Хайримоз

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Хайримоз (Hyrimoz)

Состав:

действующее вещество: адалимумаб;

1 предварительно заполненный шприц содержит 40 мг адалимумаба в 0,8 мл раствора;

вспомогательные вещества: кислота адипиновая; кислота лимонная, моногидрат; натрия хлорид; маннит (Е 421); полисорбат 80; натрия гидроксид (для коррекции рН); кислота соляная (для коррекции рН); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Адалимумаб.

Код АТХ L04А В04.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Адалимумаб специфически связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрализует биологические эффекты ФНО, блокируя его взаимодействие с p55- и p75-рецепторами ФНО на поверхности клетки.

Адалимумаб также модулирует биологические реакции, индуцированные или регулируемые ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при IC50 0,1–0,2 нМ).

Фармакодинамика

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) адалимумаб вызывал быстрое снижение, по сравнению с исходными показателями, маркеров острой фазы воспаления (С-реактивного белка (СРБ), цитокинов сыворотки крови (IL-6) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ)). Также наблюдалось снижение уровней матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3) в сыворотке крови, которые вызывают ремоделирование тканей, лежащее в основе разрушения хряща. При применении адалимумаба обычно отмечается улучшение гематологических признаков хронического воспаления.

После лечения адалимумабом быстрое снижение уровней СРБ наблюдалось также у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), болезнью Крона (БК), язвенным колитом (ЯК) и гнойным гидраденитом (ГГ). Одновременно со значимым снижением экспрессии ФНО-α у пациентов с болезнью Крона наблюдалось уменьшение количества клеток, экспрессирующих воспалительные маркеры в толстой кишке. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника пациентов, получавших адалимумаб, продемонстрировали признаки заживления.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

После однократного подкожного введения 40 мг адалимумаба абсорбция и распределение адалимумаба были медленными, средняя пиковая концентрация в сыворотке крови достигалась примерно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба, рассчитанная в трёх исследованиях, после однократного подкожного введения дозы 40 мг составляла 64 %.

После однократного внутривенного введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозам. После введения дозы 0,5 мг/кг (примерно 40 мг) клиренс находился в диапазоне 11–15 мл/ч, объём распределения (Vss) составлял от 5 до 6 л, средний терминальный период полувыведения составлял около 2 недель. Концентрации адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с РА составляли 31–96 % от уровня в сыворотке крови.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у пациентов с РА равновесные концентрации составляли от 5 мкг/мл (без сопутствующего применения метотрексата) до 8–9 мкг/мл (с метотрексатом) соответственно. Концентрации адалимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии возрастали почти пропорционально подкожно введённым дозам 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 недели или еженедельно.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² (до 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов с полиартикулярным ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) в возрасте от 4 до 17 лет равновесные концентрации (показатели измерялись с 20-й по 48-ю неделю) составляли 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102 % CV — коэффициент вариации) без сопутствующего применения метотрексата и 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7 % CV) — с метотрексатом.

У детей с полиартикулярным ЮРА в возрасте 2–4 лет и у детей в возрасте от 4 лет, масса тела которых менее 15 кг, после применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² с метотрексатом среднее значение равновесных концентраций составляло 6,0 ± 6,1 мкг/мл (101 % CV) без сопутствующего применения метотрексата и 7,9 ± 5,6 мкг/мл (71,2 % CV) — с метотрексатом.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² (до 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с энтезит-ассоциированным артритом равновесные концентрации (показатели измерялись на 24-й неделе) составляли 8,8 ± 6,6 мкг/мл без сопутствующего применения метотрексата и 11,8 ± 4,3 мкг/мл — с метотрексатом.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели взрослым пациентам с нерентгенологическим осевым спондилоартритом средняя (± стандартное отклонение) равновесная концентрация на 68-й неделе составляла 8,0 ± 4,6 мкг/мл.

