda® fue de 2,1 meses (rango: de 1 día a 24,4 meses). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune o con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión. Las reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de esófago fueron similares a las observadas en los 2799 pacientes con melanoma o CPNM que recibieron Ketruda® como monoterapia.

Cáncer de cuello uterino

Cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014 con quimiorradioterapia

La seguridad de Ketruda® en combinación con QRT (cisplatino más radioterapia externa [EBRT] seguida de braquiterapia [BT]) se evaluó en KEYNOTE-A18, un estudio aleatorizado (1:1), controlado con placebo, multicéntrico y doble ciego, que incluyó a 594 pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014. Doscientas noventa y dos pacientes recibieron Ketruda® en combinación con quimiorradioterapia, y 302 pacientes recibieron placebo en combinación con quimiorradioterapia.

La mediana de duración de exposición a Ketruda® fue de 12,1 meses (rango: de 1 día a 27 meses).

En el 1,4 % de las pacientes que recibieron Ketruda® en combinación con quimiorradioterapia se observaron reacciones adversas fatales, incluyendo un caso (0,3 %) de cada una de las siguientes: perforación del intestino grueso, urosepsis, sepsis y hemorragia vaginal.

Reacciones adversas graves se observaron en el 30 % de las pacientes que recibieron Ketruda® en combinación con quimiorradioterapia. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 1 % de las pacientes incluyeron infección del tracto urinario (2,7 %), urosepsis (1,4 %) y sepsis (1 %).

El tratamiento con Ketruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 7 % de las pacientes. La reacción adversa más frecuente (≥ 1 %) que condujo a la interrupción completa del tratamiento fue la diarrea (1 %).

Se observaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Ketruda® en el 43 % de las pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con Ketruda® (≥ 2 %) incluyeron anemia (8 %), COVID-19 (6 %), resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 (3,1 %), neutropenia (2,7 %), diarrea (2,7 %), infección del tracto urinario (2,7 %) y aumento de ALT (2,4 %).

En las Tablas 37 y 38 se resumen respectivamente las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio observados en las pacientes que recibieron Ketruda® en KEYNOTE-A18.

Tabla 37. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de las pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014 tratadas con Ketruda® en KEYNOTE-A18

* Grados según NCI CTCAE v5.0

† Incluye infección del tracto urinario, infección del tracto urinario por Pseudomonas, pielonefritis aguda, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia

‡ Incluye fatiga, astenia

§ Incluye hipotiroidismo, hipotiroidismo autoinmune

¶ Incluye eritema multiforme, dermatitis, erupción medicamentosa, eccema, erupción cutánea, descamación de la piel, dermatitis ampollar, erupción maculopapular, liquen plano, eccema disidrótico, dermatitis acniforme

Tabla 38. Parámetros de laboratorio que empeoraron en comparación con el nivel basal en ≥ 20 % de pacientes con cáncer de cuello uterino en estadios III-IVA según FIGO 2014 que recibieron el medicamento Keytruda® en el estudio KEYNOTE-A18

* La frecuencia de aparición de cambios en los parámetros de laboratorio se basa en el número de pacientes que tuvieron tanto una medición basal como al menos una medición posterior a la basal para cada parámetro: Keytruda® + quimiorradioterapia (rango: de 286 a 291 pacientes) y placebo + quimiorradioterapia (rango: de 298 a 300 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v5.0

Cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino, con o sin bevacizumab, se evaluó en el estudio KEYNOTE-826. Este fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, de terapia de primera línea en pacientes con cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico que no habían recibido quimioterapia previa, excepto cuando se administró simultáneamente como agente radiosensibilizante. En total, 616 pacientes, independientemente de la expresión de PD-L1 del tumor, recibieron Keytruda® 200 mg junto con quimioterapia con o sin bevacizumab (n = 307) cada 3 semanas o placebo junto con quimioterapia con o sin bevacizumab (n = 309) cada 3 semanas. La duración media de exposición a Keytruda® fue de 9,9 meses (rango: desde 1 día hasta 26 meses). Las reacciones adversas con desenlace letal ocurrieron en el 4,6 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, incluyendo 3 casos de hemorragia, 2 casos de sepsis, 2 casos de causa desconocida y un caso de infarto agudo de miocardio, encefalitis autoinmune, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, fractura de fémur con embolia pulmonar perioperatoria, perforación intestinal e infección pélvica. Se observaron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron Keytruda® y quimioterapia con o sin bevacizumab. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 3 % de los pacientes incluyeron neutropenia febril (6,8 %), infección del tracto urinario (5,2 %), anemia (4,6 %), lesión renal aguda (3,3 %) y sepsis (3,3 %). El tratamiento con Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 15 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® (≥ 1 %) fue colitis (1 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 66 % de los pacientes; las reacciones adversas o cambios en los parámetros de laboratorio más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con Keytruda® (≥ 2 %) fueron trombocitopenia (15 %), neutropenia (14 %), anemia (11 %), aumento de ALT (6 %), leucopenia (5 %), fatiga/astenia (4,2 %), infección del tracto urinario (3,6 %), aumento de AST (3,3 %), pirexia (3,3 %), diarrea (2,6 %), lesión renal aguda (2,6 %), aumento de creatinina en sangre (2,6 %), colitis (2,3 %), disminución del apetito (2 %) y tos (2 %). En los pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda®, quimioterapia y bevacizumab (n = 196), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron neuropatía periférica (62 %), alopecia (58 %), anemia (55 %), fatiga/astenia (53 %), náuseas (41 %), neutropenia (41 %), diarrea (39 %), hipertensión (35 %), trombocitopenia (35 %), estreñimiento (31 %), artralgia (31 %), vómitos (30 %), infección del tracto urinario (27 %), erupción cutánea (26 %), leucopenia (24 %), hipotiroidismo (22 %) y disminución del apetito (21 %).

En las Tablas 39 y 40 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-826.

Tabla 39. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-826

* Quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino)

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitivomotora, parestesia

§ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción macular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa

¶ Incluye fatiga, astenia

Tabla 40. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Ketruda® en KEYNOTE-826

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados de laboratorio basales y al menos un resultado durante el estudio: pembrolizumab más quimioterapia (rango: de 297 a 301 pacientes) y placebo más quimioterapia (rango: de 299 a 302 pacientes).

† Quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino)

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico previamente tratado

En 98 pacientes con cáncer de cuello uterino incluidos en el brazo E del estudio KEYNOTE-158, la duración media de tratamiento con pembrolizumab fue de 2,9 meses (rango: desde 1 día hasta 22,1 meses). No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune ni con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión en el estudio.

El tratamiento con pembrolizumab se interrumpió en el 8 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 39 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas fueron anemia (7 %), fístula (4,1 %), hemorragia (4,1 %) e infecciones [excepto infecciones del tracto urinario (ITU)] (4,1 %).

En las tablas 41 y 42 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-158.

Tabla 41. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con cáncer de cuello uterino en el estudio KEYNOTE-158

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye astenia, fatiga, somnolencia, malestar general

‡ Incluye dolor en el pecho, dolor tumoral, disestesia, disuria, dolor en el oído, dolor en las encías, dolor inguinal, dolor en el ganglio linfático, dolor orofaríngeo, dolor generalizado, dolor de piel, dolor pélvico, dolor radicular, dolor en el sitio de la ostomía, dolor dental

§ Incluye edema periférico, hinchazón periférica

¶ Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, dolor osteomuscular, mialgia, miositis, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco, dolor en las extremidades

Incluye colitis, diarrea, gastroenteritis

Þ Incluye molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen

ß Incluye epistaxis, hematuria, hemoptisis, metrorragia, sangrado rectal, sangrado uterino, sangrado vaginal

à Incluye pielonefritis bacteriana, pielonefritis aguda, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, infección del tracto urinario por Pseudomonas, urosepsis

è Incluye celulitis, infección por Clostridium difficile, infección relacionada con dispositivo, empiema, absceso bacteriano, infección por virus del herpes, infección de neoplasia, infección fúngica, gripe, infección del tracto respiratorio inferior, infección pulmonar, candidiasis oral, infección fúngica oral, osteomielitis, infección piógena, infección respiratoria, absceso dental, infección de las vías respiratorias superiores, absceso uterino, candidiasis vulvovaginal

ð Incluye dermatitis, erupción medicamentosa, eccema, eritema, síndrome mano-pie eritrodisestésico, erupción cutánea, erupción generalizada, erupción maculopapular

Tabla 42. Alteraciones de laboratorio, comparadas con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con cáncer de cuello uterino en el estudio KEYNOTE-158

* La frecuencia de alteración de cada parámetro se calculó en base al número de pacientes que se sometieron al análisis de laboratorio correspondiente tanto al inicio del estudio como al menos una vez durante el mismo: grupo tratado con Ketruda® (rango: de 76 a 79 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Otras alteraciones de los parámetros de laboratorio que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con Ketruda® incluyeron hipofosfatemia (19 % de todos los grados; 6 % grados 3-4), aumento de la razón normalizada internacional (INR) (19 % de todos los grados; 0 % grados 3-4), hipercalcemia (14 % de todos los grados; 2,6 % grados 3-4), disminución del recuento de plaquetas (14 % de todos los grados; 1,3 % grados 3-4), aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada (14 % de todos los grados; 0 % grados 3-4), hipoglucemia (13 % de todos los grados; 1,3 % grados 3-4), disminución del recuento de leucocitos (13 % de todos los grados; 2,6 % grados 3-4) e hiperaldosteronemia (13 % de todos los grados; 1,3 % grados 3-4).

Carcinoma hepatocelular (CHC)

CHC previamente tratado

La seguridad del uso de Ketruda® se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, KEYNOTE-394, en el que participaron pacientes con CHC previamente tratado. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) y recibieron Ketruda® a una dosis de 200 mg (n = 299) o placebo (n = 153) por vía intravenosa cada 3 semanas hasta 35 ciclos.

La mediana de duración de exposición fue de 3,3 meses (rango: desde 1 día hasta 27,3 meses) en el grupo de Ketruda® y de 2,2 meses (rango: desde 1 día hasta 15,5 meses) en el grupo placebo. En el 13 % de los pacientes, el tratamiento con Ketruda® se interrumpió completamente debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva de Ketruda® fue el ascitis (2,3 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Ketruda® ocurrieron en el 26 % de los pacientes; las reacciones adversas o alteraciones de laboratorio más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con Ketruda® (≥ 2 %) fueron el aumento de bilirrubina en sangre (9 %), aumento de AST (5 %) y aumento de ALT (2 %).

En las tablas 43 y 44 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, observadas en pacientes tratados con Ketruda® en el estudio KEYNOTE-394.

Tabla 43. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con CHC tratados con Ketruda® en KEYNOTE-394

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis ampollar, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción máculo-papular, erupción pustulosa y ampollas.

Tabla 44. Cambios en los parámetros de laboratorio desde el valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con HCC durante el tratamiento con KITRUDA® en KEYNOTE-394

* La frecuencia de cambios en cada parámetro se basa en el número de pacientes para los que se dispuso tanto del valor basal como de al menos un resultado de medición de laboratorio durante el estudio con KEYTRUDA® (rango: de 223 a 297 pacientes) y placebo (rango: de 144 a 151 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Cáncer de vías biliares (BTC)

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con gemcitabina y cisplatino fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, denominado KEYNOTE-966, en pacientes con BTC localmente avanzado no resecable o metastásico que no habían recibido terapia sistémica previa en estadios avanzados de la enfermedad. En total, 1063 pacientes recibieron KEYTRUDA® a una dosis de 200 mg más quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (n = 529) o placebo más quimioterapia con gemcitabine y cisplatino (n = 534), cada 3 semanas.

La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 6 meses (rango: de 1 día a 28 meses).

En el 15 % de los pacientes, el uso de KEYTRUDA® se interrumpió debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 1 %) fue el neumonitis (1,3 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® se observaron en el 55 % de los pacientes. Las reacciones adversas o cambios en parámetros de laboratorio más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) fueron: neutropenia (18 %), trombocitopenia (10 %), anemia (6 %), leucopenia (4 %), fiebre (3,8 %), fatiga (3,0 %), colangitis (2,8 %), aumento de ALT (2,6 %), aumento de AST (2,5 %) y obstrucción de las vías biliares (2,3 %).

En el grupo de KEYTRUDA® más quimioterapia, en comparación con el grupo de placebo más quimioterapia, se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de aparición de reacciones adversas entre los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y los que recibieron placebo, en las siguientes reacciones adversas: fiebre (26 % frente a 20 %), erupción cutánea (21 % frente a 13 %), prurito (15 % frente a 10 %) e hipotiroidismo (9 % frente a 2,6 %). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de toxicidad de grado 3-4 entre los grupos.

Se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de cambios en parámetros de laboratorio entre los pacientes que recibieron KEYTRUDA® más quimioterapia y aquellos que recibieron placebo más quimioterapia, en el parámetro de linfopenia (69 % frente a 61 %). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de toxicidad de grado 3-4 entre los grupos.

Carcinoma de células de Merkel (MCC)

En 150 pacientes con MCC incluidos en los estudios KEYNOTE-017 y KEYNOTE-913, la duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 6,3 meses (de 1 día a 28 meses).

No se incluyeron en los estudios pacientes con enfermedad autoinmune o estado médico que requiriera inmunosupresión. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con carcinoma de células de Merkel fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia. Las alteraciones de laboratorio (grados 3-4 de gravedad) que se observaron con mayor frecuencia incluyeron elevación de la lipasa (17 %).

Cáncer de células renales (RCC)

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con axitinib fue evaluada en el estudio KEYNOTE-426. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades que requirieran corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores, o con antecedentes de enfermedades autoinmunes graves, excepto diabetes tipo 1, vitíligo, síndrome de Sjögren e hipotiroidismo estable bajo terapia sustitutiva hormonal. Los pacientes recibieron KEYTRUDA® 200 mg por vía intravenosa una vez cada 3 semanas y axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día, o sunitinib 50 mg una vez al día durante 4 semanas, seguido de 2 semanas sin tratamiento. La duración media de la terapia combinada con KEYTRUDA® y axitinib fue de 10,4 meses (rango: de 1 día a 21,2 meses).

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 62 años (rango: de 30 a 89); el 40 % tenían 65 años o más; el 71 % eran hombres; el 80 % eran de raza caucásica; el 80 % tenían un índice de Karnofsky (KPS) de 90-100 y el 20 % de KPS 70-80.

Se observaron reacciones adversas con resultado mortal en el 3,3 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib. Entre ellas se incluyeron 3 casos de parada cardíaca, 2 casos de embolia pulmonar y 1 caso de insuficiencia cardíaca, muerte por causa desconocida, miastenia grave, miocarditis, gangrena de Fournier, mieloma múltiple, derrame pleural, neumonitis e insuficiencia respiratoria.

Reacciones adversas graves se observaron en el 40 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib. Las reacciones adversas graves en ≥ 1 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib incluyeron hepatotoxicidad (7 %), diarrea (4,2 %), lesión renal aguda (2,3 %), deshidratación (1 %), neumonitis (1 %).

El 31 % de los pacientes interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a reacciones adversas a KEYTRUDA® o axitinib: el 13 % de los pacientes que recibieron solo KEYTRUDA®, el 13 % que recibieron solo axitinib y el 8 % que recibieron ambos fármacos. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 1 %) que condujeron a la interrupción definitiva de KEYTRUDA®, axitinib o la combinación incluyeron hepatotoxicidad (13 %), diarrea/colitis (1,9 %), lesión renal aguda (1,6 %) e infarto cerebral (1,2 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento o a la reducción de la dosis, excepto la interrupción temporal de KEYTRUDA® por reacciones relacionadas con la infusión, se observaron en el 76 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib, incluyendo la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® en el 50 % de los pacientes. El tratamiento con axitinib se interrumpió en el 64 % de los pacientes y la dosis se redujo en el 22 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10 %) que condujeron a la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® fueron hepatotoxicidad (14 %) y diarrea (11 %), y las reacciones adversas más frecuentes (> 10 %) que condujeron a la interrupción o reducción de la dosis de axitinib fueron hepatotoxicidad (21 %), diarrea (19 %) e hipertensión (18 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) en pacientes que recibieron KEYTRUDA® y axitinib incluyeron diarrea, fatiga/astenia, hipertensión, hipotiroidismo, disminución del apetito, hepatotoxicidad, eritrodisestesia palmar-pedal, náuseas, estomatitis/inflamación de la mucosa, disfonía, erupción cutánea y tos, estreñimiento.

El 27 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib recibieron dosis diarias de prednisona oral equivalentes a ≥ 40 mg para el tratamiento de reacciones adversas inmuno-mediadas.

En las Tablas 45 y 46 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio que ocurrieron en al menos el 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y axitinib en el estudio KEYNOTE-426.

Tabla 45. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y axitinib en el estudio KEYNOTE-426

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye diarrea, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, enteritis, enterocolitis hemorrágica

‡ Incluye hipertensión, presión arterial elevada, crisis hipertensiva, hipertensión lábil

§ Incluye aumento de ALT, aumento de AST, hepatitis autoinmune, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, lesión hepática inducida por fármacos, aumento de las enzimas hepáticas, alteración de la función hepática, hepatitis, hepatitis fulminante, lesión hepatocelular, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hepatitis mediada por inmunidad, aumento de pruebas hepáticas, lesión hepática, aumento de transaminasas

¶ Incluye erupción cutánea, erupción malar, dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis atópica, dermatitis ampollada, dermatitis de contacto, erupción exfoliativa, erupción genital, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica, despigmentación de la piel, descamación de la piel, erupción perineal

Tabla 46. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con KÉTRUDA® y axitinib en el estudio KEYNOTE-426

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales de las pruebas y al menos un resultado de prueba durante el estudio: pembrolizumab/axitinib (rango: de 342 a 425 pacientes) o sunitinib (rango: de 345 a 422 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

‡ Ajustado por albúmina

§ En dos pacientes con grado 3 de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) elevado, también se notificó una reacción adversa de hepatotoxicidad.

Tratamiento adyuvante del RCC

La seguridad del uso de pembrolizumab como monoterapia fue evaluada en el estudio KEYNOTE-564. Este fue un ensayo aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 984 pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por RCC, a quienes se administró 200 mg de pembrolizumab mediante infusión intravenosa cada 3 semanas (n = 488) o placebo (n = 496) durante un período de hasta un año. La duración media del tratamiento con pembrolizumab fue de 11,1 meses (rango: de 1 día a 14,3 meses). No se permitió la participación en el estudio de pacientes con enfermedad autoinmune activa o con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión. Reacciones adversas graves ocurrieron en el 20 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab. Las reacciones adversas graves (≥ 1 %) fueron lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, neumonía, colitis y cetoacidosis diabética (1 % cada una). Las reacciones adversas fatales ocurrieron en el 0,2 % de los pacientes tratados con pembrolizumab, incluyendo un caso de neumonía. La interrupción del tratamiento con pembrolizumab debido a reacciones adversas ocurrió en el 21 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron aumento de ALT (1,6 %), colitis (1 %) e insuficiencia suprarrenal (1 %). La suspensión temporal del tratamiento con pembrolizumab por reacciones adversas ocurrió en el 26 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron aumento de AST (2,3 %), artralgia (1,6 %), hipotiroidismo (1,6 %), diarrea (1,4 %), aumento de ALT (1,4 %), fatiga (1,4 %), erupción cutánea, pérdida de apetito y vómitos (1 % cada una).

En las Tablas 47 y 48 se indican las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-564.

Tabla 47. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-564

* Reacciones adversas que ocurrieron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo placebo

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye artralgia, dolor de espalda, mialgia, artritis, dolor en extremidades, dolor de cuello, dolor músculo-esquelético, rigidez músculo-esquelética, dolor en la columna, dolor músculo-esquelético torácico, dolor óseo, molestias músculo-esqueléticas

§ Incluye astenia, fatiga

¶ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción papular, enfermedades cutáneas exfoliativas, liquen plano, erupción eritematosa, eccema, erupción macular, dermatitis acniforme, dermatitis, erupción pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson, eccema asteatótico, síndrome de eritrodormia palmoplantar

Incluye diarrea, colitis, enterocolitis, evacuaciones frecuentes, enteritis

Þ Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, molestias abdominales, dolor gastrointestinal

ß Incluye síndrome de tos de vías respiratorias superiores, tos productiva, tos

à Incluye cefalea tensional, cefalea, cefalea sinusal, migraña con aura

è Incluye niveles elevados de alanina aminotransferasa, niveles elevados de aspartato aminotransferasa, niveles elevados de bilirrubina en sangre, hepatopatía medicamentosa, enzimas hepáticas elevadas, alteración de la función hepática, lesión hepatocelular, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hepatitis mediada por mecanismos inmunitarios, pruebas anormales de función hepática, niveles elevados de transaminasas, niveles elevados de gamma-glutamil transferasa, niveles elevados de bilirrubina conjugada

ð Incluye lesión renal aguda, aumento de la creatinina en sangre, insuficiencia renal, alteración de la función renal, oliguria, disminución de la velocidad de filtración glomerular, nefropatía tóxica

Tabla 48. Alteraciones de parámetros de laboratorio individuales*, en comparación con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con el medicamento Kéytruda® en el estudio KEYNOTE-564

* Cambios en los parámetros de laboratorio que se presentaron con frecuencia igual o mayor en comparación con el grupo placebo

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados de laboratorio basales y al menos un resultado durante el estudio: KEYTRUDA® (rango: de 440 a 449 pacientes) y placebo (rango: de 461 a 469 pacientes); aumento de TSH: KEYTRUDA® n = 228 y placebo n = 254.