У взрослых пациентов с псориазом средняя равновесная концентрация составляла 5 мкг/мл при монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 0,8 мг/кг (до максимума 40 мг) 1 раз в 2 недели у детей с хроническим бляшечным псориазом равновесные концентрации составляли приблизительно 7,4 ± 5,8 мкг/мл (79 % CV).

У пациентов с гнойным гидраденитом после введения адалимумаба в дозе 160 мг на неделе 0 с последующим введением 80 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на неделе 2 и неделе 4. Средняя равновесная концентрация с 12-й по 36-ю неделю составляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл при введении адалимумаба в дозе 40 мг еженедельно.

Влияние адалимумаба на подростков с гидраденитом было определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА), болезнь Крона (БК) и энтезит-ассоциированный артрит). Рекомендуемый режим дозирования для подростков с гидраденитом — 40 мг 1 раз в 2 недели. Поскольку влияние адалимумаба может зависеть от массы тела, подросткам с высокой массой тела и недостаточной реакцией на лечение можно применять рекомендованную дозу для взрослых — по 40 мг 1 раз в неделю.

У пациентов с болезнью Крона после введения адалимумаба в дозе 80 мг на неделе 0 с последующим введением 40 мг на неделе 2 концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 5,5 мкг/мл в период индукционной терапии. После введения адалимумаба в дозе 160 мг на неделе 0 с последующим введением 80 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в период индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 7 мкг/мл при введении адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У детей с болезнью Крона среднего и высокого уровня активности начальная доза адалимумаба в открытом исследовании составляла 160/80 мг или 80/40 мг на неделях 0 и 2 в зависимости от массы тела. На неделе 4 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы, получавшие в зависимости от массы тела либо стандартную дозу (40/20 мг 1 раз в 2 недели), либо низкую дозу (20/10 мг 1 раз в 2 недели) для поддерживающей терапии. Средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 15,7 ± 6,6 мкг/мл на неделе 4 у пациентов с массой тела 40 кг или более (160/80 мг) и 10,6 ± 6,1 мкг/мл у пациентов с массой тела менее 40 кг (80/40 мг).

У пациентов, продолжавших лечение в своей группе, средние (± стандартное отклонение) концентрации адалимумаба на 52-й неделе составляли 9,5 ± 5,6 мкг/мл в группе стандартных доз и 3,5 ± 2,2 мкг/мл в группе низких доз. Средние концентрации сохранялись у пациентов, продолжавших получать лечение адалимумабом в течение 52 недель. Для пациентов, которым дозу увеличили с одной раз в две недели до одной раз в неделю, средние (± стандартное отклонение) концентрации адалимумаба в сыворотке крови на 52-й неделе составляли 15,3 ± 11,4 мкг/мл (40/20 мг, еженедельно) и 6,7 ± 3,5 мкг/мл (20/10 мг, еженедельно).

У пациентов с язвенным колитом после введения адалимумаба в начальной дозе 160 мг на неделе 0 с последующим введением 80 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в период индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 8 мкг/мл при введении адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У детей с язвенным колитом средняя равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови на 52-й неделе после подкожного введения дозы в зависимости от массы тела 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) один раз в две недели составляла 5,01 ± 3,28 мкг/мл. У пациентов, которым вводили дозу 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) каждую неделю, средняя (± стандартное отклонение) равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови на 52-й неделе составляла 15,7 ± 5,60 мкг/мл.

У взрослых пациентов с увеитом после введения адалимумаба в начальной дозе 80 мг на неделе 0 с последующим введением 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1, средняя равновесная концентрация составляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл.

Влияние адалимумаба на состояние детей с увеитом было определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА), болезнь Крона (БК) и энтезит-ассоциированный артрит). Нет клинических данных о влиянии начальной дозы адалимумаба на состояние детей в возрасте до 6 лет. Предполагается, что при отсутствии метотрексата начальная доза может привести к повышению системного воздействия.