‡ Grados según NCI CTCAE v4.03

Carcinoma de endometrio

Carcinoma de endometrio primario avanzado o recurrente

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia (paclitaxel y carboplatino) fue evaluada en KEYNOTE-868, un estudio aleatorizado (1:1), multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con carcinoma de endometrio avanzado o recurrente. En total, 759 pacientes recibieron KEYTRUDA® a 200 mg una vez cada 3 semanas y quimioterapia durante 6 ciclos, seguido de KEYTRUDA® a 400 mg cada 6 semanas durante 14 ciclos (n = 382), o placebo y quimioterapia durante 6 ciclos, seguido de placebo durante 14 ciclos (n = 377). La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 5,6 meses (rango: de 1 día a 24,0 meses).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 35 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia, en comparación con el 19 % de los pacientes que recibieron placebo en combinación con quimioterapia.

En el 1,6 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia se presentaron reacciones adversas fatales, incluyendo COVID-19 (0,5 %) y paro cardíaco (0,3 %).

En el 14 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió completamente debido a reacciones adversas. El ajuste de la dosis de quimioterapia fue necesario en el 29 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia, en comparación con el 23 % de los pacientes que recibieron placebo en combinación con quimioterapia. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la interrupción o suspensión de la quimioterapia entre los grupos del estudio.

Las reacciones adversas que se presentaron en los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y quimioterapia fueron generalmente similares a las observadas con monoterapia con KEYTRUDA® o con quimioterapia sola, excepto la erupción cutánea (33 % de todos los grados; 2,9 % grados 3–4).

Como monoterapia para el tratamiento del carcinoma de endometrio avanzado con MSI-H o dMMR

En 90 pacientes con carcinoma de endometrio con MSI-H o dMMR incluidos en el estudio KEYNOTE-158 que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia, la duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 8,3 meses (rango: de 1 día a 26,9 meses). Las reacciones adversas que se presentaron en pacientes con carcinoma de endometrio fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia.

Cáncer con alta carga mutacional (TMB-H)

La seguridad del uso de KEYTRUDA® fue evaluada en 105 pacientes con cáncer con alta carga mutacional (TMB-H) incluidos en el estudio KEYNOTE-158. La duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 4,9 meses (rango: de 0,03 a 35,2 meses). Las reacciones adversas que se presentaron en pacientes con cáncer TMB-H fueron similares a las observadas en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia.

Carcinoma de células escamosas cutáneo (cSCC)

En 159 pacientes con cSCC avanzado (recurrente, metastásico o localmente avanzado) incluidos en el estudio KEYNOTE-629 que recibieron KEYTRUDA®, la duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 6,9 meses (rango: de 1 día a 28,9 meses). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune o condiciones médicas que requirieran tratamiento sistémico con corticosteroides u otra terapia inmunosupresora. Las reacciones adversas que se presentaron en pacientes con cSCC recurrente o metastásico o localmente avanzado fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia. Las alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio (grados 3–4) que se presentaron con mayor frecuencia incluyeron linfopenia (10 %) e hiponatremia (10 %).

Cáncer de mama triple negativo (TNBC)

Tratamiento neoadyuvante y adyuvante en estadios tempranos de TNBC de alto riesgo

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia neoadyuvante (carboplatino y paclitaxel seguidos de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida) seguido de intervención quirúrgica y continuación con tratamiento adyuvante con KEYTRUDA® como monoterapia fue evaluada en KEYNOTE-522. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con TNBC de alto riesgo, recién diagnosticado y sin tratamiento previo.

En total, 778 pacientes en el grupo de tratamiento con KEYTRUDA® recibieron al menos una dosis de KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido de tratamiento con KEYTRUDA® como adyuvante tras la cirugía, en comparación con 389 pacientes que recibieron al menos una dosis de placebo en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido de placebo como tratamiento adyuvante tras la cirugía.

La duración media del tratamiento con KEYTRUDA® a 200 mg cada 3 semanas fue de 13,3 meses (rango: de 1 día a 21,9 meses).

Las reacciones adversas fatales ocurrieron en el 0,9 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA®, incluyendo un caso de cada una de las siguientes: insuficiencia suprarrenal aguda, encefalitis autoinmune, hepatitis, neumonía, neumonitis, tromboembolismo de arteria pulmonar y sepsis con síndrome de disfunción multiorgánica e infarto de miocardio. Las reacciones adversas graves se observaron en el 44 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA®.

Las reacciones adversas graves en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® incluyeron neutropenia febril (15 %), fiebre (3,7 %), anemia (2,6 %) y neutropenia (2,2 %).

El tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 20 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con KEYTRUDA® fueron aumento de ALT (2,7 %), aumento de AST (1,5 %) y erupción cutánea (1 %). Las reacciones adversas que llevaron a la suspensión del tratamiento con KEYTRUDA® ocurrieron en el 57 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) fueron neutropenia (26 %), trombocitopenia (6 %), aumento de ALT (6 %), aumento de AST (3,7 %), anemia (3,5 %), erupción cutánea (3,2 %), neutropenia febril (2,8 %), leucopenia (2,8 %), infección de vías respiratorias superiores (2,6 %), fiebre (2,2 %) y fatiga (2,1 %).

En las Tablas 49 y 50 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio observados en pacientes tratados con KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-522.

Tabla 49. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en KEYNOTE-522

* Quimioterapia: carboplatino y paclitaxel con administración posterior de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye astenia, fatiga

§ Incluye úlcera aftosa, queilitis, dolor en los labios, úlcera de los labios, úlcera de la boca, mucositis, erupción en la mucosa oral, dolor oral, estomatitis, ampollas en la lengua, úlcera de la lengua

¶ Incluye molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, sensibilidad en la zona abdominal

Incluye dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción inducida por fármacos, eccema, erupción en el sitio de la incisión, erupción en el sitio de inyección, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción máculo-maculosa, erupción semejante al sarampión, erupción pápulo-maculosa, erupción pápulo-maculosa, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, erupción semejante a la rubéola, dermatitis exfoliativa, toxicidad cutánea, erupción tóxica cutánea, urticaria, erupción vasculítica, erupción vírica

Þ Incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorimotora periférica, neuropatía sensorial periférica

ß Incluye tos, tos productiva, síndrome de tos en las vías respiratorias superiores

Tabla 50. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-522

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con un resultado basal de la prueba y al menos un resultado durante el estudio: KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia seguida de KEYTRUDA® como monoterapia (rango: de 759 a 777 pacientes) y placebo en combinación con quimioterapia seguida de placebo (rango: de 378 a 389 pacientes).

† Quimioterapia: carboplatino y paclitaxel seguido de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de mama triple negativo localmente recurrente irresecable o metastásico

La seguridad de KEYTRUDA® en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (2:1), multicéntrico, denominado KEYNOTE-355, en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) localmente recurrente irresecable o metastásico que no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. En total, 596 pacientes (incluidos 34 pacientes del período inicial de evaluación de seguridad) recibieron KEYTRUDA® a una dosis de 200 mg cada 3 semanas en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino.

La mediana de duración del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 5,7 meses (rango: de 1 día a 33,0 meses).

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia se observaron reacciones adversas fatales, incluyendo paro cardíaco y respiratorio (0,7 %) y shock séptico (0,3 %).

Reacciones adversas graves se observaron en el 30 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes incluyeron neumonía (2,9 %), anemia (2,2 %) y trombocitopenia (2 %).

El tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 11 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva de KEYTRUDA® (≥ 1 %) incluyeron aumento de ALT (2,2 %), aumento de AST (1,5 %) y neumonitis (1,2 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® ocurrieron en el 50 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) fueron neutropenia (22 %), trombocitopenia (14 %), anemia (7 %), aumento de ALT (6 %), leucopenia (5 %), aumento de AST (5 %), disminución del recuento de leucocitos (3,9 %) y diarrea (2 %).

En las Tablas 51 y 52 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio en pacientes que recibieron KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-355.

Tabla 51. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® con quimioterapia en el estudio KEYNOTE-355

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye fatiga y astenia

‡ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, erupción macular, erupción papular, erupción en mariposa, erupción eritematosa, erupción en párpados

§ Incluye tos, tos productiva, síndrome de tos en vías respiratorias superiores

¶ Incluye cefalea, migraña, cefalea tensional

Tabla 52. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con KÉTRUDA® más quimioterapia en KEYNOTE-355

* La frecuencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron resultados basales de la prueba y al menos un resultado de prueba en el estudio de KITRUDA® + quimioterapia (rango: de 566 a 592 pacientes) y placebo + quimioterapia (rango: de 269 a 280 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos o notificadas durante la experiencia poscomercialización

Durante estudios clínicos o en el período poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas: eosinofilia, púrpura trombocitopénica inmune, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis, diabetes mellitus, epilepsia, letargo, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, meningitis (aséptica), sensación de sequedad ocular, hipertensión, sequedad bucal, pancreatitis, perforación del intestino delgado, cambio en el color del cabello, sequedad cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, artritis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, linfohistiocitosis hemofagocítica, tenosinovitis, enfermedad tipo influenza, escalofríos, aumento del nivel de amilasa, úlcera del tracto gastrointestinal, glomerulonefritis, vasculitis, colangitis esclerosante, cistitis no infecciosa, gastritis, neuritis óptica y enfermedad celíaca.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilidad.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad con otros medicamentos, el medicamento KITRUDA® no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Período de validez.

Frascos no abiertos

2 años.

Conservación de la solución reconstituida

El medicamento reconstituido debe usarse inmediatamente. No se debe congelar la solución reconstituida.

Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones reconstituidas del medicamento KITRUDA® pueden conservarse a temperatura ambiente durante un tiempo total de hasta 6 horas.

Las soluciones reconstituidas del medicamento KITRUDA® también pueden conservarse en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C; sin embargo, el tiempo total desde la reconstitución del medicamento KITRUDA® hasta la finalización de la infusión no debe exceder las 96 horas.

Si se conserva en nevera, antes de su uso los frascos y/o bolsas para infusión intravenosa deben dejarse a temperatura ambiente hasta alcanzarla.

No utilizar el medicamento después de la fecha indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C. No congelar. Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 ml de concentrado para solución para infusión en un frasco de 10 ml de vidrio incoloro tipo I, que contiene 100 mg de pembrolizumab.

1 frasco con el medicamento en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y del lugar de actividad.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

KITRUDA®

(KEYTRUDA®)

Composición:

Principio activo: pembrolizumab;

1 ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab;

1 frasco (4 ml) de concentrado contiene 100 mg de pembrolizumab.

Excipientes: L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, polisorbato 80, sacarosa, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución de transparente a ligeramente opalescente, incolora a amarillo pálido. Líquido prácticamente libre de partículas visibles, pH 5,2–5,8.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales. Inhibidores del PD-1/PDL-1 (proteína de muerte celular programada 1/ligando de muerte celular 1). Pembrolizumab. Código ATC L01FF02.

Propiedades farmacológicas

Pembrolizumab es un anticuerpo que bloquea el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1). Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de la clase IgG4 kappa con una masa molecular aproximada de 149 kDa. Se produce en células recombinantes de ovario de hámster chino.

Farmacodinamia

Según la relación eficacia/dosis-exposición y seguridad, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en eficacia ni seguridad con el uso de pembrolizumab a una dosis de 200 mg o 2 mg/kg cada 3 semanas, independientemente del tipo de cáncer. En adultos con melanoma y en pacientes adultos con tumores sólidos tratados con pembrolizumab a dosis de 200 mg o 2 mg/kg cada 3 semanas, o 400 mg cada 6 semanas, no se han detectado diferencias en eficacia ni seguridad según la relación eficacia/dosis-exposición. La relación eficacia/dosis-exposición respecto a eficacia y seguridad con el uso de pembrolizumab a 400 mg cada 6 semanas en pacientes con linfoma clásico de Hodgkin o linfoma mediastinal B de células grandes no ha sido suficientemente caracterizada.

Mecanismo de acción

La unión del ligando del PD-1 (PD-L1 y PD-L2) al receptor PD-1 presente en las células T inhibe la proliferación de linfocitos T y la producción de citoquinas. La activación del ligando PD-1 ocurre en algunos tumores, y la señalización a través de esta vía puede contribuir a la supresión del control inmunitario activo de los tumores por linfocitos T. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, lo que desencadena la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por PD-1, incluyendo la respuesta inmunitaria antitumoral. En modelos de tumores en ratones singénicos, el bloqueo de la actividad PD-1 condujo a la reducción del crecimiento tumoral.

Farmacocinética

La farmacocinética (FC) de pembrolizumab se analizó mediante un análisis FC poblacional utilizando datos de concentraciones recopilados de 2993 pacientes con tumores malignos diversos que recibieron pembrolizumab en dosis de 1 a 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o de 2 a 10 mg/kg una vez cada 3 semanas, o 200 mg una vez cada 3 semanas.

Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de pembrolizumab se alcanzan a las 16 semanas con la administración repetida cada 3 semanas, y la acumulación sistémica aumenta 2,1 veces. La concentración máxima (Cmax), la concentración mínima (Cmin) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUCss) aumentan de forma proporcional a la dosis en el rango de 2 a 10 mg/kg administrados una vez cada 3 semanas.

Distribución

El valor medio geométrico (CV %) del volumen de distribución en estado de equilibrio es de 6,0 L (20 %).

Eliminación

El aclaramiento de pembrolizumab (CV %) es aproximadamente un 23 % menor [media geométrica, 195 ml/día (40 %)] en estado de equilibrio que tras la primera dosis [252 ml/día (37 %)]; esta reducción del aclaramiento con el tiempo no se considera clínicamente relevante. El período de semivida terminal (t1/2) es de 22 días (32 %).

Grupos de pacientes específicos

Los siguientes factores no tienen un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de pembrolizumab: edad (rango: 15 a 94 años), sexo, raza (89 % de pacientes de raza caucásica), alteración de la función renal (tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 15 ml/min/1,73 m²), alteración hepática de leve a moderada (bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) y cualquier nivel de AST), o carga tumoral. El impacto de la alteración hepática grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN o cualquier nivel de AST) sobre la farmacocinética de pembrolizumab es desconocido.

Pacientes pediátricos: las concentraciones de pembrolizumab con una dosis ajustada por peso corporal de 2 mg/kg cada 3 semanas en niños (de 10 meses a 17 años) son comparables a las observadas en adultos con la misma dosis.

Inmunogenicidad

La frecuencia observada de formación de anticuerpos contra el fármaco (anti-drug antibodies, ADA) depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de análisis hacen imposible una comparación informativa de la frecuencia de ADA entre los estudios descritos en esta sección y otros estudios, incluyendo los de Keytruda® u otros productos de pembrolizumab.

Los niveles mínimos de pembrolizumab afectan los resultados del ensayo electroquimioluminiscente (ECL), por lo que en el análisis de ADA se evaluó una subpoblación de pacientes tratados con Keytruda® cuyas concentraciones de pembrolizumab estaban por debajo del nivel de tolerancia al fármaco.

En estudios clínicos con Keytruda® a dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas, se detectaron anticuerpos anti-pembrolizumab inducidos por el tratamiento en 27 (2,1 %) de 1289 pacientes evaluados, de los cuales 6 (0,5 %) presentaron anticuerpos neutralizantes. No se observó un impacto clínicamente relevante de los ADA sobre la farmacocinética de pembrolizumab ni sobre el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión. Debido a la baja frecuencia de formación de ADA, su impacto sobre la eficacia de Keytruda® es desconocido.

Datos de estudios preclínicos

Cancerogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios sobre la posible carcinogenicidad o genotoxicidad de pembrolizumab.

No se han realizado estudios sobre el efecto de pembrolizumab sobre la fertilidad. En estudios de toxicidad con dosis repetidas de 1 y 6 meses en monos, no se observó un efecto notable sobre los órganos reproductivos en machos ni hembras; sin embargo, la mayoría de los animales en estos estudios no eran sexualmente maduros.

Datos de estudios toxicológicos y/o farmacológicos en animales

En estudios en animales, la inhibición de la vía de señalización PD-1/PD-L1 provocó un aumento de la gravedad de ciertas infecciones y respuestas inflamatorias.

En ratones infectados con Mycobacterium tuberculosis y con PD-1 bloqueado, se observó una reducción marcada de la supervivencia en comparación con el grupo control de ratones de tipo silvestre, lo que se correlacionó con un aumento de la proliferación bacteriana y la respuesta inflamatoria en estos animales.

Asimismo, se ha demostrado que el bloqueo de PD-1 mediante anticuerpos anti-PD-1 en primates agrava la infección por M. tuberculosis en macacos resus.

En ratones con PD-1 y PD-L1 bloqueados, así como en ratones tratados con un anticuerpo bloqueante de PD-L1, también se observó una reducción de la supervivencia tras la infección con el virus de la coriomeningitis linfocítica.

La administración de pembrolizumab en chimpancés con infección natural por el virus de la hepatitis B provocó en dos de cuatro animales un aumento significativo de los niveles séricos de ALT, AST y GGT, que persistieron durante al menos 1 mes tras la suspensión del tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Melanoma

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico.

El medicamento Keytruda® está indicado para terapia adyuvante en adultos y niños (a partir de 12 años de edad) con melanoma en estadio IIB, IIC o III tras la resección completa.

Cáncer de pulmón no microcítico

El medicamento Keytruda® en combinación con quimioterapia con pemetrexed y un agente a base de platino está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC) metastásico sin mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o en la cinasa de linfoma anaplásico (ALK).

El medicamento Keytruda® en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC metastásico de células escamosas.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC cuando los tumores expresan PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], confirmado mediante una prueba validada, en ausencia de mutaciones en el gen EGFR o ALK y en caso de:

• estadio III, si no se indica resección quirúrgica o radioterapia quimiosensibilizadora definitiva, o
• enfermedad metastásica.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico cuando los tumores expresan PD-L1 (TPS ≥ 1 %), confirmado mediante una prueba validada, en caso de progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia a base de platino. En pacientes con alteraciones genómicas EGFR o ALK, Keytruda® puede administrarse tras la progresión durante terapia dirigida, de acuerdo con los estándares de tratamiento para dichas alteraciones.

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios linfáticos positivos) en combinación con quimioterapia a base de platino como tratamiento neoadyuvante, seguido de continuación como monoterapia para tratamiento adyuvante tras intervención quirúrgica.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para tratamiento adyuvante tras resección y quimioterapia a base de platino en adultos con NSCLC en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA.

Cáncer de cabeza y cuello de células escamosas

El medicamento Keytruda® en combinación con platino y fluorouracilo (FU) está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de cabeza y cuello de células escamosas (head and neck squamous cell cancer, HNSCC) metastásico o irresecable y recurrente.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con HNSCC metastásico o irresecable y recurrente cuando los tumores expresan PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], confirmado mediante una prueba validada.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que progrese durante o después de quimioterapia con agentes a base de platino.

Linfoma de Hodgkin clásico

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos con linfoma de Hodgkin clásico (classical Hodgkin lymphoma, cHL) recurrente o refractario.

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de niños con cHL refractario o con recidiva de cHL tras 2 o más líneas de tratamiento.

Linfoma primario mediastinal de células B grandes

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con linfoma primario mediastinal de células B grandes (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refractario o con recidiva tras 2 o más líneas previas de tratamiento.

Limitación de uso: el medicamento Keytruda® no se recomienda para el tratamiento de pacientes con PMBCL que requieran terapia citoreductora urgente.

Cáncer urotelial

El medicamento Keytruda® en combinación con enfortumab vedotin está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico:

• a quienes no se indica ninguna quimioterapia a base de platino, o
• en quienes la enfermedad progrese durante o después de finalizar quimioterapia a base de platino o dentro de los 12 meses tras quimioterapia neoadyuvante o adyuvante a base de platino.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular tras fracaso del tratamiento con BCG (bacilo de Calmette-Guérin), con carcinoma in situ con o sin tumores papilares, que no son candidatos (o no desean) a cistectomía.

Tumores sólidos con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en los mecanismos de reparación

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con tumores sólidos irresecables o metastásicos con alta inestabilidad de microsatélites (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) o deficiencia en los mecanismos de reparación (mismatch repair deficient, dMMR), confirmado mediante una prueba validada, que progresen tras tratamiento previo, así como cuando no exista una alternativa terapéutica adecuada.

Alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en los mecanismos de reparación en pacientes con cáncer colorrectal

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal (colorectal cancer, CRC) irresecable o metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en los mecanismos de reparación (dMMR), confirmado mediante una prueba validada.

Cáncer gástrico

El medicamento Keytruda® en combinación con trastuzumab, quimioterapia con fluoropirimidinas y un agente a base de platino está indicado como primera línea de tratamiento en adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (gastroesophageal junction, GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-positivo, cuando los tumores expresan PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], confirmado mediante una prueba validada.

El medicamento Keytruda® en combinación con quimioterapia con fluoropirimidinas y un agente a base de platino está indicado como primera línea de tratamiento en adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-negativo.

Cáncer de esófago

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica (GEJ) (centro del tumor ubicado entre 1–5 cm por encima de la GEJ) localmente avanzado o metastásico, que no sean candidatos a resección quirúrgica o tratamiento quimiorradioterápico definitivo:

• en combinación con quimioterapia a base de platino o fluoropirimidinas, o
• como monoterapia tras una o más líneas previas de terapia sistémica en pacientes con histología de carcinoma escamoso, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 10), confirmado mediante una prueba validada.