Популяционное фармакокинетическое и фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование и симуляция прогнозировали сопоставимое воздействие и эффективность адалимумаба у пациентов, получавших 80 мг 1 раз в 2 недели, и у пациентов, получавших еженедельную дозу 40 мг (включая взрослых пациентов с РА, ГГ, ЯК, БК или псориазом, детей с ГГ и детей с массой тела 40 кг и более с БК и ЯК).

Зависимость «воздействие — ответ» у детей

На основании данных клинических исследований у пациентов с ЮИА (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит) была установлена зависимость «воздействие — ответ» между концентрацией в плазме крови и ответом по критерию PedACR 50. Очевидная концентрация адалимумаба в плазме крови, обеспечивающая половину максимальной вероятности ответа PedACR 50 (EC50), составляла 3 мкг/мл (95 % ДИ 1–6 мкг/мл). Зависимость «воздействие — ответ» между концентрацией адалимумаба и его эффективностью у детей с хроническим бляшечным псориазом высокой степени тяжести была установлена для ответов по индексу PASI 75 и PGA («отсутствие» или «минимальный» соответственно). Показатели PASI 75 и PGA «отсутствие» или «минимальный» возрастали с увеличением концентрации адалимумаба, при этом оба показателя имели схожую явную EC50 приблизительно 4,5 мкг/мл (95 % ДИ 0,4–47,6 и 1,9–10,5 соответственно).

Выведение

Популяционный фармакокинетический анализ данных более чем 1300 пациентов с РА выявил тенденцию к повышению явного клиренса адалимумаба с увеличением массы тела пациентов. С учётом поправок на различия массы тела было установлено, что пол и возраст пациента оказывают минимальное влияние на клиренс адалимумаба. Уровни свободного адалимумаба (не связанного с антителами к адалимумабу) в сыворотке крови были ниже у пациентов, у которых выявлялись антитела к адалимумабу. Применение лекарственного средства Хайримоз у пациентов с нарушениями функций печени и почек не изучалось.

Клинические характеристики

Показания

Ревматоидный артрит (РА)

Хайримоз в комбинации с метотрексатом показан для:

• лечения ревматоидного артрита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, у которых не была достигнута адекватная ответная реакция на терапию препаратами, модифицирующими течение ревматического заболевания (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs), включая метотрексат;
• лечения активного прогрессирующего ревматоидного артрита высокой степени активности у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию метотрексатом.

Хайримоз может применяться в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом является неприемлемым.

Адалимумаб продемонстрировал подавление прогрессирования структурного поражения суставов, подтвержденного рентгенографически, и улучшение функционального состояния при одновременном применении с метотрексатом.

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА)

Полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит

Хайримоз в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 2 лет, у которых не наблюдалась адекватная ответная реакция на терапию одним или несколькими препаратами, модифицирующими течение ревматического заболевания (DMARDs).

Хайримоз может применяться в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом является неприемлемым. Исследования применения препарата Хайримоз у пациентов в возрасте до 2 лет не проводились.

Энтезит-ассоциированный артрит

Хайримоз показан для лечения активного энтезит-ассоциированного артрита у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию или имеют непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС)

Хайримоз показан для лечения анкилозирующего спондилита высокой степени активности у взрослых пациентов, которые не отвечали на традиционную терапию.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС

Хайримоз показан для лечения аксиального спондилоартрита высокой степени активности без рентгенологического подтверждения АС, но с наличием признаков воспаления по данным повышенного уровня СРБ и/или результатам МРТ (магнитно-резонансной томографии) у взрослых пациентов, у которых не наблюдалась адекватная ответная реакция на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или имела место непереносимость этих препаратов.

Псориатический артрит (ПсА)

Хайримоз показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых не наблюдалась адекватная ответная реакция на предыдущую терапию препаратами, модифицирующими течение ревматического заболевания (DMARDs). Адалимумаб продемонстрировал замедление темпов прогрессирования поражения периферических суставов, определяемого с помощью рентгенографии, у пациентов с симметричной полиартрикулярной формой заболевания, а также улучшение функционального состояния.