Cáncer de cuello uterino

El medicamento Keytruda® en combinación con radioterapia quimiosensibilizadora está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014.

El medicamento Keytruda® en combinación con quimioterapia, con bevacizumab o sin él, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 1), confirmado mediante una prueba validada.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico que progrese durante o después de quimioterapia, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 1), confirmado mediante una prueba validada.

Carcinoma hepatocelular

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (hepatocellular carcinoma, HCC) secundario a hepatitis B que hayan recibido tratamiento sistémico previo distinto de un régimen que contenga PD-1/PD-L1.

Cáncer de vía biliar

El medicamento Keytruda® en combinación con gemcitabina y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vía biliar (biliary tract cancer, BTC) localmente avanzado irresecable o metastásico.

Carcinoma de Merkel

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con carcinoma de Merkel (Merkel cell carcinoma, MCC) recurrente localmente avanzado o metastásico.

Carcinoma de células renales

El medicamento Keytruda® en combinación con axitinib está indicado como tratamiento de primera línea para el tratamiento de adultos con carcinoma de células renales (renal cell carcinoma, RCC) metastásico.

El medicamento Keytruda® está indicado para terapia adyuvante en pacientes con RCC con riesgo moderado o alto de recidiva tras nefrectomía o tras nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

Carcinoma de endometrio

El medicamento Keytruda® en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido de su uso como monoterapia, está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de endometrio primario avanzado o recurrente.

El medicamento Keytruda® como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de endometrio avanzado que sea MSI-H o dMMR, confirmado mediante una prueba validada, que progrese tras terapia sistémica previa en cualquier escenario y que no sean candidatos a cirugía o radioterapia (ver sección «Posología y forma de administración»).

Cáncer con alta carga mutacional tumoral

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de adultos y niños con tumores sólidos irresecables o metastásicos con alta carga mutacional tumoral (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 mutaciones por 1 megabase (mut/Mb)], confirmado mediante una prueba validada (ver sección «Posología y forma de administración»), en quienes se haya observado progresión tras tratamiento previo y para quienes no existan alternativas terapéuticas adecuadas.

Limitación de uso: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento Keytruda® en niños con cáncer del sistema nervioso central con TMB-H.

Carcinoma de células escamosas cutáneo

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas cutáneo (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) recurrente o metastásico, o cSCC localmente progresivo que no sea candidato a tratamiento quirúrgico o radioterápico.

Cáncer de mama triple negativo

El medicamento Keytruda® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (triple-negative breast cancer, TNBC) en estadios iniciales de alto riesgo, en combinación con quimioterapia como terapia neoadyuvante, seguido de su uso como monoterapia adyuvante tras intervención quirúrgica.

El medicamento Keytruda® en combinación con quimioterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con TNBC localmente recurrente irresecable o metastásico, cuando los tumores expresan PD-L1 (CPS ≥ 10), confirmado mediante una prueba validada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Linfoma de Hodgkin clásico en adultos y linfoma primario mediastinal de células B grandes en adultos: esquema adicional de dosificación de 400 mg cada 6 semanas

El medicamento Keytruda® está indicado para su uso en la dosis recomendada adicional de 400 mg cada 6 semanas en linfoma de Hodgkin clásico y linfoma primario mediastinal de células B grandes en adultos (ver secciones «Indicaciones», «Posología y forma de administración»). Esta indicación fue aprobada mediante el procedimiento de aprobación acelerada basándose en datos de farmacocinética, relación exposición/eficacia y relación exposición/seguridad (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La aprobación continua de esta dosificación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en estudios confirmatorios.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad grave al principio activo (pembrolizumab) o a cualquier excipiente del medicamento (ver sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios oficiales de interacciones farmacocinéticas entre otros medicamentos y pembrolizumab. Dado que pembrolizumab se elimina del sistema circulatorio mediante catábolicos, no se esperan interacciones metabólicas con otros fármacos.

Debe evitarse el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores antes del inicio del tratamiento con pembrolizumab debido al posible impacto sobre la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores pueden administrarse tras el inicio del tratamiento con pembrolizumab para el manejo de reacciones adversas inmunoinducidas (ver sección «Precauciones de empleo»).

Los corticosteroides también pueden utilizarse como premedicación cuando Keytruda® se administra en combinación con quimioterapia, para prevenir vómitos y/o aliviar reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Características de uso.

Reacciones adversas inmuniomediadas graves y potencialmente mortales

Keytruda® es un anticuerpo monoclonal que pertenece a la clase de medicamentos que se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando 1 del PD-1 (PD-L1), bloqueando la vía PD-1/PD-L1, eliminando así la supresión de la respuesta inmunitaria, potencialmente alterando la tolerancia periférica e induciendo reacciones adversas inmuniomediadas. Las reacciones adversas inmuniomediadas importantes descritas en la sección «Características de uso» podrían no incluir todas las reacciones adversas inmuniomediadas graves y potencialmente mortales.

Las reacciones adversas inmuniomediadas, que pueden ser graves o potencialmente mortales, pueden ocurrir en cualquier sistema u órgano o tejido y afectar múltiples sistemas del organismo simultáneamente. Estas reacciones pueden presentarse en cualquier momento tras el inicio del tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Aunque las reacciones adversas inmuniomediadas generalmente se manifiestan durante el tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1, también pueden presentarse después de la interrupción del tratamiento con estos anticuerpos.

La detección temprana y el tratamiento de las reacciones adversas inmuniomediadas son fundamentales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes en busca de síntomas y signos que puedan indicar reacciones adversas inmuniomediadas graves. Se deben evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio y periódicamente durante el tratamiento. En pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) que reciben Keytruda® como terapia neoadyuvante, se debe controlar el nivel de cortisol en sangre al inicio del tratamiento, antes de la intervención quirúrgica y según las indicaciones clínicas.

En caso de sospecha de reacciones adversas inmuniomediadas, se debe realizar una evaluación adecuada para descartar una etiología alternativa, incluyendo infecciones. Se debe proporcionar atención médica inmediata, incluyendo consulta con especialistas si es necesario.

La administración de Keytruda® se suspende o se interrumpe definitivamente dependiendo de la gravedad (ver sección «Vía de administración y dosis»). Si se requiere suspensión o interrupción del tratamiento con Keytruda®, se debe iniciar terapia sistémica con corticosteroides (1–2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que la reacción adversa mejore a grado 1 o inferior. Tras la mejoría a grado 1 o inferior, se inicia la reducción gradual de corticosteroides, que debe continuar durante al menos 1 mes. Se debe considerar el uso de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmuniomediadas no respondan a corticosteroides.

Las recomendaciones para el manejo de toxicidades que no requieren necesariamente corticosteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas) se discuten a continuación.

Neumonitis inmuniomediada

Keytruda® puede causar neumonitis inmuniomediada. La incidencia de neumonitis es mayor en pacientes que previamente recibieron radioterapia torácica. La neumonitis inmuniomediada se observó en el 3,4 % (94/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo casos fatales (0,1 %), grado 4 (0,3 %), grado 3 (0,9 %) y grado 2 (1,3 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 67 % (63/94) de los pacientes con neumonitis. La neumonitis condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en el 1,3 % (36) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,9 % (26) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento con Keytruda® tras la mejoría de los síntomas; de ellos, el 23 % tuvo recurrencia de neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 59 % de los 94 pacientes.

En estudios clínicos con 389 pacientes adultos con linfoma clásico de Hodgkin (cHL) que recibieron Keytruda® como monoterapia, la neumonitis ocurrió en el 8 % (31) de los pacientes, incluyendo neumonitis grados 3–4 en el 2,3 % de los pacientes. Los pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides durante un promedio de 10 días (rango: 2 días a 53 meses). La frecuencia de neumonitis fue similar en pacientes con o sin radioterapia previa torácica. La neumonitis condujo a la interrupción de Keytruda® en el 5,4 % (21) de los pacientes. Del total de pacientes con neumonitis, el 42 % interrumpió temporalmente el tratamiento, el 68 % interrumpió definitivamente y el 77 % se recuperó.

Colitis inmuniomediada

Keytruda® puede causar colitis inmuniomediada, que puede presentarse con diarrea. Se han reportado infección/reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmuniomediada refractaria a corticosteroides. En caso de colitis refractaria a corticosteroides, se debe considerar una nueva evaluación infecciosa para descartar una etiología alternativa. La colitis inmuniomediada se observó en el 1,7 % (48/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (1,1 %) y grado 2 (0,4 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 69 % (33/48) de los pacientes con colitis. Se necesitó terapia inmunosupresora adicional en el 4,2 % de los pacientes. La colitis condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en el 0,5 % (15) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,5 % (13) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; de ellos, el 23 % tuvo recurrencia de colitis. La colitis se resolvió en el 85 % de los 48 pacientes.

Hepatotoxicidad y hepatitis inmuniomediada

Keytruda® como monoterapia

Keytruda® puede causar hepatitis inmuniomediada. La hepatitis inmuniomediada se observó en el 0,7 % (19/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,4 %) y grado 2 (0,1 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 68 % (13/19) de los pacientes con hepatitis. El 11 % de estos pacientes necesitó terapia inmunosupresora adicional. La hepatitis condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en el 0,2 % (6) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,3 % (9) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; ninguno tuvo recurrencia de hepatitis. La hepatitis se resolvió en el 79 % de los 19 pacientes.

Keytruda® con axitinib

La combinación de Keytruda® con axitinib puede causar toxicidad hepática con una frecuencia más alta de lo esperado en elevaciones de ALT y AST grados 3 y 4 en comparación con Keytruda® como monoterapia. Se debe controlar el nivel de enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se requiere un monitoreo más frecuente de enzimas hepáticas en comparación con la monoterapia con estos medicamentos. En caso de elevación de enzimas hepáticas, se debe suspender Keytruda® y axitinib y considerar el uso de corticosteroides si es necesario (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Con la combinación de Keytruda® y axitinib, se observó elevación de ALT (20 %) y AST (13 %) grados 3 y 4. El 59 % de los pacientes con elevación de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. En el 94 % de los pacientes con ALT ≥ 3 veces el límite superior normal (LSN) (grados 2–4, n=116), los niveles regresaron a grados 0–1. De los 92 pacientes que reiniciaron tratamiento con Keytruda® (n=3), axitinib (n=34) o la combinación (n=55), se observó recurrencia de ALT ≥ 3 veces LSN en 1 paciente con Keytruda®, 16 con axitinib y 24 con la combinación. Todos los pacientes con recurrencia de ALT ≥ 3 veces LSN se recuperaron posteriormente.

Endocrinopatías inmuniomediadas

Insuficiencia suprarrenal

Keytruda® puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En casos de insuficiencia suprarrenal grado 2 o superior, se debe iniciar tratamiento sintomático, incluyendo terapia de reemplazo hormonal según indicaciones clínicas. La administración de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente dependiendo de la gravedad (ver sección «Vía de administración y dosis»).

La insuficiencia suprarrenal se observó en el 0,8 % (22/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,3 %) y grado 2 (0,3 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 77 % (17/22) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal; la mayoría continuó con corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en < 0,1 % (1) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,3 % (8) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas.

Hipofisitis

Keytruda® puede causar hipofisitis inmuniomediada. La hipofisitis puede manifestarse con síntomas agudos relacionados con efectos sistémicos, como cefalea, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Se debe iniciar terapia de reemplazo hormonal según indicaciones. La administración de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente dependiendo de la gravedad (ver sección «Vía de administración y dosis»).

La hipofisitis se observó en el 0,6 % (17/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,3 %) y grado 2 (0,2 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 94 % (16/17) de los pacientes con hipofisitis; la mayoría continuó con corticosteroides sistémicos. La hipofisitis condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en el 0,1 % (4) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas.

Alteraciones de la función tiroidea

Keytruda® puede causar alteraciones inmuniomediadas de la glándula tiroides. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Se debe iniciar terapia hormonal en caso de hipotiroidismo o tratamiento médico para hipertiroidismo según indicaciones clínicas. La administración de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente dependiendo de la gravedad (ver sección «Vía de administración y dosis»).

La tiroiditis se observó en el 0,6 % (16/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo casos grado 2 (0,3 %). Ningún paciente interrumpió definitivamente Keytruda® por tiroiditis. La administración de Keytruda® se suspendió temporalmente en < 0,1 % (1) de los pacientes.

El hipertiroidismo se observó en el 3,4 % (96/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo casos grado 3 (0,1 %) y grado 2 (0,8 %). El hipertiroidismo condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en < 0,1 % (2) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas.

El hipotiroidismo se observó en el 8 % (237/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo casos grado 3 (0,1 %) y grado 2 (6,2 %). El hipotiroidismo condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en < 0,1 % (1) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,5 % (14) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo requirieron terapia de reemplazo hormonal tiroideo a largo plazo.

La frecuencia de nuevos casos o empeoramiento del hipotiroidismo fue mayor en 1185 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), ocurriendo en el 16 % de los pacientes que recibieron Keytruda® como monoterapia o en combinación con platino y 5-FU, incluyendo hipotiroidismo grado 3 (0,3 %). La frecuencia de nuevos casos o empeoramiento del hipotiroidismo fue mayor en 389 pacientes con cHL (17 %) que recibieron Keytruda® como monoterapia, incluyendo hipotiroidismo grado 1 (6,2 %) y grado 2 (10,8 %).

Diabetes tipo 1, que puede manifestarse como cetoacidosis diabética

Se debe observar a los pacientes en busca de signos de hiperglucemia u otros síntomas de diabetes. Se debe iniciar tratamiento con insulina según indicaciones clínicas. La administración de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente dependiendo de la gravedad (ver sección «Vía de administración y dosis»).

La diabetes tipo 1 se observó en el 0,2 % (6/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®. La diabetes tipo 1 condujo a la interrupción definitiva en < 0,1 % (1) de los pacientes y a la suspensión temporal en < 0,1 % (1) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas. Todos los pacientes con diabetes tipo 1 requirieron insulina a largo plazo.

Nefritis inmuniomediada y alteraciones de la función renal

Keytruda® puede causar nefritis inmuniomediada. La nefritis inmuniomediada se observó en el 0,3 % (9/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,1 %) y grado 2 (0,1 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 89 % (8/9) de los pacientes con nefritis. La nefritis condujo a la interrupción definitiva de Keytruda® en el 0,1 % (3) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,1 % (3) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; ninguno tuvo recurrencia de nefritis. La nefritis se resolvió en el 56 % de los 9 pacientes.

Reacciones adversas dermatológicas inmuniomediadas

Keytruda® puede causar erupciones cutáneas o dermatitis inmuniomediadas. La dermatitis exfoliativa, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, DRESS (reacción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), se han observado con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser suficientes para tratar erupciones leves a moderadas no exfoliativas. La administración de Keytruda® se suspende o interrumpe definitivamente dependiendo de la gravedad (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Las reacciones adversas dermatológicas inmuniomediadas se observaron en el 1,4 % (38/2799) de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyendo reacciones adversas grado 3 (1 %) y grado 2 (0,1 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 40 % (15/38) de los pacientes con reacciones dermatológicas inmuniomediadas. Estas reacciones condujeron a la interrupción definitiva de Keytruda® en el 0,1 % (2) de los pacientes y a la suspensión temporal en el 0,6 % (16) de los pacientes. Todos los pacientes con suspensión temporal reiniciaron el tratamiento tras la mejoría de los síntomas; el 6 % tuvo recurrencia. Las reacciones dermatológicas inmuniomediadas se resolvieron en el 79 % de los 38 pacientes.

Otras reacciones adversas inmuniomediadas

A continuación se describen reacciones adversas inmuniomediadas clínicamente significativas observadas con frecuencia < 1 % (salvo indicación contraria) en pacientes que recibieron Keytruda® o reportadas con otros anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Algunas de estas reacciones han sido graves o fatales.

Sistema cardiovascular: miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Sistema nervioso: meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo empeoramiento), síndrome de Guillain-Barré, parálisis nerviosa, neuropatía autoinmune.

Órganos de la vista: pueden ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. Pueden observarse alteraciones visuales de diversos grados, incluyendo ceguera. Si la uveítis ocurre junto con otras reacciones adversas inmuniomediadas, se debe considerar un síndrome similar al de Vogt-Koyanagi-Harada, ya que puede requerir tratamiento con corticosteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida visual permanente.

Aparato digestivo: pancreatitis, incluyendo elevación de amilasa y lipasa en suero, gastritis, duodenitis, insuficiencia pancreática exocrina.

Sistema hepatobiliar: colangitis esclerosante.

Sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis (y sus consecuencias, incluyendo insuficiencia renal), artritis (1,5 %), polimialgia reumática.

Sistema endocrino: hipoparatiroidismo.

Alteraciones hematológicas/inmunológicas: anemia hemolítica, anemia aplásica, histiocitosis linfohistiocítica hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis histiocítica necrotizante (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmune, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de otro trasplante (incluyendo trasplante de córnea).

Complicaciones tras trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH)

Pueden ocurrir complicaciones fatales y otras graves en pacientes que han recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes o después del tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen reacción de injerto contra huésped (RIHH) hiperaguda, RIHH aguda, RIHH crónica, enfermedad veno-oclusiva hepática (EVHO) tras acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir independientemente del tratamiento entre la bloqueo PD-1/PD-L1 y el TCMH.

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenir inmediatamente. Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1 antes o después del TCMH.

Reacciones adversas relacionadas con la infusión

Keytruda® puede causar reacciones adversas graves o potencialmente mortales relacionadas con la infusión, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, reportadas en el 0,2 % de los 2799 pacientes que recibieron este medicamento. Se debe observar a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión, como escalofríos, sibilancias, prurito, eritema, erupción cutánea, hipotensión, hipoxemia y fiebre. Se debe suspender o reducir la velocidad de infusión en caso de reacciones leves (grado 1) o moderadas (grado 2). En caso de reacciones graves (grado 3) o potencialmente mortales (grado 4), se debe interrumpir la infusión y suspender definitivamente Keytruda® (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Mayor mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando Keytruda® se añade a un análogo de talidomida y dexametasona

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, la adición de Keytruda® a un análogo de talidomida más dexametasona, para los cuales los anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 no están indicados, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida y dexametasona fuera de ensayos clínicos controlados.

Toxicidad embrionofetal

Debido al mecanismo de acción, Keytruda® puede tener efectos adversos sobre el feto cuando se administra a mujeres embarazadas. En modelos animales, se ha demostrado que las vías PD-1/PD-L1 son importantes para mantener el embarazo mediante la inducción de tolerancia inmune materna hacia los tejidos fetales.

Se debe informar a la mujer sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con Keytruda® y durante 4 meses después de la última dosis.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Resumen de riesgos

Debido al mecanismo de acción, Keytruda® puede tener efectos adversos sobre el feto cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay datos disponibles en humanos sobre el riesgo de toxicidad embrionofetal. En modelos animales, la vía PD-1/PD-L1 es importante para mantener el embarazo mediante la inducción de tolerancia inmune materna hacia los tejidos fetales. Se sabe que la inmunoglobulina humana IgG4 (inmunoglobulinas) atraviesa la placenta; por lo tanto, es posible la transmisión de pembrolizumab de la madre al feto en desarrollo. Se debe informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de malformaciones congénitas graves y pérdida del embarazo en embarazos clínicamente confirmados es del 2–4 % y 15–20 %, respectivamente.

Datos

Datos de estudios en animales

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales con Keytruda® para evaluar su efecto sobre la reproducción celular y el desarrollo fetal. La evaluación del efecto de la vía PD-1 sobre la función reproductiva, basada en datos publicados, indica que la función central de la vía PD-1/PD-L1 es mantener el embarazo mediante la tolerancia inmune materna al feto. En un modelo de embarazo en ratones, la bloqueo de la vía PD-L1 interrumpió la tolerancia al feto y aumentó la pérdida fetal; por lo tanto, los riesgos potenciales del uso de Keytruda® durante el embarazo incluyen mayor frecuencia de abortos o nacimientos muertos. Aunque no se han observado malformaciones relacionadas con la bloqueo de PD-1 en la descendencia de estos animales, se han descrito trastornos inmuniomediados en ratones knock-out PD-1. Debido al mecanismo de acción, el efecto de pembrolizumab sobre el feto podría aumentar el riesgo de trastornos inmuniomediados o alterar la respuesta inmune normal.

Lactancia

No hay datos sobre la presencia de pembrolizumab en la leche materna en animales ni en humanos, ni sobre su efecto en el lactante o en la producción de leche. Se sabe que la IgG materna está presente en la leche materna. Las consecuencias del efecto local en el tracto gastrointestinal y del limitado efecto sistémico de Keytruda® en el lactante son desconocidas. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se recomienda a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Keytruda® y durante 4 meses después de la última dosis.

Potencial reproductivo de mujeres y hombres

Prueba de embarazo

Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento con Keytruda® (ver subsección «Embarazo»).

Anticoncepción

Keytruda® puede causar daño al feto si se administra durante el embarazo (ver sección «Características de uso», subsección «Embarazo»). Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Keytruda® y durante 4 meses después de la última dosis.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

Pembrolizumab puede tener un efecto mínimo sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Tras la administración de pembrolizumab se ha notificado fatiga.

Vía de administración y dosis.

Sólo médicos cualificados con experiencia en el tratamiento del cáncer deben prescribir y supervisar el tratamiento.

Selección de pacientes para el tratamiento con monoterapia

La selección de pacientes para el uso de Keytruda® como monoterapia se basa en la presencia de expresión positiva de PD-L1 en:

• Estadio III de NSCLC cuando los pacientes no son candidatos a resección quirúrgica ni a tratamiento definitivo con quimiorradioterapia;
• NSCLC metastásico;
• Línea de tratamiento inicial de HNSCC metastásico o localmente avanzado no resecable y recurrente;
• Carcinoma urotelial metastásico;
• Cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico previamente tratado;
• Cáncer cervical recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia.

El estado de MSI o MMR del tumor debe evaluarse mediante una prueba validada.

Para indicaciones de MSI-H/dMMR, seleccionar pacientes para el tratamiento con Keytruda® como monoterapia basándose en el estado MSI-H/dMMR en muestras tumorales.

Para la indicación de TMB-H, seleccionar pacientes para el tratamiento con Keytruda® como monoterapia basándose en el estado TMB-H en muestras tumorales.

Dado que pueden ocurrir mutaciones subclonales de dMMR e inestabilidad de microsatélites en gliomas de alto grado durante la terapia con temozolomida, se recomienda realizar pruebas de TMB-H, MSI-H y dMMR en muestras tumorales primarias obtenidas antes del inicio del tratamiento con temozolomida en pacientes con gliomas de alto grado.

Selección de pacientes para terapia combinada

Para el uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia y trastuzumab, seleccionar pacientes basándose en la expresión positiva de PD-L1 (CPS ≥1) en adenocarcinoma HER2-positivo localmente avanzado no resecable o metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica (GEJ).

Para el uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia, con o sin bevacizumab, seleccionar pacientes basándose en la expresión positiva de PD-L1 en cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico.

La selección de pacientes para el uso de Keytruda® en combinación con quimioterapia se basa en la expresión positiva de PD-L1 en:

• TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

Dosis recomendadas

Tabla 1. Dosis recomendadas

* Infusión intravenosa durante 30 minutos

† Consulte las instrucciones de uso médico de los medicamentos que se administran en combinación con KEYTRUDA® para obtener información sobre la dosis recomendada, si fuera necesario.

‡ Cuando se administre a pazopanib en combinación con KEYTRUDA®, puede considerarse aumentar la dosis de pazopanib por encima de la dosis inicial de 5 mg cada seis semanas o más.

§ Los pacientes que presenten progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable relacionada con KEYTRUDA® durante la terapia neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir tratamiento adyuvante con monoterapia de KEYTRUDA®.

Modificación de la dosis

No se recomienda reducir la dosis de KEYTRUDA®. En general, se debe interrumpir el tratamiento con KEYTRUDA® en caso de reacciones adversas inmuno-mediadas graves (grado 3). Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con KEYTRUDA® ante reacciones adversas inmuno-mediadas que amenacen la vida (grado 4), ante reacciones inmuno-mediadas graves (grado 3) recurrentes que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico, o si no es posible reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente al día dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.

Los ajustes de dosis de KEYTRUDA® en caso de reacciones adversas que requieran manejo diferente a estas recomendaciones generales se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Ajustes de dosis recomendados en caso de reacciones adversas

* Basado en los criterios terminológicos comunes para reacciones adversas (CTCAE), versión 4.0

† Reinicio del tratamiento con el medicamento en pacientes con normalización completa o parcial (grado de 0 a 1) tras la reducción de los corticosteroides. Interrumpir definitivamente el tratamiento si no se produce una desaparición completa o parcial del evento, o si no es posible reducir la dosis de prednisona a 10 mg/día o menos (o equivalente) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.

‡ Si las concentraciones de AST y ALT son inferiores o iguales al límite superior normal (LSN) en el valor basal, interrumpir o interrumpir definitivamente el uso de Keytruda® según las recomendaciones para hepatitis sin afectación hepática.

ALT: alanina aminotransferasa, AST: aspartato aminotransferasa, DRESS: reacción cutánea inducida por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos, SJS: síndrome de Stevens-Johnson, TEN: necrólisis epidérmica tóxica, LSN: límite superior normal

En la tabla 3 se presentan cambios en la dosificación que difieren de los descritos anteriormente para Keytruda® o de la información proporcionada sobre el medicamento administrado en combinación.

Tabla 3. Recomendaciones para la modificación de la dosis en caso de reacciones adversas provocadas por la combinación con Keytruda®

* Considerar terapia con corticosteroides.

† Basado en los criterios comunes de terminología para reacciones adversas (CTCAE), versión 4.0.

Considerar la posibilidad de reutilizar un solo fármaco o la reutilización secuencial de ambos fármacos tras la recuperación. En caso de tratamiento repetido con axitinib, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis según la información sobre la administración de axitinib.

ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior normal.

Preparación para la infusión intravenosa

• Examinar visualmente el concentrado de solución para perfusión en busca de partículas sólidas y cambios de color. La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo claro. Desechar el frasco si se observan partículas visibles.
• Diluir el concentrado de solución del medicamento KITRUDA® antes de la administración intravenosa.
• Aspirar el volumen necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») del medicamento KITRUDA® del frasco y transferirlo a una bolsa o frasco para infusión intravenosa que contenga solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % o solución inyectable de glucosa (dextrosa) al 5 %. Mezclar la solución diluida girando suavemente la bolsa (o frasco). No agitar. La concentración final de la solución diluida debe estar entre 1 mg/ml y 10 mg/ml.
• Desechar cualquier cantidad no utilizada del medicamento que quede en el frasco.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Almacenamiento de la solución diluida

El medicamento no contiene conservantes.

Almacenar la solución diluida del medicamento KITRUDA® 100 mg/4 ml en el frasco:

• A temperatura ambiente durante no más de 6 horas desde el momento de la dilución. Este tiempo incluye el almacenamiento de la solución diluida a temperatura ambiente y la duración de la infusión.
• En nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C durante no más de 96 horas desde el momento de la dilución.

Si la solución se ha enfriado, llevarla a temperatura ambiente antes de la administración. No agitar.

Desechar tras 6 horas de almacenamiento a temperatura ambiente o tras 96 horas de refrigeración. No congelar.

Forma de administración

• Administrar la solución diluida por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un sistema de perfusión que contenga un filtro estéril, apirógeno, con baja unión a proteínas, de paso directo o ampliable, con un tamaño de entre 0,2 y 5 micrones.
• No administrar simultáneamente otros medicamentos a través del mismo sistema de perfusión.

Pacientes de edad avanzada.

De los 3781 pacientes con melanoma, CPNM, CHCEN, CCHNS o carcinoma urotelial que recibieron el medicamento KITRUDA® en estudios clínicos, el 48 % tenía 65 años o más, y el 17 % tenía 75 años o más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia del uso del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 389 pacientes adultos con LCHc que recibieron el medicamento KITRUDA® en estudios clínicos, 46 (12 %) tenían 65 años o más. En los pacientes con 65 años o más, la frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor (50 %) que en los pacientes menores de 65 años (24 %). Los estudios clínicos con KITRUDA® en LCHc no incluyeron un número suficiente de pacientes con 65 años o más para determinar si la eficacia del medicamento difiere de la observada en pacientes más jóvenes.

De los 506 pacientes adultos con CPNM en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA tras resección completa y quimioterapia a base de platino que recibieron tratamiento con KITRUDA® en el estudio KEYNOTE-091, 242 (48 %) tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias en los parámetros de seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 596 pacientes adultos con CMTN que recibieron KITRUDA® en combinación con paclitaxel, paclitaxel ligado a proteína o gemcitabina y carboplatino en el estudio KEYNOTE-355, 137 (23 %) tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia del uso del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 564 pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que recibieron tratamiento con KITRUDA® en combinación con enfortumab vedotin, el 44 % (n = 247) tenían entre 65 y 74 años y el 26 % (n = 144) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes con 65 años o más y pacientes más jóvenes. En los pacientes con 75 años o más que recibieron tratamiento con KITRUDA® en combinación con enfortumab vedotin, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas fatales en comparación con pacientes más jóvenes. La frecuencia de reacciones adversas fatales fue del 4 % en pacientes menores de 75 años y del 7 % en pacientes con 75 años o más.

De los 432 pacientes aleatorizados para recibir tratamiento con KITRUDA® en combinación con axitinib en el estudio KEYNOTE-426, el 40 % tenían 65 años o más. No se informó de diferencias generales en la seguridad o eficacia del uso de este medicamento entre pacientes con ≥ 65 años y pacientes más jóvenes.

De los 292 pacientes adultos con cáncer de cuello uterino en estadio III-IVA según FIGO 2014 que recibieron tratamiento con KITRUDA® en combinación con terapia quimiorradiación (TQR) en el estudio KEYNOTE-A18, 42 (14 %) tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento KITRUDA® como monoterapia han sido establecidas en niños con melanoma, LCHc, LBPMC, CMC, tumores con MSI-H o dMMR y cáncer con TMB-H. El uso de KITRUDA® en niños para estas indicaciones está respaldado por evidencia de nivel adecuado y estudios bien controlados del uso de KITRUDA® en adultos, junto con datos adicionales de farmacocinética y seguridad en niños (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

En el estudio KEYNOTE-051, 173 niños (65 niños de 6 meses a 12 años y 108 niños de 12 a 17 años) con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD-L1-positivos recibieron KITRUDA® a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 2,1 meses (rango: 1 día a 25 meses). Las reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en adultos incluyeron fiebre (33 %), vómitos (29 %), cefalea (25 %), dolor abdominal (23 %), disminución del número de linfocitos (13 %) y disminución del número de leucocitos (11 %). Las alteraciones de laboratorio observadas en niños con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en adultos incluyeron leucopenia (31 %), neutropenia (28 %), trombocitopenia (22 %) y anemia grado 3 (17 %).

La seguridad y eficacia del uso de KITRUDA® en niños no han sido establecidas para otras indicaciones registradas (ver sección «Indicaciones»).

Sobredosificación.

No hay información disponible sobre sobredosificación con pembrolizumab.

En caso de sobredosificación, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y comenzar el tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas

Dado que los estudios clínicos se realizaron bajo condiciones variables, las tasas de reacciones adversas observadas en estudios clínicos no pueden compararse directamente entre sí ni con las de otros medicamentos, y pueden no reflejar las tasas de reacciones observadas en la práctica clínica.

Los datos de la sección «Características de uso» incluyen información sobre la exposición al medicamento KEYTRUDA®, utilizado como monoterapia en 2799 pacientes en tres estudios clínicos aleatorizados, abiertos, con control activo (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010), de los cuales 912 pacientes tenían melanoma y 682 pacientes tenían CPNM; así como en un estudio de grupo único (KEYNOTE-001), en el que 655 pacientes tenían melanoma y 550 pacientes tenían CPNM.

Adicionalmente a estos datos sobre 2799 pacientes, en secciones específicas de la sección «Características de uso» se describen reacciones adversas observadas con el uso de KEYTRUDA® como monoterapia en un estudio abierto, no aleatorizado, con múltiples cohortes (KEYNOTE-012), en un estudio abierto, no aleatorizado, con una sola cohorte (KEYNOTE-055) y en dos estudios aleatorizados, abiertos, con control activo (los grupos de monoterapia en KEYNOTE-040 y KEYNOTE-048), que incluyeron a 909 pacientes con CEC; en dos estudios abiertos, no aleatorizados (KEYNOTE-013 y KEYNOTE-087) y en un estudio clínico aleatorizado, abierto, con control activo (KEYNOTE-204) con participación de 389 pacientes con ELH clásica; en un estudio aleatorizado, abierto, con control activo (el grupo de terapia combinada en KEYNOTE-048) con 276 pacientes con CEC; en combinación con axitinib en un estudio aleatorizado, con control activo (KEYNOTE-426) con 429 pacientes con CRP; y durante la experiencia poscomercialización.

En todos los estudios, KEYTRUDA® se administró en dosis de 2 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas, 10 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas o 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas. El 41 % de los 2799 pacientes recibieron el medicamento durante 6 meses o más, y el 21 % durante 12 meses o más.

Melanoma

Melanoma sin tratamiento previo con ipilimumab

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en pacientes con melanoma metastásico o no resecable que no habían recibido previamente tratamiento con ipilimumab y que habían recibido no más de una línea de terapia sistémica previa fue evaluada en el estudio KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 fue un estudio multicéntrico, abierto, con control activo, en el que los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir KEYTRUDA® a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas (n = 278) o 10 mg/kg cada 3 semanas (n = 277) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable, o para recibir ipilimumab a una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas hasta un máximo de 4 dosis, a menos que el tratamiento se interrumpiera antes por progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable (n = 256). No se incluyeron en los estudios pacientes con enfermedades autoinmunes, condiciones que requirieran corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores; enfermedad pulmonar intersticial en anamnesis; infección activa que requiriera tratamiento, incluyendo VIH o hepatitis B o C.

La duración media de exposición a KEYTRUDA® fue de 5,6 meses (rango: desde 1 día hasta 11,0 meses) y fue similar en ambos grupos de tratamiento. El 51 % y el 46 % de los pacientes recibieron KEYTRUDA® a dosis de 10 mg/kg cada 2 o cada 3 semanas, respectivamente, durante ≥ 6 meses. Ningún paciente recibió tratamiento por más de 1 año.

Las características de los participantes fueron las siguientes: edad media de 62 años (rango: 18 a 89 años); 60 % hombres; 98 % de raza caucásica; 32 % con niveles basales elevados de lactato deshidrogenasa (LDH); 65 % con estadio M1c de la enfermedad; 9 % con metástasis cerebral en anamnesis; aproximadamente el 36 % de los pacientes habían recibido previamente terapia sistémica, incluyendo inhibidores de BRAF (15 %), quimioterapia (13 %) e inmunoterapia (6 %).

En el estudio KEYNOTE-006, el perfil de reacciones adversas fue similar con la administración cada 2 semanas y cada 3 semanas; por lo tanto, las conclusiones sobre la seguridad se presentan en un análisis combinado (n = 555) de ambos grupos de tratamiento con KEYTRUDA®. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con KEYTRUDA® ocurrieron en el 9 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción definitiva en más de un paciente fueron: colitis (1,4 %), hepatitis autoinmune (0,7 %), reacción alérgica (0,4 %), polineuropatía (0,4 %) e insuficiencia cardíaca (0,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® se observaron en el 21 % de los pacientes; la reacción más frecuente (≥ 1 %) fue diarrea (2,5 %).

Las Tablas 4 y 5 resumen las reacciones adversas específicas y las alteraciones de laboratorio, respectivamente, observadas en pacientes tratados con KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-006.

Tabla 4. Reacciones adversas específicas* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en KEYNOTE-006

* Reacciones adversas que se presentaron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de ipilimumab

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción mácula, erupción máculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa, erupción exfoliativa

§ Incluye hipopigmentación de la piel

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que se presentaron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda®: diarrea (26 %), náuseas (21 %) y prurito (17 %).

Tabla 5. Alteraciones* individuales de los parámetros de laboratorio, en comparación con el valor basal, que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-006

*Reacciones adversas que ocurrieron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo de ipilimumab

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales disponibles y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 520 a 546 pacientes) e ipilimumab (rango: de 237 a 247 pacientes); hipertrigliceridemia: Keytruda® n = 429 e ipilimumab n = 183; hipercolesterolemia: Keytruda® n = 484 e ipilimumab n = 205.

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Otras alteraciones patológicas de laboratorio observadas en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con Keytruda®: empeoramiento de la hipoproteinemia (27 % todos los grados; 2,4 % grados 3-4), aumento de ALT (23 % todos los grados; 3,1 % grados 3-4) y aumento de la fosfatasa alcalina (21 % todos los grados; 2 % grados 3-4).

Melanoma refractario a ipilimumab

La seguridad del uso de Keytruda® en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y progresión de la enfermedad después del tratamiento con ipilimumab, y, si la mutación BRAF V600 era positiva, con un inhibidor de BRAF, fue evaluada en el estudio KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 fue un estudio multicéntrico, parcialmente "ciego" (respecto a la dosis de Keytruda®), aleatorizado (1:1:1) con control activo, que incluyó a 528 pacientes que recibieron Keytruda® a una dosis de 2 mg/kg (n = 178) o 10 mg/kg (n = 179) cada 3 semanas, o quimioterapia a elección del investigador (n = 171), que incluyó dacarbacina (26 %), temozolomida (25 %), paclitaxel y carboplatino (25 %), paclitaxel (16 %) y carboplatino (8 %). No cumplían los criterios de inclusión pacientes con enfermedad autoinmune, toxicidad inmuno-mediada grave asociada al uso de ipilimumab definida como toxicidad grado 4 o toxicidad grado 3 que requirió corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas, condiciones médicas que requirieran corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores, enfermedad pulmonar intersticial en anamnesis o infección activa que requiriera tratamiento, incluyendo VIH o hepatitis B o C.

La duración media del tratamiento con Keytruda® a dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas fue de 3,7 meses (rango: de 1 a 16,6 meses) y con dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas fue de 4,8 meses (rango: de 1 a 16,8 meses). El 36 % de los pacientes recibieron Keytruda® a la dosis de 2 mg/kg durante ≥ 6 meses y el 4 % durante ≥ 12 meses. En el grupo que recibió Keytruda® a dosis de 10 mg/kg, el 41 % de los pacientes recibieron este medicamento durante ≥ 6 meses y el 6 % durante ≥ 12 meses.

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 62 años (rango: de 15 a 89); 61 % hombres; 98 % de raza caucásica; 41 % con niveles basales elevados de lactato deshidrogenasa (LDH); 83 % con estadio de enfermedad M1c; aproximadamente el 73 % de los pacientes habían recibido previamente 2 o más líneas de terapia sistémica por progresión de la enfermedad o metástasis (100 % recibieron ipilimumab y 25 % un inhibidor de BRAF) y el 15 % tenía antecedentes de metástasis cerebral.

En el estudio KEYNOTE-002, el perfil de reacciones adversas fue similar con las dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg, por lo que las conclusiones sobre la seguridad se presentan en un análisis combinado (n = 357) de ambos grupos tratados con Keytruda®.

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 12 % de los pacientes. Las reacciones más frecuentes (≥ 1 %) fueron empeoramiento del estado general de salud (1 %), astenia (1 %), disnea (1 %), neumonitis (1 %) y edema generalizado (1 %). Las reacciones adversas que provocaron la interrupción temporal del tratamiento se observaron en el 14 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron disnea (1 %), diarrea (1 %) y erupción maculopapular (1 %).

En las Tablas 6 y 7 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio, respectivamente, observadas en los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-002.

Tabla 6. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-002

* Reacciones adversas que ocurrieron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de quimioterapia

† Quimioterapia: dacarbacina, temozolomida, carboplatino más paclitaxel o carboplatino

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

§ Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción papulosa, erupción pruriginosa

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda®: fatiga (43 %), náuseas (22 %), disminución del apetito (20 %), vómitos (13 %) y neuropatía periférica (1,7 %).

Tabla 7. Alteraciones* de laboratorio individuales respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda® en KEYNOTE-002

* Reacciones adversas que ocurrieron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo de quimioterapia.

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 320 a 325 pacientes) y quimioterapia (rango: de 154 a 161 pacientes); hipertigliceridemia: Keytruda® n = 247 y quimioterapia n = 116; disminución del nivel de bicarbonato: Keytruda® n = 263 y quimioterapia n = 123.

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Otras alteraciones patológicas de laboratorio observadas en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con Keytruda®: anemia (44 % todos los grados; 10 % grados 3–4), linfopenia (40 % todos los grados; 9 % grados 3–4).

Terapia adyuvante del melanoma en estadio IIB o IIC tras la resección

En 969 pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC incluidos en el estudio KEYNOTE-716 y que recibieron Keytruda®, la duración media de exposición al fármaco fue de 9,9 meses (rango: de 0 a 15,4 meses). No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune o con una condición médica que requiriera inmunosupresión, ni pacientes con melanoma mucoso o ocular. Las reacciones adversas observadas en pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC fueron similares a las observadas en 1011 pacientes con melanoma en estadio III del estudio KEYNOTE-054 o en 2799 pacientes con melanoma o CPNM que recibieron Keytruda® como monoterapia.

Terapia adyuvante del melanoma en estadio III tras la resección

La seguridad del uso de Keytruda® como monoterapia se evaluó en un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, KEYNOTE-054, en el que 1019 pacientes con melanoma en estadio IIIA (metástasis ganglionares > 1 mm), IIIB o IIIC, completamente resecado, recibieron 200 mg de Keytruda® mediante infusión intravenosa una vez cada 3 semanas (n = 509) o placebo (n = 502) durante un año. No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una condición médica que requiriera inmunosupresión, ni con melanoma mucoso u ocular. El 76 % de los pacientes recibieron Keytruda® durante 6 meses o más.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 54 años (rango: de 19 a 88); el 25 % tenían 65 años o más; el 62 % eran hombres; el 94 % tenían ECOG PS 0 y el 6 % ECOG PS 1. El 16 % tenía estadio IIIA, el 46 % estadio IIIB, el 18 % estadio IIIC (resultado positivo en 1–3 ganglios linfáticos) y el 20 % estadio IIIC (resultado positivo en ≥ 4 ganglios linfáticos).