Бляшковый псориаз (БП)

Хайримоз показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым течением хронического бляшкового псориаза, которым необходима системная терапия.

Бляшковый псориаз (БП) у детей

Хайримоз показан для лечения хронического бляшкового псориаза тяжелого течения у детей в возрасте от 4 лет, у которых не наблюдался клинический ответ или имеются противопоказания/непереносимость местной терапии или фототерапии.

Гнойный гидраденит (ГГ)

Хайримоз показан для лечения активного умеренного и тяжелого гнойного гидраденита (acne inversa) у взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 лет, которые не отвечали на традиционную системную терапию.

Болезнь Крона (БК)

Хайримоз показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, которые не отвечали на полный курс терапии кортикостероидами и/или иммуносупрессантами или имеют непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Болезнь Крона (БК) у детей

Хайримоз показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, включая первичную нутритивную терапию, терапию кортикостероидами и/или иммуномодуляторами, или имеют непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Язвенный колит (ЯК)

Хайримоз показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у взрослых, которые не отвечали на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, или имеют непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Язвенный колит (ЯК) у детей

Хайримоз показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, или имеют непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Увеит

Хайримоз показан для лечения неинфекционного интермедиарного, заднего и панувеита у взрослых пациентов, которые не отвечали на терапию кортикостероидами, которым необходимо снизить дозу кортикостероидов, или у которых имеется непереносимость или медицинские противопоказания к терапии кортикостероидами.

Увеит у детей

Хайримоз показан для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей в возрасте от 2 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, имеют непереносимость традиционной терапии или которым традиционная терапия противопоказана.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к адалимумабу или к любому другому компоненту препарата.
• Активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).
• Умеренная и тяжелая сердечная недостаточность (III/IV функциональный класс по NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Адалимумаб изучался у пациентов с РА, ЮРА и ПсА, получавших препарат как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Уровень формирования антител был ниже при одновременном применении адалимумаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к увеличению уровня формирования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба.

• Не рекомендуется одновременное применение препарата Хайримоз с анакиной (см. раздел «Особенности применения»).
• Не рекомендуется одновременное применение препарата Хайримоз с абацептом (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

С целью улучшения контроля за применением биологических препаратов необходимо чётко фиксировать торговое название и номер серии введённого препарата в медицинской документации пациента.

Инфекции

Пациенты, получавшие блокаторы ФНО, более склонны к развитию тяжёлых инфекций.

Нарушения функции лёгких могут увеличить риск развития инфекций. Поэтому за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать и проверять их на наличие инфекций, включая туберкулёз, до, во время и после лечения препаратом Хайримоз. Поскольку элиминация адалимумаба может продолжаться до четырёх месяцев, наблюдение следует продолжать в течение этого периода.

Не следует применять адалимумаб пациентам с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, пока инфекция не будет контролируемой. У пациентов, имевших контакт с больными туберкулёзом или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулёзом или из эндемичных зон по микозам (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз), следует оценить соотношение пользы и риска до начала применения препарата Хайримоз (см. ниже «Другие оппортунистические инфекции»).

Необходимо провести полное обследование и тщательно наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения препаратом Хайримоз развилась новая инфекция. При развитии тяжёлой инфекции или сепсиса следует прекратить лечение и применить соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты, пока инфекция не будет контролируемой. Следует с особой осторожностью применять Хайримоз пациентам с рецидивирующими инфекциями или при преморбидных состояниях, повышающих склонность к развитию инфекций.

Тяжёлые инфекции

Тяжёлые инфекции, такие как сепсис, вызванный бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, паразитарными, вирусными или другими оппортунистическими инфекциями (листероз, легионеллёз и пневмоцистоз), наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб.

В клинических исследованиях отмечались и другие тяжёлые инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с инфекциями, возникшими (в том числе со смертельным исходом).