Dos pacientes que recibieron Keytruda® fallecieron por causas distintas de la progresión de la enfermedad; las causas de muerte fueron reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, y miositis autoinmune con insuficiencia respiratoria. Las reacciones adversas graves se observaron en el 25 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento ocurrieron en el 14 % de los pacientes que recibieron Keytruda®; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron: neumonitis (1,4 %), colitis (1,2 %) y diarrea (1 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® se observaron en el 19 % de los pacientes; las reacciones más frecuentes (≥ 1 %) fueron: diarrea (2,4 %), neumonitis (2 %), aumento de ALT (1,4 %), artralgia (1,4 %), aumento de AST (1,4 %), disnea (1 %) y fatiga (1 %).

En las Tablas 8 y 9 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio observadas en los pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-054.

Tabla 8. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con Keytruda® en KEYNOTE-054

* Reacciones adversas que se presentaron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo placebo

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Tabla 9. Alteraciones* individuales de los parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con el medicamento Kéytruda® en el estudio KEYNOTE-054

* Alteraciones de los parámetros de laboratorio que se presentaron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo placebo.

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 503 a 507 pacientes) y placebo (rango: de 492 a 498 pacientes).

‡ Grados según NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Primera línea de tratamiento del NSCLC no microcítico metastásico en combinación con quimioterapia a base de pemetrexed y un agente de platino

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con pemetrexed y un agente de platino seleccionado por el investigador (carboplatino o cisplatino) se evaluó en el estudio KEYNOTE-189, un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (en una proporción 2:1), controlado con fármaco activo, en pacientes con NSCLC no microcítico metastásico no previamente tratado y cuyos tumores carecían de aberraciones genómicas de EGFR o ALK. En total, 607 pacientes recibieron Keytruda® 200 mg, pemetrexed y un agente de platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de Keytruda® y pemetrexed (n = 405), o placebo, pemetrexed y un agente de platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de placebo y pemetrexed (n = 202). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica en los 2 años previos al inicio del tratamiento en este estudio; pacientes con una condición patológica que requiriera tratamiento inmunosupresor; o pacientes que hubieran recibido más de 30 Gy de radioterapia torácica en los 26 semanas previas.

La duración media del tratamiento con Keytruda® 200 mg cada 3 semanas fue de 7,2 meses (rango: de 1 día a 20,1 meses). En el grupo de Keytruda®, el 60 % de los pacientes recibieron Keytruda® durante ≥ 6 meses. El 72 % de los pacientes recibieron carboplatino.

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 64 años (rango: de 34 a 84); el 49 % tenían 65 años o más; el 59 % eran hombres; el 94 % eran de raza caucásica y el 3 % eran asiáticos; el 18 % tenían antecedentes de metástasis cerebrales.

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 20 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® fueron neumonitis (3 %) y lesión renal aguda (2 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 53 % de los pacientes; las reacciones adversas o alteraciones de los parámetros de laboratorio más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con Keytruda® (≥ 2 % de los pacientes) fueron neutropenia (13 %), astenia/fatiga (7 %), anemia (7 %), trombocitopenia (5 %), diarrea (4 %), neumonitis (4 %), aumento de la creatinina en sangre (3 %), disnea (2 %), neutropenia febril (2 %), infección de vías respiratorias superiores (2 %), aumento de alaninaminotransferasa (ALT) (2 %) y fiebre (2 %).

Las Tablas 10 y 11 resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, observadas en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-189.

Tabla 10. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en el estudio KEYNOTE-189

* Determinación del grado de gravedad según los criterios NCI CTCAE, v4.03

† Incluye astenia y fatiga

‡ Incluye erupción en los órganos genitales, erupción cutánea, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción máculopapulosa, erupción papulosa, erupción con prurito y erupción pustulosa

Tabla 11. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en el estudio KEYNOTE-189

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Pembrolizumab®/quimioterapia con pemetrexed y agente de platino (rango: de 381 a 401 pacientes) y placebo/quimioterapia con pemetrexed y agente de platino (rango: de 184 a 197 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Primera línea de tratamiento del NSCLC metastásico de células escamosas mediante quimioterapia con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína

La seguridad del uso de pembrolizumab® en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína, a elección del investigador, se evaluó en KEYNOTE-407, un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, con 558 pacientes con NSCLC de células escamosas metastásico no tratado previamente. Ya se habían obtenido datos de seguridad para los primeros 203 pacientes que recibieron pembrolizumab® más quimioterapia (n = 101) o placebo más quimioterapia (n = 102).

En el estudio no se permitió la participación de pacientes con enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica si habían recibido dicho tratamiento menos de 2 años antes; pacientes con una condición patológica que requiriera tratamiento inmunosupresor; o pacientes que hubieran recibido radioterapia torácica con dosis superior a 30 Gy durante las últimas 26 semanas.

La duración media del tratamiento con pembrolizumab® fue de 7 meses (rango: de 1 día a 12 meses). En el grupo de pembrolizumab®, el 61 % de los pacientes tuvo una duración del tratamiento con pembrolizumab® ≥ 6 meses. En total, 139 de 203 pacientes (68 %) recibieron paclitaxel y 64 pacientes (32 %) recibieron paclitaxel unido a proteína, en combinación con carboplatino.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 65 años (rango: de 40 a 83 años); 52 % tenían 65 años o más; 78 % eran hombres; 83 % eran de raza caucásica y el 9 % tenía antecedentes de metástasis cerebrales.

El tratamiento con pembrolizumab® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 15 % de los pacientes, sin que ningún tipo específico de reacción adversa se observara en la mayoría. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con pembrolizumab® ocurrieron en el 43 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 2 %) fueron trombocitopenia (20 %), neutropenia (11 %), anemia (6 %), astenia (2 %) y diarrea (2 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neutropenia febril (6 %), neumonía (6 %) e infección del tracto urinario (3 %).

Las reacciones adversas observadas en el estudio KEYNOTE-407 fueron similares a las documentadas en el estudio KEYNOTE-189, excepto que en el estudio KEYNOTE-407, en el grupo de pembrolizumab® más quimioterapia, se observaron más casos de alopecia (47 % frente al 36 %) y neuropatía periférica (31 % frente al 25 %) en comparación con el grupo de placebo más quimioterapia.

NSCLC no tratado previamente

La seguridad del uso de pembrolizumab® se investigó en KEYNOTE-042, un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1), con control activo, que incluyó a 1251 pacientes con expresión de PD-L1, con NSCLC en estadio III no tratado previamente si no eran candidatos a resección quirúrgica o a tratamiento quimiorradiactivo radical, o con NSCLC metastásico. Los pacientes recibieron pembrolizumab® 200 mg cada 3 semanas (n = 636) o quimioterapia a elección del investigador (n = 615), compuesta por pemetrexed y carboplatino seguido opcionalmente de pemetrexed (n = 312) o paclitaxel y carboplatino seguido opcionalmente de pemetrexed (n = 303), una vez cada 3 semanas. No se incluyeron en el estudio pacientes con mutaciones en el gen EGFR o ALK; pacientes con enfermedad autoinmune que requirieran terapia sistémica durante los 2 años previos al tratamiento; pacientes cuyo estado médico requiriera inmunosupresión o que hubieran recibido más de 30 Gy durante la irradiación torácica en las últimas 26 semanas.

La duración media de exposición a pembrolizumab® fue de 5,6 meses (rango: de 1 día a 27,3 meses). El 48 % de los pacientes en el grupo de pembrolizumab® 200 mg recibieron este fármaco durante ≥ 6 meses.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 63 años (rango: de 25 a 90); 45 % tenían 65 años o más; 71 % eran hombres; 64 % eran de raza caucásica; 30 % eran de raza asiática y 2 % eran de raza negra. El 19 % eran de origen hispano o latinoamericano.

El 87 % tenía metástasis (estadio IV), el 13 % tenía enfermedad en estadio III (2 % estadio IIIA y 11 % estadio IIIB), y el 5 % recibió tratamiento por metástasis cerebrales al inicio del estudio.

El tratamiento con pembrolizumab® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 19 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con pembrolizumab® fueron neumonitis (3,0 %), muerte por causas desconocidas (1,6 %), neumonía (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con pembrolizumab® se observaron en el 33 % de los pacientes; las reacciones adversas o alteraciones de laboratorio más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento (≥ 2 %) fueron neumonitis (3,1 %), neumonía (3,0 %), hipotiroidismo (2,2 %) y elevación de ALT (2,0 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neumonía (7 %), neumonitis (3,9 %), embolia pulmonar (2,4 %) y derrame pleural (2,2 %).

En las Tablas 12 y 13 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio observadas en los pacientes tratados con pembrolizumab® en KEYNOTE-042.

Tabla 12. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes en KEYNOTE-042

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye fatiga y astenia

‡ Incluye erupción cutánea, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa y erupción pustulosa

Tabla 13. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-042

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales de la prueba y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 598 a 610 pacientes) y quimioterapia (rango: de 588 a 597 pacientes); aumento del valor de la relación normalizada internacional (INR) de protrombina: Keytruda® n = 203 y quimioterapia n = 173.

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Pacientes previamente tratados con NSCLC

La seguridad del uso de Keytruda® se evaluó en KEYNOTE-010 (ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1:1) con control abierto) que incluyó pacientes con NSCLC avanzado en quienes se confirmó progresión de la enfermedad tras la quimioterapia con un agente a base de platino y, si tenían una alteración genética EGFR o ALK positiva, los pacientes habían recibido terapia dirigida adecuada para dichas alteraciones. En total, 991 pacientes recibieron Keytruda® a una dosis de 2 mg/kg (n = 339) o 10 mg/kg (n = 343) una vez cada 3 semanas, o docetaxel (n = 309) a una dosis de 75 mg/m² una vez cada 3 semanas.

No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune, condiciones médicas que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores, o pacientes que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica durante los últimos 26 semanas.

La duración media de tratamiento con Keytruda® fue de 3,5 meses (rango: desde 1 día hasta 22,4 meses) con la dosis de 2 mg/kg administrada una vez cada 3 semanas, y de 3,5 meses (rango: desde 1 día hasta 20,8 meses) con la dosis de 10 mg/kg administrada una vez cada 3 semanas.

Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición a Keytruda® a una dosis de 2 mg/kg en el 31 % de los pacientes que recibieron el medicamento durante ≥ 6 meses. En el grupo que recibió Keytruda® a 10 mg/kg, el 34 % de los pacientes recibieron el tratamiento durante ≥ 6 meses.

Las características de los participantes en el estudio fueron las siguientes: edad media de 63 años (rango: de 20 a 88 años); el 42 % tenían 65 años o más; el 61 % eran hombres; el 72 % eran de raza caucásica; el 21 % de raza mongoloide; el 8 % tenían enfermedad localmente avanzada; el 91 % tenían metástasis; y el 15 % tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 29 % habían recibido dos o más regímenes previos de tratamiento para enfermedad avanzada o metastásica.

En el estudio KEYNOTE-010, el perfil de reacciones adversas fue similar con las dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg, por lo que las conclusiones sobre la seguridad se presentan en un análisis combinado (n = 682). El 8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. La reacción más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® fue la neumonitis (1,8 %). Se observaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® en el 23 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) fueron: diarrea (1 %), fatiga (1,3 %), neumonía (1 %), aumento de enzimas hepáticas (1,2 %), disminución del apetito (1,3 %) y neumonitis (1 %).

En las Tablas 14 y 15 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, observadas en pacientes tratados con Keytruda® en KEYNOTE-010.

Tabla 14. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-010

* Reacciones adversas que se presentaron con la misma frecuencia o mayor en comparación con el grupo de docetaxel

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción maculosa, erupción máculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que se presentaron en pacientes tratados con Keytruda®: fatiga (25 %), diarrea (14 %), astenia (11 %) y fiebre (11 %).

Tabla 15. Alteraciones específicas* de laboratorio respecto al valor basal que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes con CPNM durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-010

*Reacciones adversas que ocurrieron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo de docetaxel.

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales disponibles y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 631 a 638 pacientes) y docetaxel (rango: de 274 a 277 pacientes).

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Otros hallazgos anormales de laboratorio observados en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con Keytruda®: hiperglucemia (44 % de todos los grados; 4,1 % de grados 3-4), anemia (37 % de todos los grados; 3,8 % de grados 3-4), hipertigliceridemia (36 % de todos los grados; 1,8 % de grados 3-4), linfopenia (35 % de todos los grados; 9 % de grados 3-4), hipoalbuminemia (34 % de todos los grados; 1,6 % de grados 3-4) e hipercolesterolemia (20 % de todos los grados; 0,7 % de grados 3-4).

Terapia neoadyuvante y adyuvante en NSCLC resecable

La seguridad del tratamiento con Keytruda® en combinación con quimioterapia neoadyuvante a base de platino, seguida de cirugía y continuación con terapia adyuvante con Keytruda® como monoterapia tras la cirugía, se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, denominado KEYNOTE-671, en pacientes con NSCLC en estadio I, II, IIIA o IIIB (N2) según la clasificación AJCC 8.ª edición, previamente no tratado y resecable. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica en los 2 años previos al tratamiento, ni con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión.

La mediana de duración de exposición a Keytruda® 200 mg cada 3 semanas fue de 10,9 meses (rango: de 1 día a 18,6 meses). Las características de la población estudiada fueron: edad media de 64 años (rango: de 26 a 83 años), 45 % con 65 años o más, 7 % con 75 años o más, 71 % hombres, 61 % de raza caucásica, 31 % de raza asiática, 2 % de raza negra, 4 % raza no especificada, 9 % pacientes de origen hispano o latinoamericano.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con NSCLC resecable que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia a base de platino como terapia neoadyuvante, seguida de continuación con Keytruda® como terapia adyuvante, fueron en general similares a las observadas en otros estudios clínicos en pacientes con diversos tipos de tumores tratados con Keytruda® en combinación con quimioterapia.

Fase neoadyuvante del estudio KEYNOTE-671

En total, 396 pacientes recibieron al menos una dosis de Keytruda® en combinación con quimioterapia a base de platino como terapia neoadyuvante, y 399 pacientes recibieron al menos una dosis de placebo en combinación con quimioterapia a base de platino como terapia neoadyuvante.

Reacciones adversas graves se observaron en el 34 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia a base de platino como terapia neoadyuvante; las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neumonía (4,8 %), tromboembolismo venoso (3,3 %) y anemia (2 %). Se observaron reacciones adversas fatales en el 1,3 % de los pacientes, incluyendo muerte por causa desconocida (0,8 %), sepsis (0,3 %) y enfermedad pulmonar inmuno-mediada (0,3 %).

La interrupción completa de cualquier fármaco en estudio debido a una reacción adversa se registró en el 18 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia a base de platino como terapia neoadyuvante; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción completa de cualquier fármaco en estudio fueron insuficiencia renal aguda (1,8 %), enfermedad pulmonar intersticial (1,8 %), anemia (1,5 %), neutropenia (1,5 %) y neumonía (1,3 %).

De los 396 pacientes que recibieron terapia neoadyuvante con Keytruda® y de los 399 que recibieron placebo, el 6 % (n = 25) y el 4,3 % (n = 17), respectivamente, no fueron sometidos a cirugía debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente (≥ 1 %) que condujo a la cancelación quirúrgica en el grupo de Keytruda® fue la enfermedad pulmonar intersticial (1 %).

De los 325 pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda® y fueron sometidos a cirugía, en el 3,1 % (n = 10) la cirugía se retrasó (tratamiento quirúrgico más de 8 semanas después del último ciclo de terapia neoadyuvante si el paciente recibió menos de 4 ciclos de terapia neoadyuvante, o más de 20 semanas después de la primera dosis de terapia neoadyuvante si el paciente recibió 4 ciclos de terapia neoadyuvante) debido a reacciones adversas. De los 317 pacientes que recibieron placebo y fueron sometidos a cirugía, en el 2,5 % (n = 8) la cirugía se retrasó por reacciones adversas.

De los 325 pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda® y fueron operados, el 7 % (n = 22) no recibieron terapia adyuvante debido a reacciones adversas. De los 317 pacientes que recibieron placebo, el 3,2 % (n = 10) no recibieron terapia adyuvante por reacciones adversas.

Fase adyuvante del estudio KEYNOTE-671

En total, 290 pacientes en el grupo de Keytruda® y 267 pacientes en el grupo de placebo recibieron al menos una dosis de terapia adyuvante.

En el 14 % de los pacientes que recibieron monoterapia con Keytruda® como terapia adyuvante, ocurrieron reacciones adversas graves; la reacción adversa grave más frecuente fue neumonía (3,4 %). Se registró una reacción adversa fatal: hemorragia pulmonar. La terapia adyuvante con Keytruda® se interrumpió completamente en el 12 % de los pacientes debido a reacciones adversas; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción completa de la terapia adyuvante con Keytruda® fueron diarrea (1,7 %), enfermedad pulmonar intersticial (1,4 %), aumento de AST (1 %) y dolor músculo-esquelético (1 %).

Terapia adyuvante en NSCLC resecable

La seguridad del uso de Keytruda® como monoterapia se evaluó en el estudio KEYNOTE-091. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), triple ciego, controlado con placebo, en pacientes con resección completa de NSCLC en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA; la quimioterapia adyuvante hasta 4 ciclos fue opcional. En total, 1161 pacientes recibieron Keytruda® 200 mg (n = 580) o placebo (n = 581) cada 3 semanas. No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune activa, que tomaran inmunosupresores de forma continua o con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

La duración media del tratamiento con Keytruda® fue de 11,7 meses (rango: de 1 día a 18,9 meses). El 68 % de los pacientes en el grupo de Keytruda® recibieron Keytruda® durante ≥ 6 meses.

Las reacciones adversas observadas en el estudio KEYNOTE-091 fueron en general similares a las observadas en otros pacientes con NSCLC que recibieron Keytruda® como monoterapia, excepto hipotiroidismo (21 %), hipertiroidismo (11 %). Se presentaron dos reacciones adversas fatales por miocarditis.

HNSCC

Primera línea de tratamiento en HNSCC metastásico o no resecable, recurrente

La seguridad del uso de Keytruda® como monoterapia y en combinación con platino (cisplatino o carboplatino) y fluorouracilo se evaluó en el estudio KEYNOTE-048. Este fue un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1:1), con control activo, en pacientes con HNSCC recurrente o metastásico previamente no tratado. No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune o condiciones médicas que requirieran corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores. En total, 576 pacientes recibieron Keytruda® 200 mg una vez cada 3 semanas como monoterapia (n = 300) o en combinación con platino y 5-FU (n = 276) durante 6 ciclos, seguido de tratamiento con Keytruda®, en comparación con 287 pacientes que recibieron cetuximab semanalmente en combinación con platino y 5-FU cada 3 semanas durante 6 ciclos, seguido de cetuximab.

La duración media de exposición a Keytruda® fue de 3,5 meses (rango: de 1 día a 24,2 meses) en el grupo de monoterapia con Keytruda® y de 5,8 meses (rango: de 3 días a 24,2 meses) en el grupo de terapia combinada. El 17 % de los pacientes en el grupo de monoterapia con Keytruda® y el 18 % en el grupo de terapia combinada recibieron el fármaco durante ≥ 12 meses. El 57 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimioterapia iniciaron tratamiento con carboplatino.

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 12 % de los pacientes en el grupo de monoterapia con Keytruda®. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con Keytruda® fueron sepsis (1,7 %) y neumonía (1,3 %). Las reacciones adversas que llevaron a la suspensión temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 31 % de los pacientes; las más comunes (≥ 2 %) fueron neumonía (2,3 %), neumonitis (2,3 %) e hiponatremia (2 %).

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 16 % de los pacientes en el grupo de terapia combinada. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción completa del tratamiento con Keytruda® fueron neumonía (2,5 %), neumonitis (1,8 %) y shock séptico (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la suspensión temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 45 % de los pacientes; las más comunes fueron neutropenia (14 %), trombocitopenia (10 %), anemia (6 %), neumonía (4,7 %) y neutropenia febril (2,9 %).

En las Tablas 16 y 17 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio, respectivamente, observadas en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-048.

Tabla 16. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con Keytruda® en KEYNOTE-048

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye fatiga, astenia

‡ Incluye diarrea, colitis, diarrea hemorrágica, colitis microscópica

§ Incluye dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollar, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, erupción inducida por fármacos, eritema, eritema multiforme, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción mácula, erupción máculopapulosa, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica

¶ Incluye tos, tos productiva

Incluye disnea, disnea con esfuerzo

Ϸ Incluye neumonía, neumonía atípica, neumonía bacteriana, neumonía estafilocócica, neumonía por aspiración, infección de las vías respiratorias inferiores, infección pulmonar, infección pulmonar por Pseudomonas

β Incluye neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, hipestesia, disestesia

α Incluye dolor de espalda, dolor musculoesquelético torácico, dolor musculoesquelético, mialgia

Tabla 17. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-048

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Pembrolizumab®/quimioterapia (rango: de 235 a 266 pacientes), Pembrolizumab® (rango: de 241 a 288 pacientes), cetuximab/quimioterapia (rango: de 249 a 282 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico previamente tratado

En los 192 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello incluidos en el estudio KEYNOTE-012, la duración media de tratamiento con Pembrolizumab® fue de 3,3 meses (rango: desde 1 día hasta 27,9 meses). No se incluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes ni con condiciones médicas que requirieran tratamiento inmunosupresor en el estudio KEYNOTE-012.

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 60 años (rango: de 20 a 84 años); el 35 % tenían 65 años o más; el 83 % eran hombres; el 77 % eran de raza caucásica; el 15 % de raza asiática; el 5 % afroamericanos. El 61 % de los pacientes recibieron dos o más tratamientos por recurrencia o metástasis, y el 95 % habían recibido previamente radioterapia. El estado basal ECOG PS fue 0 (30 %) o 1 (70 %), y el 86 % presentaban estadio M1 de la enfermedad.