Туберкулёз

Сообщалось о случаях реактивации и развития новой инфекции туберкулёза, включая лёгочную и внеслёгочную формы (то есть диссеминированный туберкулёз), у пациентов, получавших лечение адалимумабом. До начала терапии препаратом Хайримоз пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулёза. Обследование должно включать исчерпывающую оценку анамнеза пациента на туберкулёз или информацию о возможных контактах с больными активным туберкулёзом, а также о предыдущей и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам до начала терапии следует провести кожную пробу с туберкулином (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки (могут применяться местные рекомендации). Проведение и результаты проб рекомендуется фиксировать в карточке-памятке пациента. Врачи должны помнить о риске ложноотрицательных результатов кожных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов со сниженным иммунитетом.

Терапию лекарственным средством Хайримоз не следует проводить, если диагностирован активный туберкулёз (см. раздел «Противопоказания»).

Во всех ситуациях, описанных ниже, следует очень тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

Решение о лечении пациентов с подозрением на латентный туберкулёз следует принимать после консультации с фтизиатром.

При латентном туберкулёзе перед началом терапии лекарственным средством Хайримоз необходимо провести специфическое противотуберкулёзное лечение в соответствии с местными рекомендациями.

Следует рассмотреть необходимость противотуберкулёзного лечения перед началом терапии лекарственным средством Хайримоз пациентам, имеющим факторы риска развития туберкулёзной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулёз, и пациентам, у которых в анамнезе был латентный или активный туберкулёз и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение.

Несмотря на профилактическое противотуберкулёзное лечение, случаи реактивации туберкулёза отмечались у пациентов, получавших адалимумаб. У некоторых пациентов, ранее перенесших успешную терапию активного туберкулёза, наблюдалось повторное развитие туберкулёза на фоне приёма адалимумаба.

Всех пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации врача при появлении признаков, напоминающих симптомы туберкулёза (например, постоянный кашель, истощение / снижение массы тела, субфебрильная температура, апатия) во время или после лечения препаратом Хайримоз.

Другие оппортунистические инфекции

Во время лечения адалимумабом сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, включая инвазивные грибковые инфекции. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались у пациентов, получающих антагонисты ФНО, что приводило к позднему началу лечения и иногда заканчивалось летальным исходом.

При развитии лихорадки, недомогания, снижения массы тела, повышенной потливости, кашля, одышки и/или инфильтратов в лёгких или других признаков серьёзного системного заболевания (с шоком или без) пациентам следует немедленно пройти обследование на выявление инвазивной грибковой инфекции и немедленно прекратить применение препарата Хайримоз. Решение о применении эмпирической противогрибковой терапии таким больным следует принимать после консультации со специалистом в области диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Реактивация гепатита В

Применение блокаторов ФНО, включая адалимумаб, ассоциировалось с реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей (то есть у тех, у кого был положительный поверхностный антиген). Иногда случаи реактивации вируса гепатита В были летальными. До начала применения препарата Хайримоз следует обследовать пациентов из группы риска на вирус гепатита В. При положительном результате такого обследования решение о лечении следует принимать после консультации с гепатологом.

Следует с осторожностью назначать Хайримоз пациентам, являющимся носителями вируса гепатита В, а в случае назначения — тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов на предмет появления симптомов реактивации вируса гепатита В во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Нет данных о эффективности и безопасности применения противовирусных препаратов для профилактики реактивации вируса гепатита В у носителей, получающих антагонисты ФНО, для предотвращения реактивации вируса гепатита В. При реактивации вируса гепатита В следует прекратить терапию препаратом Хайримоз и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую поддерживающую терапию.

Неврологические расстройства

При применении блокаторов ФНО, включая адалимумаб, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы, включая синдром Гийена – Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/риска применения адалимумаба для пациентов с демиелинизирующими расстройствами центральной или периферической нервной системы. Необходимо прекратить терапию препаратом Хайримоз в случае возникновения указанных расстройств. Известно, что существует связь между интермедиарным увеитом и демиелинизирующими расстройствами центральной нервной системы. Неврологическое обследование необходимо проводить пациентам с неинфекционным интермедиарным увеитом перед тем, как начать терапию лекарственным средством Хайримоз, и регулярно в течение терапии, чтобы оценивать развитие демиелинизирующих расстройств центральной нервной системы.