El tratamiento con Pembrolizumab® fue interrumpido en el 17 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas graves se observaron en el 45 % de los pacientes que recibieron Pembrolizumab®. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 2 % de los pacientes fueron: neumonitis, disnea, confusión, vómitos, derrame pleural e insuficiencia respiratoria. La frecuencia de reacciones adversas, incluyendo reacciones adversas graves, fue similar en los grupos de dosificación (10 mg/kg cada 2 semanas o 200 mg cada 3 semanas); por lo tanto, los resultados de seguridad se presentan combinados en un análisis global. Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 20 % de los pacientes) fueron fatiga, disminución del apetito y disnea.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con CECNC fueron generalmente similares a las observadas en los 2799 pacientes con melanoma o CPNM que recibieron Pembrolizumab® como monoterapia, excepto por una mayor frecuencia de edema facial (10 % en todos los grados; 2,1 % en grados 3-4) y aparición de hipertiroidismo o empeoramiento del hipotiroidismo (ver sección «Advertencias y precauciones»).

Linfoma clásico de Hodgkin recurrente o refractario

KEYNOTE-204

La seguridad del uso de Pembrolizumab® fue evaluada en el estudio KEYNOTE-204. Adultos con linfoma clásico de Hodgkin recurrente o refractario recibieron Pembrolizumab® a una dosis de 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas (n = 148) o brentuximab vedotin (BV) a una dosis de 1,8 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas (n = 152). Los criterios de inclusión del estudio incluían: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/μL, recuento de plaquetas ≥ 75000/μL, transaminasas hepáticas ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN), bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN y estado general ECOG 0 o 1. Se excluyeron pacientes con neumonitis no infecciosa activa, antecedentes de neumonitis que requirió tratamiento con esteroides, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requirieran inmunosupresión o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) en los últimos 5 años. La mediana de duración del tratamiento con Pembrolizumab® fue de 10 meses (rango: desde 1 día hasta 2,2 años), con el 68 % de los pacientes recibiendo al menos 6 meses de tratamiento y el 48 % recibiendo al menos 1 año de tratamiento.

Reacciones adversas graves se observaron en el 30 % de los pacientes que recibieron Pembrolizumab®. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 1 % de los pacientes incluyeron neumonitis, neumonía, fiebre, miocarditis, lesión renal aguda, neutropenia febril y sepsis. Tres pacientes (2 %) fallecieron por causas distintas al progreso de la enfermedad: dos por complicaciones tras un TCMH alogénico y uno por causa desconocida.

La interrupción completa del tratamiento con Pembrolizumab® debido a una reacción adversa ocurrió en el 14 % de los pacientes; el 7 % interrumpieron el tratamiento por neumonitis. El tratamiento con Pembrolizumab® fue suspendido temporalmente en el 30 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que requirieron suspensión del tratamiento en ≥ 3 % de los pacientes incluyeron infección de vías respiratorias superiores, neumonitis, aumento de transaminasas y neumonía.

El 38 % de los pacientes presentaron una reacción adversa que requirió terapia sistémica con corticosteroides.

En la Tabla 18 se resumen las reacciones adversas observadas en el estudio KEYNOTE-204.

Tabla 18. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con linfoma clásico de Hodgkin que recibieron Pembrolizumab® en el estudio KEYNOTE-204

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Las reacciones adversas en el grupo BV fueron únicamente de grado 3

‡ Incluye sinusitis aguda, nasofaringitis, faringitis, faringotonsilitis, rinitis, sinusitis, sinusitis bacteriana, tonsilitis, infección de las vías respiratorias superiores, infección viral de las vías respiratorias superiores

§ Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, molestias músculo-esqueléticas, dolor músculo-esquelético torácico, dolor músculo-esquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor torácico de origen no cardíaco, dolor en las extremidades

¶ Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis

Incluye molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte superior e inferior del abdomen

Þ Incluye fatiga, astenia

β Incluye dermatitis acneiforme, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, dermatitis tipo psoriasis, eccema, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción cutánea tóxica

à Incluye tos, tos productiva

è Incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial

ð Incluye disnea, disnea con esfuerzo, sibilancias

ø Incluye disestesia, hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorimotora periférica, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía

ý Incluye cefalea, migraña, cefalea tensional

Reacciones adversas clínicamente relevantes en < 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda®, incluyeron infección herpética (9 %), neumonía (8 %), dolor orofaríngeo (8 %), hipertiroidismo (5 %), hipersensibilidad (4,1 %), reacciones durante la infusión (3,4 %), confusión mental (2,7 %) y reacciones adversas como uveítis, miocarditis, tiroiditis, neutropenia febril, sepsis y empeoramiento de las manifestaciones clínicas del tumor (cada una de ellas en el 1,4 %).

En la Tabla 19 se resumen las alteraciones de los parámetros de laboratorio en KEYNOTE-204.

Tabla 19. Alteraciones de los parámetros de laboratorio (≥ 15 %), en comparación con el valor basal, que ocurrieron en pacientes con sHL en KEYNOTE-204

* La frecuencia de cada prueba se basa en el número de pacientes en los que se dispuso de mediciones de laboratorio tanto basales como al menos una posterior en el estudio de Keytruda® (rango: de 143 a 148 pacientes) y BV (rango: de 146 a 152 pacientes); hipomagnesemia: Keytruda® n = 53 y BV n = 50.

† Grados según NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

En el estudio KEYNOTE-087, la mediana de duración de la terapia con Keytruda®, administrada a un total de 210 pacientes, fue de 8,4 meses (rango: de 1 día a 15,2 meses). Reacciones adversas graves se observaron en el 16 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas graves observadas en ≥ 1 % de los pacientes incluyeron neumonía, neumonitis, fiebre, disnea, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y herpes zóster. Dos pacientes fallecieron por causas distintas de la progresión de la enfermedad; uno debido a EICH tras un trasplante alogénico posterior de CTHC, y el otro por shock séptico.

La interrupción completa del tratamiento con Keytruda® por reacciones adversas se produjo en el 5 % de los pacientes, y la suspensión temporal por reacciones adversas ocurrió en el 26 %. El 15 % de los pacientes presentó una reacción adversa que requirió terapia sistémica con corticosteroides. Las Tablas 20 y 21 resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio en KEYNOTE-087, respectivamente.

Tabla 20. Reacciones adversas (≥ 10 %) que ocurrieron en pacientes con cHL que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-087

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye fatiga, astenia

‡ Incluye tos, tos productiva

§ Incluye disnea, disnea con esfuerzo, sibilancias

¶ Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor óseo, dolor músculo-esquelético, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético torácico, molestias músculo-esqueléticas, dolor de cuello

Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis

Þ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción medicamentosa, eccema, eccema asteatósico, dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis de contacto, erupción eritematosa, erupción macular, erupción papular, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica, dermatitis psoriasiforme

β Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipoestesia, parestesia, disestesia, polineuropatía

Reacciones adversas clínicamente relevantes en < 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® incluyeron: reacciones a la infusión (9 %), hipertiroidismo (3 %), neumonitis (3 %), uveítis y miositis (cada una del 1 %), así como mielitis y miocarditis (cada una del 0,5 %).

Tabla 21. Alteraciones individuales de laboratorio (≥ 15 %), en comparación con el valor basal, que ocurrieron en pacientes con HL clásico durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-087

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 208 a 209 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye aumento de los niveles de ALT o AST

La hiperbilirrubinemia se observó en menos del 15 % de los pacientes que participaron en el estudio KEYNOTE-087 (10 % de todos los grados, 2,4 % de grados 3-4).

PMBCL

En el estudio KEYNOTE-170, que incluyó a 53 pacientes con PMBCL, la duración media del tratamiento con Keytruda® fue de 3,5 meses (rango: desde 1 día hasta 22,8 meses). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 26 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves observadas en al menos el 2 % de los pacientes incluyeron: arritmia (4 %), taponamiento cardíaco (2 %), infarto de miocardio (2 %), derrame pericárdico exudativo (2 %) y pericarditis (2 %). Seis (11 %) pacientes fallecieron dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.

La interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® debido a una reacción adversa se produjo en el 8 % de los pacientes, y la interrupción temporal, en el 15 %. El 25 % de los pacientes presentaron una reacción adversa que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides.

En las tablas 22 y 23 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-170.

Tabla 22. Reacciones adversas (≥ 10 %) que ocurrieron en pacientes con PMBCL que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-170

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético torácico, dolor óseo, dolor cervical, dolor torácico no cardiológico

‡ Incluye nasofaringitis, faringitis, rinorrea, rinitis, sinusitis, infección de vías respiratorias superiores

§ Incluye fatiga, astenia

¶ Incluye tos alérgica, tos, tos productiva

Incluye diarrea, gastroenteritis

Þ Incluye dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen

β Incluye fibrilación auricular, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquicardia

Reacciones adversas clínicamente relevantes en < 10 % de los pacientes que recibieron KETRUDA® en KEYNOTE-170 incluyeron hipotiroidismo (8 %), hipertiroidismo y pericarditis (cada uno del 4 %), así como tiroiditis, derrame pericárdico, neumonitis, artritis y lesión renal aguda (cada uno del 2 %).

Tabla 23. Alteraciones de laboratorio (≥ 15 %), en comparación con el valor basal, que ocurrieron en pacientes con LPBMC durante el tratamiento con KETRUDA® en KEYNOTE-170

* La frecuencia de alteración de cada parámetro se calculó en base al número de pacientes a quienes se realizó el análisis de laboratorio correspondiente tanto al inicio del estudio como al menos una vez durante el mismo: grupo de tratamiento con Keytruda® (rango: de 44 a 48 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye aumento de concentración de AST o ALT

Cáncer urotelial

Pacientes con cáncer urotelial, en combinación con enfortumab vedotín

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con enfortumab vedotín se evaluó en KEYNOTE-A39 en pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico. En total, 440 pacientes recibieron 200 mg de Keytruda® el día 1 y 1,25 mg/kg de enfortumab vedotín los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, en comparación con 433 pacientes que recibieron gemcitabina los días 1 y 8 y cisplatino o carboplatino, según elección del investigador, el día 1 de cada ciclo de 21 días. En los pacientes que recibieron Keytruda® y enfortumab vedotín, la mediana de duración de exposición a Keytruda® fue de 8,5 meses (rango: desde 9 días hasta 28,5 meses).

En el 3,9 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con enfortumab vedotín ocurrieron reacciones adversas fatales, incluyendo insuficiencia respiratoria aguda (0,7 %), neumonía (0,5 %) y neumonitis/DAI (0,2 %).

Reacciones adversas graves ocurrieron en el 50 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con enfortumab vedotín. Las reacciones adversas graves que se presentaron en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con enfortumab vedotín fueron erupción cutánea (6 %), lesión renal aguda (5 %), neumonitis/DAI (4,5 %), infección del tracto urinario (3,6 %), diarrea (3,2 %), neumonía (2,3 %), fiebre (2 %) e hiperglucemia (2 %).

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió de forma permanente en el 27 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento con Keytruda® fueron neumonitis/DAI (4,8 %) y erupción cutánea (3,4 %).

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió temporalmente en el 61 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® fueron erupción cutánea (17 %), neuropatía periférica (7 %), COVID-19 (5 %), diarrea (4,3 %), neumonitis/DAI (3,6 %), neutropenia (3,4 %), fatiga (3 %), aumento de alaninaminotransferasa (2,7 %), hiperglucemia (2,5 %), neumonía (2 %) y prurito (2 %).

En las Tablas 24 y 25 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda® en combinación con enfortumab vedotín en el estudio KEYNOTE-A39.

Tabla 24. Reacciones adversas (≥ 20 %, todos los grados) que ocurrieron en pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con enfortumab vedotín en KEYNOTE-A39

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye varios términos

Reacciones adversas clínicamente relevantes (< 20 %) incluyen fiebre (18 %), sequedad de la piel (17 %), vómitos (12 %), neumonitis/LES (10 %), hipotiroidismo (10 %), visión borrosa (6 %), extravasación en el sitio de infusión (2 %) y miositis (0,5 %).

Tabla 25. Cambios individuales en los parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-A39

* La frecuencia de cambios en cada parámetro se basa en el número de pacientes para los que se dispuso tanto del resultado basal como de al menos un resultado durante el estudio con el medicamento KEYTRUDA® (rango: de 407 a 439 pacientes)

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Pacientes con cáncer urotelial a quienes no se indica tratamiento con cisplatino, en combinación con enfortumab vedotin

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotin fue evaluada en el estudio KEYNOTE-869 en pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no eran candidatos a quimioterapia basada en cisplatino. En total, 121 pacientes recibieron 200 mg de KEYTRUDA® en el día 1 y 1,25 mg/kg de enfortumab vedotin en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La duración media de exposición a KEYTRUDA® fue de 6,9 meses (rango: de 1 día a 29,6 meses). En el 5 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotin ocurrieron reacciones adversas fatales, incluyendo sepsis (1,6 %), dermatitis ampollosa (0,8 %), miastenia grave (0,8 %) y neumonitis (0,8 %). Reacciones adversas graves ocurrieron en el 50 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y enfortumab vedotin. Las reacciones adversas graves en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotin incluyeron lesión renal aguda (7 %), infección del tracto urinario (7 %), urosepsia (5 %), hematuria (3,3 %), neumonía (3,3 %), neumonitis (3,3 %), sepsis (3,3 %), anemia (2,5 %), diarrea (2,5 %), hipotensión (2,5 %), miastenia grave (2,5 %), miositis (2,5 %) y retención urinaria (2,5 %). En el 32 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® fue interrumpido definitivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción definitiva de KEYTRUDA® incluyeron neumonitis (5 %), neuropatía periférica (5 %), erupción cutánea (3,3 %) y miastenia grave (2,5 %). El tratamiento con KEYTRUDA® fue interrumpido temporalmente en el 69 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que llevaron a la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® incluyeron neuropatía periférica (22 %), erupción cutánea (17 %), neutropenia (7 %), fatiga (6 %), diarrea (5 %), aumento de la lipasa (5 %), lesión renal aguda (3,3 %), aumento de la ALT (2,5 %) y COVID-19 (2,5 %).

En las Tablas 26 y 27 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotin en el estudio KEYNOTE-869.

Tabla 26. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en combinación con enfortumab vedotin en el estudio KEYNOTE-869

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye ampollas, conjuntivitis, dermatitis, dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema, eritema multiforme, exantema exfoliativo, síndrome de eritrodormia palmo-plantar, pénfigoide, exantema, exantema eritematoso, exantema maculoso, exantema máculo-pápulo, exantema pápulo, exantema con prurito, exantema ampolloso, descamación de la piel y estomatitis

‡ Incluye disestesia, hipoestesia, debilidad muscular, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica, neuropatía sensorial periférica y alteración de la marcha

Reacciones adversas clínicamente relevantes (< 20 %) incluyen vómitos (19,8 %), fiebre (18 %), hipotiroidismo (11 %), neumonitis/ILD (10 %), miositis (3,3 %), miastenia grave (2,5 %) y extravasación en el sitio de infusión (0,8 %).

Tabla 27. Cambios individuales en parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes en KEYNOTE-869

* La frecuencia de cambios en cada parámetro de estudio se basa en el número de pacientes para los cuales estaban disponibles tanto el valor basal como al menos un resultado de medición de laboratorio durante el estudio con Ketruda® (rango: de 114 a 121 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03.

Pacientes con carcinoma urotelial para los que no se indicaba cisplatino

La seguridad del uso de Ketruda® se evaluó en el estudio KEYNOTE-052, un ensayo de un solo grupo con 370 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, para los que no se indicaba quimioterapia basada en cisplatino. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades autoinmunitarias o condiciones que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores.

Los pacientes recibieron Ketruda® a una dosis de 200 mg una vez cada 3 semanas hasta que se presentara una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad (clínicamente o radiográficamente).

La duración media del tratamiento con Ketruda® fue de 2,8 meses (rango: de 1 día a 15,8 meses).

Ketruda® fue descontinuado en el 11 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Dieciocho pacientes (5 %) fallecieron por causas no relacionadas con la progresión de la enfermedad. En cinco pacientes (1,4 %) que recibieron tratamiento con Ketruda®, se desarrolló sepsis que condujo a la muerte; en tres pacientes (0,8 %) se desarrolló neumonía que condujo a la muerte. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Ketruda® ocurrieron en el 22 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron: aumento de enzimas hepáticas, diarrea, infección del tracto urinario, insuficiencia renal aguda, fatiga, artralgia y neumonía. Se observaron reacciones adversas graves en el 42 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron: infección del tracto urinario, hematuria, insuficiencia renal aguda, neumonía y urosepsis.

Se observaron reacciones adversas inmunomediadas que requirieron el uso de glucocorticoides sistémicos en el 8 % de los pacientes; el 8 % de los pacientes recibieron terapia hormonal por reacciones adversas inmunomediadas y el 5 % requirieron al menos una dosis de ≥ 40 mg de un fármaco esteroideo (equivalente oral de prednisona).

En la tabla 28 se resumen las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con Ketruda® en el estudio KEYNOTE-052.

Tabla 28. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Ketruda® en el estudio KEYNOTE-052.

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye fatiga, astenia

‡ Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades, dolor espinal

§ Incluye diarrea, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, deposiciones frecuentes

¶ Incluye dolor abdominal, dolor pélvico, dolor de flanco, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor tumoral, dolor de vejiga, dolor hepático, dolor suprapúbico, molestias abdominales, dolor en la parte superior del abdomen

Incluye hepatitis autoinmune, hepatitis, hepatitis tóxica, lesión hepática, aumento de los niveles de transaminasas, hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de bilirrubina en plasma, aumento del nivel de ALT, aumento del nivel de AST, aumento de las enzimas hepáticas, elevación de las pruebas funcionales hepáticas

Þ Incluye dermatitis, dermatitis bullosa, eccema, eritema, erupción cutánea, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, reacción en la piel, dermatitis acniforme, dermatitis seborreica, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, erupción generalizada

β Incluye edema periférico, hinchazón periférica

Carcinoma urotelial previamente tratado

La seguridad del uso de Keytruda® fue evaluada en el estudio KEYNOTE-045 en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido quimioterapia basada en platino. El estudio KEYNOTE-045 fue un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1), con control activo, que incluyó a 266 pacientes que recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg una vez cada 3 semanas o quimioterapia según elección del investigador (n = 255), que incluía paclitaxel (n = 84), docetaxel (n = 84) o vinflunina (n = 87). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades autoinmunes o afecciones que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores. La duración media de exposición fue de 3,5 meses (rango: 1 día a 20 meses) en los pacientes que recibieron Keytruda® y de 1,5 meses (rango: 1 día a 14 meses) en los pacientes que recibieron quimioterapia.

Keytruda® fue descontinuado en el 8 % de los pacientes debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® fue la neumonitis (1,9 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 20 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron: infección del tracto urinario (1,5 %), diarrea (1,5 %) y colitis (1,1 %).

Se observaron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) en pacientes tratados con Keytruda® fueron: infección del tracto urinario, neumonía, anemia y neumonitis.

En las Tablas 29 y 30 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-045.

Tabla 29. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-045

* Quimioterapia: paclitaxel, docetaxel o vinflunina

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye astenia, fatiga, malestar, letargo

§ Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor óseo, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético torácico, molestia musculoesquelética, dolor de cuello

¶ Incluye erupción maculopapular, erupción en la zona genital, erupción eritematosa, erupción papular, erupción pustulosa, eritema, erupción medicamentosa, eccema, eccema asteatósico, dermatitis de contacto, dermatitis acniforme, dermatitis, queratosis seborreica, queratosis liquenoide

Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis

Þ Incluye tos, tos productiva

ß Incluye disnea, disnea con esfuerzo, sibilancias

à Incluye presencia de sangre en orina, hematuria, cromaturia

Tabla 30. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con carcinoma urotelial tratados con Ketruda® en KEYNOTE-045

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales del test y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® (rango: de 240 a 248 pacientes) y quimioterapia (rango: de 238 a 244 pacientes); disminución de los niveles de fosfatos: Keytruda® n = 232 y quimioterapia n = 222.

† Grados según el NCI CTCAE v4.0

Cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión de la muscular propia en pacientes con fracaso al tratamiento con BCG

La seguridad del uso de Keytruda® fue evaluada en un estudio unicéntrico, abierto y de un solo grupo, KEYNOTE-057, que incluyó a 148 pacientes con cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión de la muscular propia, de los cuales 96 tenían carcinoma in situ, con o sin tumores papilares, que no respondieron al tratamiento con BCG. Los pacientes recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg una vez cada 3 semanas hasta el desarrollo de una toxicidad inaceptable, persistencia o recurrencia del cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión de la muscular propia, progresión de la enfermedad o hasta un máximo de 24 meses sin progresión de la enfermedad.

La duración media de exposición a Keytruda® fue de 4,3 meses (rango: de 1 día a 25,6 meses).

El uso de Keytruda® se interrumpió en el 11 % de los pacientes debido al desarrollo de reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente (> 1 %) que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento fue la neumonitis (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® se observaron en el 22 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 2 %) fueron diarrea (4 %) e infección del tracto urinario (2 %). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 28 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Keytruda®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) en los pacientes tratados con Keytruda® fueron neumonía (3 %), enfermedad isquémica cardíaca (2 %), colitis (2 %), embolia pulmonar (2 %), sepsis (2 %) e infección del tracto urinario (2 %).

En las tablas 31 y 32 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio en los pacientes, respectivamente, que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-057.

Tabla 31. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en KEYNOTE-057

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye astenia, fatiga, malestar general

‡ Incluye edema periférico, hinchazón periférica

§ Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis

¶ Incluye erupción maculopapular, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, eritema, eccema, eccema atrófico, queratosis liquenoide, urticaria, dermatitis

Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético en el tórax, dolor de cuello

Þ Incluye tos, tos productiva

Tabla 32. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de pacientes con carcinoma de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular que no respondieron al tratamiento con BCG y que recibieron KTRUDA® en el estudio KEYNOTE-057

* La frecuencia de cada prueba se estableció según el número de pacientes en los que se realizó una prueba de laboratorio basal y al menos una prueba durante el estudio: Keytruda® (rango: de 124 a 147 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Cáncer con inestabilidad microsatelital alta o deficiencia en los mecanismos de reparación

La seguridad del uso de Keytruda® se evaluó en 504 pacientes con cáncer con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o deficiencia en los mecanismos de reparación de desajuste (dMMR), incluidos en los estudios KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 y KEYNOTE-051. La mediana de duración de exposición a Keytruda® fue de 6,2 meses (rango: de 1 día a 53,5 meses). Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer MSI-H o dMMR fueron similares a las observadas en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron Keytruda® como monoterapia.

Inestabilidad microsatelital alta o deficiencia en los mecanismos de reparación en pacientes con cáncer colorrectal

En 153 pacientes con CRC MSI-H o dMMR incluidos en el estudio KEYNOTE-177 que recibieron Keytruda®, la duración media de tratamiento con Keytruda® fue de 11,1 meses (rango: de 1 día a 30,6 meses). No se permitió la participación en el estudio de pacientes con enfermedad autoinmune o estado médico que requiriera inmunosupresión. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con CRC MSI-H o dMMR fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o CPNM que recibieron Keytruda® como monoterapia.

Cáncer gástrico

Tratamiento de primera línea de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-positivo

La seguridad del uso de Keytruda® se evaluó en 433 pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2-positivo que participaron en KEYNOTE-811, que incluyó 217 pacientes que recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg, trastuzumab y CAPOX (n = 189) o FP (n = 28) cada 3 semanas, en comparación con 216 pacientes que recibieron placebo, trastuzumab y CAPOX (n = 187) o FP (n = 29) cada 3 semanas. La mediana de duración de exposición a Keytruda® fue de 5,8 meses (rango: de 1 día a 17,7 meses). Las características de la población estudiada fueron: mediana de edad de 63 años (rango: de 19 a 84 años), 43 % de los pacientes tenían 65 años o más; 81 % eran hombres; 58 % eran de raza caucásica, 35 % asiáticos y 0,9 % de raza negra; 44 % de los pacientes tenían estado general ECOG 0 y 56 % ECOG 1. El uso de Keytruda® y del placebo se interrumpió por reacciones adversas en el 6 % de los pacientes en cada grupo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® fue la neumonitis (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® ocurrieron en el 58 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes o cambios en los parámetros de laboratorio que provocaron la interrupción del tratamiento con Keytruda® (≥ 2 %) fueron: neutropenia (18 %), trombocitopenia (12 %), diarrea (6 %), anemia (3,7 %), hipocalemia (3,7 %), fatiga/astenia (3,2 %), pérdida de apetito (3,2 %), aumento de AST (2,8 %), aumento de bilirrubina en sangre (2,8 %), neumonía (2,8 %), aumento de ALT (2,3 %) y vómitos (2,3 %). En el grupo de Keytruda® en comparación con el grupo de placebo, se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de diarrea (53 % frente a 44 %) y náuseas (49 % frente a 44 %) entre los pacientes que recibieron Keytruda® en comparación con aquellos que recibieron solo tratamiento estándar. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos en la frecuencia de toxicidad de grado 3-4. Se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de aumento de ALT (34 % frente a 29 %) y aumento de creatinina (20 % frente a 10 %) entre los pacientes que recibieron Keytruda® y aquellos que recibieron tratamiento estándar. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos en la frecuencia de toxicidad de grado 3-4.

Tratamiento de primera línea de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-negativo

La seguridad del uso de Keytruda® se evaluó en 1572 pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2-negativo que participaron en KEYNOTE-859, que incluyó 785 pacientes que recibieron Keytruda® a una dosis de 200 mg y FP (n = 106) o CAPOX (n = 674) cada 3 semanas, en comparación con 787 pacientes que recibieron placebo y FP (n = 107) o CAPOX (n = 679) cada 3 semanas.

La mediana de duración de exposición a Keytruda® fue de 6,2 meses (rango: de 1 día a 33,7 meses).

Se observaron reacciones adversas graves en el 45 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes incluyeron neumonía (4,1 %), diarrea (3,9 %), hemorragias (3,9 %) y vómitos (2,4 %). En el 8 % de los pacientes que recibieron Keytruda® se observaron reacciones adversas fatales, incluyendo infección (2,3 %) y tromboembolia (1,3 %).

En el 15 % de los pacientes, el tratamiento con Keytruda® se interrumpió definitivamente debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento con Keytruda® en ≥ 1 % de los pacientes fueron infecciones (1,8 %) y diarrea (1,0 %).

En el 65 % de los pacientes, el tratamiento con Keytruda® se interrumpió temporalmente debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas o cambios en los parámetros de laboratorio que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® (≥ 2 %) incluyeron neutropenia (21 %), trombocitopenia (13 %), diarrea (5,5 %), fatiga (4,8 %), infección (4,8 %), anemia (4,5 %), aumento de AST (4,3 %), aumento de ALT (3,8 %), aumento de bilirrubina en sangre (3,3 %), leucopenia (2,2 %), náuseas (2 %), síndrome mano-pie eritrodisestésico (2 %) y vómitos (2 %).

En las Tablas 33 y 34 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda® en KEYNOTE-859.

Tabla 33. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con Keytruda® en KEYNOTE-859

Tabla 34. Cambios en los parámetros de laboratorio en comparación con el valor basal que se presentaron en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con KÉTRUDA® en el estudio KEYNOTE-859

Cáncer de esófago

Terapia de primera línea para el tratamiento del cáncer de esófago/gastroesofágico localmente avanzado no resecable o metastásico

La seguridad del uso del medicamento Ketruda® en combinación con cisplatino y quimioterapia con fluorouracilo (FU) se evaluó en el estudio KEYNOTE-590. Este fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, de terapia de primera línea en pacientes con carcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica (el centro del tumor ubicado entre 1 y 5 cm por encima de la unión gastroesofágica) metastásico o localmente avanzado, que no eran candidatos a resección quirúrgica ni a tratamiento definitivo con quimiorradiación. En total, 740 pacientes recibieron el medicamento Ketruda® a una dosis de 200 mg (n = 370) o placebo (n = 370) cada 3 semanas durante un período de hasta 35 ciclos, tanto en combinación con cisplatino (hasta 6 ciclos) como con FU (hasta 35 ciclos).

La duración media de exposición al medicamento Ketruda® fue de 5,7 meses (rango: desde 1 día hasta 26 meses) en el grupo de combinación con Ketruda® y de 5,1 meses (rango: desde 3 días hasta 27 meses) en el grupo de quimioterapia.

La interrupción definitiva del medicamento Ketruda® debido a reacciones adversas ocurrió en el 15 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva del medicamento Ketruda® (≥ 1 %) fueron neumonitis (1,6 %), lesión renal aguda (1,1 %) y neumonía (1,1 %). Las reacciones adversas que provocaron la interrupción temporal del medicamento Ketruda® ocurrieron en el 67 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del medicamento Ketruda® (≥ 2 %) fueron neutropenia (19 %), fatiga/astenia (8 %), disminución del recuento de leucocitos (5 %), neumonía (5 %), pérdida de apetito (4,3 %), anemia (3,2 %), aumento de la creatinina en sangre (3,2 %), estomatitis (3,2 %), malestar general (3,0 %), trombocitopenia (3 %), neumonitis (2,7 %), diarrea (2,4 %), disfagia (2,2 %) y náuseas (2,2 %).

En las Tablas 35 y 36 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en los pacientes tratados con el medicamento Ketruda® en el estudio KEYNOTE-590.

Tabla 35. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con el medicamento Ketruda® en el estudio KEYNOTE-590

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Se notificó un caso de diarrea con desenlace letal en cada grupo.

‡ Incluye astenia, fatiga

Tabla 36. Alteraciones de los parámetros de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con cáncer de esófago que recibieron Ketruda® en el estudio KEYNOTE-590

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados de laboratorio basales y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda®/cisplatino/5-FU (rango: de 345 a 365 pacientes) y placebo/cisplatino/5-FU (rango: de 330 a 358 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Cáncer de esófago localmente avanzado o metastásico previamente tratado

En los 314 pacientes con cáncer de esófago incluidos en el estudio KEYNOTE-181 que recibieron tratamiento con Keytruda®, la duración media de exposición a Keytruda® fue de 2,1 meses (rango: de 1 día a 24,4 meses). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades autoinmunes ni con condiciones médicas que requirieran inmunosupresión. Las reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de esófago fueron similares a las observadas en los 2799 pacientes con melanoma o CPNM que recibieron Keytruda® como terapia monótona.

Cáncer de cuello uterino

Cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014 con quimiorradioterapia

La seguridad del uso de Keytruda® en combinación con QRT (cisplatino más radioterapia externa [EBRT], seguida de braquiterapia [BT]) se evaluó en el estudio KEYNOTE-A18, un ensayo aleatorizado (1:1), controlado con placebo, multicéntrico y doble ciego, que incluyó a 594 pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014. Doscientas noventa y dos pacientes recibieron Keytruda® en combinación con quimiorradioterapia, y 302 pacientes recibieron placebo en combinación con quimiorradioterapia.

La mediana de duración de exposición a Keytruda® fue de 12,1 meses (rango: de 1 día a 27 meses).

En el 1,4 % de las pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimiorradioterapia se observaron reacciones adversas fatales, incluyendo un caso (0,3 %) de cada una de las siguientes: perforación de intestino grueso, urosepsis, sepsis y hemorragia vaginal.

Se observaron reacciones adversas graves en el 30 % de las pacientes que recibieron Keytruda® en combinación con quimiorradioterapia. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 1 % de las pacientes incluyeron infección del tracto urinario (2,7 %), urosepsis (1,4 %) y sepsis (1 %).

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 7 % de las pacientes. La reacción adversa más frecuente (≥ 1 %) que provocó la interrupción definitiva del tratamiento fue la diarrea (1 %).

Se observaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Keytruda® en el 43 % de las pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con Keytruda® (≥ 2 %) incluyeron anemia (8 %), COVID-19 (6 %), resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 (3,1 %), neutropenia (2,7 %), diarrea (2,7 %), infección del tracto urinario (2,7 %) y aumento de ALT (2,4 %).

En las Tablas 37 y 38 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio observados en las pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-A18.

Tabla 37. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de las pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio III–IVA según FIGO 2014 que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-A18

* Grados según NCI CTCAE v5.0

† Incluye infección del tracto urinario, infección del tracto urinario por Pseudomonas, pielonefritis aguda, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia

‡ Incluye fatiga, astenia

§ Incluye hipotiroidismo, hipotiroidismo autoinmune

¶ Incluye eritema multiforme, dermatitis, erupción medicamentosa, eccema, erupción cutánea, descamación de la piel, dermatitis ampollar, erupción maculopapular, liquen plano, eccema disidrótico, dermatitis acneiforme

Tabla 38. Parámetros de laboratorio que empeoraron en comparación con el nivel basal en ≥ 20 % de pacientes con cáncer de cuello uterino en estadios III-IVA según FIGO 2014, que recibieron el medicamento Ketruda® en el estudio KEYNOTE-A18

* La frecuencia de aparición de cambios en los parámetros de laboratorio se basa en el número de pacientes que tuvieron tanto una medición basal como al menos una medición posterior al inicio del tratamiento para cada parámetro: Pembrolizumab + quimiorradioterapia (rango: de 286 a 291 pacientes) y placebo + quimiorradioterapia (rango: de 298 a 300 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v5.0

Cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico

La seguridad del uso de pembrolizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino, con o sin bevacizumab, fue evaluada en el estudio KEYNOTE-826. Este fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, de tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico que no habían recibido quimioterapia previa, excepto cuando se utilizó simultáneamente como agente radiosensibilizante. En total, 616 pacientes, independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor, recibieron pembrolizumab 200 mg y quimioterapia con o sin bevacizumab (n = 307) cada 3 semanas o placebo y quimioterapia con o sin bevacizumab (n = 309) cada 3 semanas. La duración media de exposición a pembrolizumab fue de 9,9 meses (rango: desde 1 día hasta 26 meses). Las reacciones adversas con resultado letal ocurrieron en el 4,6 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, incluyendo 3 casos de hemorragia, 2 casos de sepsis, 2 casos por causas desconocidas y un caso de infarto agudo de miocardio, encefalitis autoinmune, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, fractura de fémur con embolia pulmonar perioperatoria, perforación intestinal e infección pélvica. Se observaron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab y quimioterapia con o sin bevacizumab. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 3 % de los pacientes incluyeron neutropenia febril (6,8 %), infección del tracto urinario (5,2 %), anemia (4,6 %), lesión renal aguda (3,3 %) y sepsis (3,3 %). El tratamiento con pembrolizumab se interrumpió debido a reacciones adversas en el 15 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento con pembrolizumab (≥ 1 %) fue colitis (1 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con pembrolizumab ocurrieron en el 66 % de los pacientes; las reacciones adversas o cambios en los parámetros de laboratorio más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento con pembrolizumab (≥ 2 %) fueron trombocitopenia (15 %), neutropenia (14 %), anemia (11 %), aumento de ALT (6 %), leucopenia (5 %), fatiga/astenia (4,2 %), infección del tracto urinario (3,6 %), aumento de AST (3,3 %), fiebre (3,3 %), diarrea (2,6 %), lesión renal aguda (2,6 %), aumento de creatinina en sangre (2,6 %), colitis (2,3 %), disminución del apetito (2 %) y tos (2 %). En los pacientes que recibieron pembrolizumab, quimioterapia y bevacizumab (n = 196), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron neuropatía periférica (62 %), alopecia (58 %), anemia (55 %), fatiga/astenia (53 %), náuseas (41 %), neutropenia (41 %), diarrea (39 %), hipertensión (35 %), trombocitopenia (35 %), estreñimiento (31 %), artralgia (31 %), vómitos (30 %), infección del tracto urinario (27 %), erupción cutánea (26 %), leucopenia (24 %), hipotiroidismo (22 %) y disminución del apetito (21 %).

En las Tablas 39 y 40 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-826.

Tabla 39. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-826

* Quimioterapia (paclitaxel y cisplatin o paclitaxel y carboplatin)

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitomotora, parestesia

§ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción macular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa

¶ Incluye fatiga, astenia

Tabla 40. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-826

* La frecuencia se basa en el número de pacientes que tenían resultados de laboratorio basales y al menos un resultado durante el estudio: Keytruda® más quimioterapia (rango: de 297 a 301 pacientes) y placebo más quimioterapia (rango: de 299 a 302 pacientes).

† Quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino)

‡ Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico previamente tratado

En 98 pacientes con cáncer de cuello uterino incluidos en el cohorte E del estudio KEYNOTE-158, la duración media de tratamiento con Keytruda® fue de 2,9 meses (rango: de 1 día a 22,1 meses). No se incluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes o condiciones médicas que requirieran inmunosupresión en el estudio.

El tratamiento con Keytruda® se interrumpió en el 8 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 39 % de los pacientes que recibieron Keytruda®. Las reacciones adversas graves más frecuentemente notificadas fueron anemia (7 %), fístula (4,1 %), hemorragia (4,1 %) e infecciones [excepto infecciones del tracto urinario (ITU)] (4,1 %).

Las tablas 41 y 42 resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes tratados con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-158.

Tabla 41. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con cáncer de cuello uterino en el estudio KEYNOTE-158

* Grados según NCI CTCAE v4.0

† Incluye astenia, fatiga, somnolencia, malestar general

‡ Incluye dolor en el pecho, dolor tumoral, disestesia, disuria, dolor en el oído, dolor en las encías, dolor inguinal, dolor en el ganglio linfático, dolor orofaríngeo, dolor generalizado, dolor cutáneo, dolor pélvico, dolor radicular, dolor en el sitio de la estoma, dolor dental

§ Incluye edema periférico, hinchazón periférica

¶ Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor en el sistema músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético, mialgia, miositis, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco, dolor en las extremidades

Incluye colitis, diarrea, gastroenteritis

Þ Incluye molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen

ß Incluye epistaxis, hematuria, hemoptisis, metrorragia, sangrado rectal, sangrado uterino, sangrado vaginal

à Incluye pielonefritis bacteriana, pielonefritis aguda, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, infección del tracto urinario por Pseudomonas, urosepsis

è Incluye celulitis, infección por Clostridium difficile, infección relacionada con dispositivo, empiema, erisipela, infección por virus del herpes, infección de neoplasia, infección, gripe, congestión en la vía respiratoria inferior, infección pulmonar, candidiasis oral, infección fúngica oral, osteomielitis, infección piógena, infección respiratoria, absceso dental, infección de las vías respiratorias superiores, absceso uterino, candidiasis vulvovaginal

ð Incluye dermatitis, erupción medicamentosa, eccema, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupción cutánea, erupción generalizada, erupción maculopapular

Tabla 42. Alteraciones de laboratorio, comparadas con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con cáncer de cuello uterino en el estudio KEYNOTE-158

* La frecuencia de alteraciones de cada parámetro se calculó en base al número de pacientes que se sometieron al correspondiente análisis de laboratorio tanto al inicio del estudio como al menos una vez durante el estudio: grupo tratado con Ketruda® (rango: de 76 a 79 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Otras alteraciones de los parámetros de laboratorio que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes durante el tratamiento con Ketruda® incluyeron hipofosfatemia (19 % de todos los grados; 6 % grados 3-4), aumento de la relación internacional normalizada (INR) (19 % de todos los grados; 0 % grados 3-4), hipercalcemia (14 % de todos los grados; 2,6 % grados 3-4), disminución del recuento de plaquetas (14 % de todos los grados; 1,3 % grados 3-4), aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada (14 % de todos los grados; 0 % grados 3-4), hipoglucemia (13 % de todos los grados; 1,3 % grados 3-4), disminución del recuento de leucocitos (13 % de todos los grados; 2,6 % grados 3-4) e hipercaliemia (13 % de todos los grados; 1,3 % grados 3-4).

Carcinoma hepatocelular (HCC)

HCC previamente tratado

La seguridad del uso de Ketruda® se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, KEYNOTE-394, en el que participaron pacientes con HCC previamente tratado. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) y recibieron Ketruda® a una dosis de 200 mg (n = 299) o placebo (n = 153) por vía intravenosa cada 3 semanas hasta 35 ciclos.

La mediana de duración de exposición fue de 3,3 meses (rango: desde 1 día hasta 27,3 meses) en el grupo de Ketruda® y de 2,2 meses (rango: desde 1 día hasta 15,5 meses) en el grupo de placebo. En el 13 % de los pacientes, el uso de Ketruda® se interrumpió definitivamente debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva del uso de Ketruda® fue el ascitis (2,3 %). Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento con Ketruda® ocurrieron en el 26 % de los pacientes; las reacciones adversas o alteraciones en los parámetros de laboratorio más frecuentes que llevaron a la interrupción del uso de Ketruda® (≥ 2 %) fueron el aumento de los niveles séricos de bilirrubina (9 %), aumento de AST (5 %) y aumento de ALT (2 %).

En las tablas 43 y 44 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio observados en pacientes tratados con Ketruda® en el estudio KEYNOTE-394.

Tabla 43. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con HCC tratados con Ketruda® en KEYNOTE-394

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción máculo-papular, erupción pustulosa y ampollas.

Tabla 44. Cambios en los parámetros de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con CHC durante el tratamiento con Keytruda® en el estudio KEYNOTE-394

* La frecuencia de cambios en cada parámetro se basa en el número de pacientes para los que se dispuso tanto del valor basal como de al menos un resultado de medición de laboratorio durante el estudio con KEYTRUDA® (rango: de 223 a 297 pacientes) y placebo (rango: de 144 a 151 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Cáncer de vía biliar (BTC)

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con gemcitabina y cisplatino fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, denominado KEYNOTE-966, en pacientes con BTC localmente avanzado no resecable o metastásico que no habían recibido terapia sistémica previa en estadios avanzados de la enfermedad. En total, 1063 pacientes recibieron KEYTRUDA® a una dosis de 200 mg más quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (n = 529) o placebo más quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (n = 534) cada 3 semanas.

La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 6 meses (rango: de 1 día a 28 meses).

En el 15 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® fue interrumpido debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción definitiva de KEYTRUDA® (≥ 1 %) fue neumonitis (1,3 %).

Las reacciones adversas que provocaron la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® se observaron en el 55 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes o cambios en parámetros de laboratorio que llevaron a la interrupción del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) fueron: disminución del recuento de neutrófilos (18 %), disminución del recuento de plaquetas (10 %), anemia (6 %), disminución del recuento de leucocitos (4 %), pirexia (3,8 %), fatiga (3,0 %), colangitis (2,8 %), aumento de ALT (2,6 %), aumento de AST (2,5 %) y obstrucción de las vías biliares (2,3 %).

En el grupo de KEYTRUDA® más quimioterapia, en comparación con el grupo de placebo más quimioterapia, se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de aparición de reacciones adversas entre los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y los que recibieron placebo, para las siguientes reacciones adversas: pirexia (26 % frente a 20 %), erupción cutánea (21 % frente a 13 %), prurito (15 % frente a 10 %) e hipotiroidismo (9 % frente a 2,6 %). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de toxicidad de grado 3–4 entre los grupos.

Se observó una diferencia ≥ 5 % en la frecuencia de cambios en parámetros de laboratorio entre los pacientes que recibieron KEYTRUDA® más quimioterapia y aquellos que recibieron placebo más quimioterapia, respecto a la disminución del recuento de linfocitos (69 % frente a 61 %). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de toxicidad de grado 3–4 entre los grupos.

Carcinoma de células de Merkel (MCC)

En 150 pacientes con MCC incluidos en los estudios KEYNOTE-017 y KEYNOTE-913, la duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 6,3 meses (rango: de 1 día a 28 meses).

No se incluyeron en los estudios pacientes con enfermedad autoinmune o condiciones médicas que requirieran inmunosupresión. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con carcinoma de células de Merkel fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia. Las alteraciones de laboratorio (grados 3–4 de gravedad) que se observaron con mayor frecuencia incluyeron aumento de lipasa (17 %).

Cáncer de células renales (RCC)

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con axitinib fue evaluada en el estudio KEYNOTE-426. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades que requirieran corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores, ni con antecedentes de enfermedades autoinmunes graves, excepto diabetes tipo 1, vitíligo, síndrome de Sjögren e hipotiroidismo estable con terapia sustitutiva hormonal. Los pacientes recibieron KEYTRUDA® 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas y axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día, o sunitinib 50 mg una vez al día durante 4 semanas, seguido de 2 semanas sin tratamiento. La duración media de la terapia combinada con KEYTRUDA® y axitinib fue de 10,4 meses (rango: de 1 día a 21,2 meses).

Las características de los participantes en el estudio fueron: edad media de 62 años (rango: de 30 a 89); el 40 % tenían 65 años o más; el 71 % eran hombres; el 80 % eran de raza caucásica, el 80 % tenían un índice de Karnofsky (KPS) de 90–100 y el 20 % con KPS de 70–80.

Se observaron reacciones adversas con desenlace fatal en el 3,3 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib. Entre ellas se incluyeron 3 casos de paro cardíaco, 2 casos de embolia pulmonar y 1 caso de insuficiencia cardíaca, muerte por causa desconocida, miastenia grave, miocarditis, gangrena de Fournier, mieloma múltiple, derrame pleural, neumonitis e insuficiencia respiratoria.

Reacciones adversas graves se observaron en el 40 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib. Las reacciones adversas graves en ≥ 1 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib incluyeron hepatotoxicidad (7 %), diarrea (4,2 %), lesión renal aguda (2,3 %), deshidratación (1 %), neumonitis (1 %).

El tratamiento fue definitivamente interrumpido en el 31 % de los pacientes debido a reacciones adversas a KEYTRUDA® o axitinib: en el 13 % de los pacientes que recibieron solo KEYTRUDA®, en el 13 % de los que recibieron solo axitinib y en el 8 % de los que recibieron ambos fármacos. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 1 %) que condujeron a la interrupción definitiva de KEYTRUDA®, axitinib o la combinación incluyeron hepatotoxicidad (13 %), diarrea/colitis (1,9 %), lesión renal aguda (1,6 %) e infarto cerebral (1,2 %).

Las reacciones adversas que provocaron la suspensión temporal o reducción de la dosis, excepto la suspensión temporal de KEYTRUDA® por reacciones relacionadas con la infusión, se observaron en el 76 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib, incluyendo la suspensión de KEYTRUDA® en el 50 % de los pacientes. El tratamiento con axitinib fue suspendido en el 64 % de los pacientes y la dosis reducida en el 22 % de ellos. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10 %) que llevaron a la interrupción de KEYTRUDA® fueron hepatotoxicidad (14 %) y diarrea (11 %); las más frecuentes (> 10 %) que llevaron a la interrupción o reducción de la dosis de axitinib fueron hepatotoxicidad (21 %), diarrea (19 %) e hipertensión (18 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) en pacientes que recibieron KEYTRUDA® y axitinib incluyeron diarrea, fatiga/astenia, hipertensión, hipotiroidismo, disminución del apetito, hepatotoxicidad, eritrodismestesia palmar-pedal, náuseas, estomatitis/inflamación de la mucosa, disfonía, erupción cutánea, tos y estreñimiento.

El 27 % (27 %) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con axitinib recibieron dosis diarias de prednisona oral equivalentes a ≥ 40 mg para el tratamiento de reacciones adversas inmuno-mediadas.

En las tablas 45 y 46 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en al menos el 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y axitinib en el estudio KEYNOTE-426.

Tabla 45. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® y axitinib en el estudio KEYNOTE-426

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye diarrea, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, enteritis, enterocolitis hemorrágica

‡ Incluye hipertensión, presión arterial elevada, crisis hipertensiva, hipertensión lábil

§ Incluye aumento de ALT, aumento de AST, hepatitis autoinmune, aumento de bilirrubina en sangre, lesión hepática inducida por medicamentos, aumento de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática, hepatitis, hepatitis fulminante, lesión hepatocelular, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hepatitis mediada por inmunidad, aumento de pruebas hepáticas, lesión hepática, aumento de transaminasas

¶ Incluye erupción cutánea, erupción malar en forma de mariposa, dermatitis, dermatitis acnéiforme, dermatitis atópica, dermatitis ampollada, dermatitis de contacto, erupción exfoliativa, erupción genital, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción papulosa, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica, despigmentación de la piel, descamación de la piel, erupción perineal

Tabla 46. Alteraciones de laboratorio, comparadas con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes durante el tratamiento con KÉMIRA® y axitinib en KEYNOTE-426

* La frecuencia se basa en el número de pacientes con un resultado basal de la prueba y al menos un resultado de prueba en el estudio: pembrolizumab/axitinib (rango: de 342 a 425 pacientes) o sunitinib (rango: de 345 a 422 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

‡ Ajustado por albúmina

§ En dos pacientes con grado 3 de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) elevado también se notificó una reacción adversa de hepatotoxicidad.

Tratamiento adyuvante del CRCC

La seguridad de pembrolizumab como monoterapia se evaluó en KEYNOTE-564. Este fue un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, con participación de 984 pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por carcinoma de células renales (CRCC), que recibieron 200 mg de pembrolizumab mediante infusión intravenosa cada 3 semanas (n = 488) o placebo (n = 496) durante un período de hasta un año. La duración media del tratamiento con pembrolizumab fue de 11,1 meses (rango: de 1 día a 14,3 meses). No se permitió la participación en el estudio de pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una condición médica que requiriera inmunosupresión. Se observaron reacciones adversas graves en el 20 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab. Las reacciones adversas graves (≥ 1 %) fueron lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, neumonía, colitis y cetoacidosis diabética (1 % cada una). Las reacciones adversas letales ocurrieron en el 0,2 % de los pacientes tratados con pembrolizumab, incluido un caso de neumonía. La interrupción del tratamiento con pembrolizumab debido a reacciones adversas se observó en el 21 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron elevación de ALT (1,6 %), colitis (1 %) e insuficiencia suprarrenal (1 %). La suspensión temporal del tratamiento con pembrolizumab por reacciones adversas se observó en el 26 % de los pacientes; las más frecuentes (≥ 1 %) fueron elevación de AST (2,3 %), artralgia (1,6 %), hipotiroidismo (1,6 %), diarrea (1,4 %), elevación de ALT (1,4 %), fatiga (1,4 %), erupción cutánea, pérdida de apetito y vómitos (1 % cada una).

En las tablas 47 y 48 se indican las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-564.

Tabla 47. Reacciones adversas individuales* que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes tratados con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-564

* Reacciones adversas que ocurrieron con igual o mayor frecuencia en comparación con el grupo placebo

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye artralgia, dolor de espalda, mialgia, artritis, dolor en extremidades, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, dolor de columna, dolor musculoesquelético torácico, dolor óseo, molestias musculoesqueléticas

§ Incluye astenia, fatiga

¶ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción papular, enfermedades cutáneas exfoliativas, liquen plano, erupción eritematosa, eccema, erupción macular, dermatitis acniforme, dermatitis, erupción pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson, eccema asteatótico, síndrome eritrodisestésico palmar-plantar

Incluye diarrea, colitis, enterocolitis, evacuaciones frecuentes, enteritis

Þ Incluye dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, molestias abdominales, dolor gastrointestinal

ß Incluye síndrome de tos de vías respiratorias superiores, tos productiva, tos

à Incluye cefalea tensional, cefalea, sinusitis con cefalea, migraña con aura

è Incluye niveles elevados de alanina aminotransferasa, niveles elevados de aspartato aminotransferasa, niveles elevados de bilirrubina en sangre, hepatopatía medicamentosa, enzimas hepáticas elevadas, alteración de la función hepática, lesión hepatocelular, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hepatitis inmuno-mediada, pruebas anormales de función hepática, niveles elevados de transaminasas, niveles elevados de gamma-glutamil transferasa, niveles elevados de bilirrubina conjugada

ð Incluye lesión renal aguda, aumento de la creatinina en sangre, insuficiencia renal, alteración de la función renal, oliguria, disminución de la tasa de filtración glomerular, nefropatía tóxica

Tabla 48. Alteraciones* individuales de los parámetros de laboratorio, en comparación con el valor basal, que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con melanoma tratados con el medicamento KÉTRUDA® en el estudio KEYNOTE-564

* Cambios en los parámetros de laboratorio que ocurrieron con la misma o mayor frecuencia en comparación con el grupo de placebo

† La frecuencia se basa en el número de pacientes con resultados basales de laboratorio y al menos un resultado durante el estudio: KEYTRUDA® (rango: de 440 a 449 pacientes) y placebo (rango: de 461 a 469 pacientes); aumento de INR: KEYTRUDA® n = 228 y placebo n = 254.

‡ Grados según NCI CTCAE v4.03

Carcinoma de endometrio

Carcinoma de endometrio avanzado o recurrente

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia (paclitaxel y carboplatino) fue evaluada en KEYNOTE-868, un estudio aleatorizado (1:1), multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con carcinoma de endometrio avanzado o recurrente. En total, 759 pacientes recibieron KEYTRUDA® a 200 mg una vez cada 3 semanas junto con quimioterapia durante 6 ciclos, seguido de KEYTRUDA® a 400 mg cada 6 semanas durante 14 ciclos (n = 382), o placebo más quimioterapia durante 6 ciclos, seguido de placebo durante 14 ciclos (n = 377). La mediana de duración de exposición a KEYTRUDA® fue de 5,6 meses (rango: de 1 día a 24,0 meses).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 35 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia, en comparación con el 19 % de los pacientes que recibieron placebo más quimioterapia.

En el 1,6 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia ocurrieron reacciones adversas fatales, incluyendo COVID-19 (0,5 %) y paro cardíaco (0,3 %).

En el 14 % de los pacientes el tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió completamente debido a reacciones adversas. El ajuste de la dosis de quimioterapia fue necesario en el 29 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia, en comparación con el 23 % de los pacientes que recibieron placebo más quimioterapia. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la interrupción o suspensión de la quimioterapia entre los grupos del estudio.

Las reacciones adversas que ocurrieron en los pacientes que recibieron KEYTRUDA® más quimioterapia fueron en general similares a las observadas con monoterapia con KEYTRUDA® o con quimioterapia sola, excepto la erupción cutánea (33 % de todos los grados; 2,9 % grados 3-4).

Como monoterapia para el tratamiento del carcinoma de endometrio avanzado con MSI-H o dMMR

En 90 pacientes con carcinoma de endometrio con MSI-H o dMMR incluidos en el estudio KEYNOTE-158, que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia, la duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 8,3 meses (rango: de 1 día a 26,9 meses). Las reacciones adversas que ocurrieron en los pacientes con carcinoma de endometrio fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia.

Cáncer con alta carga mutacional (TMB-H)

La seguridad del uso de KEYTRUDA® fue evaluada en 105 pacientes con cáncer con alta carga mutacional (TMB-H) incluidos en el estudio KEYNOTE-158. La duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 4,9 meses (rango: de 0,03 a 35,2 meses). Las reacciones adversas que ocurrieron en los pacientes con cáncer TMB-H fueron similares a las observadas en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia.

Carcinoma de células escamosas cutáneo (cSCC)

En 159 pacientes con cSCC avanzado (enfermedad recurrente, metastásica o localmente avanzada), incluidos en el estudio KEYNOTE-629 y que recibieron KEYTRUDA®, la duración media del tratamiento con KEYTRUDA® fue de 6,9 meses (rango: de 1 día a 28,9 meses). No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune o con condiciones médicas que requirieran tratamiento sistémico con corticosteroides u otra terapia inmunosupresora. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cSCC recurrente o metastásico o localmente avanzado fueron similares a las observadas en 2799 pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA® como monoterapia. Las alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio (grado 3-4) que se observaron con mayor frecuencia incluyeron linfopenia (10 %) e hiponatremia (10 %).

Cáncer de mama triple negativo (TNBC)

Tratamiento neoadyuvante y adyuvante en estadios tempranos de TNBC de alto riesgo

La seguridad del uso de KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia neoadyuvante (carboplatino y paclitaxel, seguido de doxorrubicina o epirrubicina más ciclofosfamida) con posterior intervención quirúrgica y continuación del tratamiento adyuvante con KEYTRUDA® como monoterapia fue evaluada en KEYNOTE-522. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con TNBC de alto riesgo, recién diagnosticado y sin tratamiento previo.

En total, 778 pacientes en el grupo de tratamiento con KEYTRUDA® recibieron al menos una dosis de KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA® tras la cirugía, en comparación con 389 pacientes que recibieron al menos una dosis de placebo en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido de tratamiento adyuvante con placebo tras la cirugía.

La duración media del tratamiento con KEYTRUDA® a 200 mg cada 3 semanas fue de 13,3 meses (rango: de 1 día a 21,9 meses).

Las reacciones adversas con desenlace fatal ocurrieron en el 0,9 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA®, incluyendo un caso de insuficiencia suprarrenal aguda, encefalitis autoinmune, hepatitis, neumonía, neumonitis, tromboembolia de arteria pulmonar y sepsis con síndrome de disfunción multiorgánica e infarto de miocardio. Las reacciones adversas graves se observaron en el 44 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA®.

Las reacciones adversas graves en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA® incluyeron neutropenia febril (15 %), fiebre (3,7 %), anemia (2,6 %) y neutropenia (2,2 %).

El tratamiento con KEYTRUDA® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 20 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción definitiva de KEYTRUDA® fueron elevación de ALT (2,7 %), elevación de AST (1,5 %) y erupción cutánea (1 %). Las reacciones adversas que llevaron a la retirada de KEYTRUDA® ocurrieron en el 57 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con KEYTRUDA® (≥ 2 %) fueron neutropenia (26 %), trombocitopenia (6 %), elevación de ALT (6 %), elevación de AST (3,7 %), anemia (3,5 %), erupción cutánea (3,2 %), neutropenia febril (2,8 %), leucopenia (2,8 %), infección de vías respiratorias superiores (2,6 %), fiebre (2,2 %) y fatiga (2,1 %).

En las Tablas 49 y 50 se resumen las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio, respectivamente, observados en pacientes tratados con KEYTRUDA® en el estudio KEYNOTE-522.

Tabla 49. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en KEYNOTE-522

* Quimioterapia: carboplatino y paclitaxel seguidos de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida

† Grados según NCI CTCAE v4.0

‡ Incluye astenia, fatiga

§ Incluye úlcera aftosa, queilitis, dolor en los labios, úlcera en los labios, úlcera bucal, inflamación de la mucosa, erupción en la mucosa bucal, dolor bucal, estomatitis, ampollas en la lengua, úlcera lingual

¶ Incluye molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, sensibilidad en la zona abdominal

Incluye dermatitis, dermatitis acniforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción por medicamento, eccema, erupción en el sitio de la incisión, erupción en el sitio de inyección, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción máculo-maculosa, erupción semejante a la rubéola, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa, erupción semejante al sarampión, dermatitis exfoliativa, toxicidad cutánea, erupción tóxica cutánea, urticaria, erupción vasculítica, erupción vírica

Þ Incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica, neuropatía sensorial periférica

ß Incluye tos, tos productiva, síndrome de tos en vías respiratorias superiores

Tabla 50. Alteraciones de los parámetros de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Keytruda® en el estudio KEYNOTE-522

* La frecuencia se basa en el número de pacientes que tenían resultados basales del examen y al menos un resultado durante el estudio: pembrolizumab en combinación con quimioterapia seguido de pembrolizumab como monoterapia (rango: de 759 a 777 pacientes) y placebo en combinación con quimioterapia seguido de placebo (rango: de 378 a 389 pacientes).

† Quimioterapia: carboplatino y paclitaxel seguido de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida

† Grados según NCI CTCAE v4.0

Cáncer de mama triple negativo localmente recurrente inoperable o metastásico

La seguridad de pembrolizumab en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (2:1), controlado con placebo, denominado KEYNOTE-355, en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) localmente recurrente inoperable o metastásico que no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. En total, 596 pacientes (incluidos 34 pacientes del período inicial de evaluación de seguridad) recibieron pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino.

La mediana de duración del tratamiento con pembrolizumab fue de 5,7 meses (rango: de 1 día a 33,0 meses).

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con quimioterapia se observaron reacciones adversas fatales, incluyendo paro cardíaco y respiratorio (0,7 %) y shock séptico (0,3 %).

Se observaron reacciones adversas graves en el 30 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con paclitaxel, paclitaxel unido a proteína o gemcitabina y carboplatino. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes incluyeron neumonía (2,9 %), anemia (2,2 %) y trombocitopenia (2 %).

El tratamiento con pembrolizumab se interrumpió debido a reacciones adversas en el 11 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción definitiva de pembrolizumab (≥ 1 %) incluyeron aumento de ALT (2,2 %), aumento de AST (1,5 %) y neumonitis (1,2 %). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con pembrolizumab ocurrieron en el 50 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con pembrolizumab (≥ 2 %) fueron neutropenia (22 %), trombocitopenia (14 %), anemia (7 %), aumento de ALT (6 %), leucopenia (5 %), aumento de AST (5 %), disminución del recuento de leucocitos (3,9 %) y diarrea (2 %).

En las Tablas 51 y 52 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio en pacientes que recibieron pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-355.

Tabla 51. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab con quimioterapia en el estudio KEYNOTE-355

* Grados según NCI CTCAE v4.03

† Incluye fatiga y astenia

‡ Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción papular, erupción en mariposa, erupción eritematosa, erupción en los párpados

§ Incluye tos, tos productiva, síndrome de tos en vías respiratorias superiores

¶ Incluye cefalea, migraña, cefalea tensional

Tabla 52. Alteraciones de laboratorio respecto al valor basal que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con Keytruda® más quimioterapia en KEYNOTE-355

* La frecuencia de cada prueba se basa en el número de pacientes con resultados basales de la prueba y al menos un resultado de prueba en el estudio de Keytruda® + quimioterapia (rango: de 566 a 592 pacientes) y placebo + quimioterapia (rango: de 269 a 280 pacientes).

† Grados según NCI CTCAE v4.03

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos o conocidas por la experiencia poscomercialización

Durante estudios clínicos o en el período poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas: eosinofilia, púrpura trombocitopénica inmune, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis, diabetes mellitus, epilepsia, letargo, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, meningitis (aséptica), sensación de sequedad ocular, hipertensión, sequedad bucal, pancreatitis, perforación del intestino delgado, cambio en el color del cabello, sequedad de la piel, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, artritis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, linfohistiocitosis hemofagocítica, tenosinovitis, enfermedad tipo influenza, escalofríos, aumento de los niveles de amilasa, úlcera del tracto gastrointestinal, glomerulonefritis, vasculitis, colangitis esclerosante, cistitis no infecciosa, gastritis, neuritis óptica y enfermedad celíaca.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad con otros medicamentos, el medicamento Keytruda® no debe mezclarse con otros productos medicinales, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Período de validez.

Frasco no abierto

2 años.

Conservación de la solución reconstituida

La solución reconstituida debe usarse inmediatamente. No se debe congelar la solución reconstituida.

Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones reconstituidas del medicamento Keytruda® pueden conservarse a temperatura ambiente durante un tiempo total de hasta 6 horas.

Las soluciones reconstituidas del medicamento Keytruda® también pueden conservarse en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C; sin embargo, el tiempo total desde la reconstitución del medicamento Keytruda® hasta la finalización de la infusión no debe exceder las 96 horas.

Durante la conservación en nevera, antes de la administración, los frascos y/o bolsas para infusión intravenosa deben dejarse a temperatura ambiente hasta alcanzarla.

No utilizar el medicamento después de la fecha indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura de entre 2 y 8 °C. No congelar. Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 ml de concentrado para solución para infusión en un frasco de 10 ml de vidrio incoloro tipo I, que contiene 100 mg de pembrolizumab.

1 frasco con medicamento en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Organon Heist bv, Bélgica / Organon Heist bv, Belgium

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica / Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.