Аллергические реакции

Во время клинических исследований возникали единичные тяжёлые аллергические реакции, связанные с адалимумабом. Сообщалось о тяжёлых аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения адалимумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой тяжёлой аллергической реакции необходимо немедленно прекратить применение препарата Хайримоз и начать соответствующую терапию.

Иммуносупрессия

Во время клинических исследований адалимумаба у 64 пациентов с РА не наблюдалось случаев подавления гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов.

Злокачественные новообразования

В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНО чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований у пациентов, получавших ФНО-блокатор, чем у пациентов контрольной группы. Однако эти случаи были единичными. В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях лейкемии, связанной с применением антагонистов ФНО. Более того, у пациентов с длительным высоковоспалительным ревматоидным артритом существует высокий фоновый риск возникновения лимфомы и лейкемии, что затрудняет оценку риска. С учётом имеющихся данных нельзя исключить риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих антагонисты ФНО.

Из постмаркетинговой практики известны случаи злокачественных новообразований (включая летальные) у детей и взрослых (в возрасте до 22 лет), получавших лечение антагонистами ФНО (возраст начала терапии ≤ 18 лет), включая адалимумаб. Лимфомы составляли около половины этих случаев. Остальные составляли различные злокачественные новообразования, включая редкие злокачественные новообразования, которые обычно ассоциируются с иммуносупрессией. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей, получающих лечение антагонистами ФНО.

В постмаркетинговой практике были единичные сообщения о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших адалимумаб. Это редкий тип лимфомы, характеризующийся очень агрессивным течением и обычно заканчивающийся летальным исходом. Некоторые случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы на фоне лечения адалимумабом наблюдались у молодых людей, ранее получавших терапию инфликсимабом в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с адалимумабом должен быть тщательно оценён. Риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Хайримоз, исключить нельзя (см. раздел «Побочные реакции»).

Исследований по применению адалимумаба пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжения терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, не проводилось. Следовательно, это необходимо учитывать и с осторожностью принимать решение о применении адалимумаба таким больным (см. раздел «Побочные реакции»).

У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводили PUVA-терапию (псоралены с УФА), следует исключить наличие немеланомного рака кожи до и в течение периода применения лекарственного средства Хайримоз. Также сообщалось о меланоме и карциноме клеток Меркеля у пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО, включая адалимумаб (см. раздел «Побочные реакции»).

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого антагониста ФНО (инфликсимаб), у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких сообщалось о более частых случаях возникновения новообразований, преимущественно в лёгких, голове и области шеи, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты длительное время были курильщиками. Поэтому необходимо с осторожностью применять любые антагонисты ФНО пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких и пациентам с повышенным риском возникновения новообразований на фоне курения.

На сегодняшний день неизвестно, влияет ли применение адалимумаба на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все больные язвенным колитом, входящие в группу повышенного риска развития дисплазии или рака толстой кишки (в частности, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или те, кто имел в анамнезе дисплазию или рак толстой кишки, должны подвергаться регулярному обследованию на наличие дисплазии перед началом терапии и в течение всего течения болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с местными рекомендациями.

Гематологические расстройства

При применении блокаторов ФНО были единичные сообщения о развитии панцитопении, апластической анемии. При применении адалимумаба (причинно-следственная связь не установлена) сообщалось о развитии цитопении (тромбоцитопении, лейкопении), имевшей клиническое значение. Всех пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной консультации врача при появлении симптомов, присущих заболеваниям крови (таких как постоянная лихорадка, синяки, кровотечения, бледность кожи и слизистых оболочек), на фоне применения адалимумаба. Следует рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Хайримоз пациентам в случае подтверждения серьёзных нарушений со стороны крови.

Вакцинация

Схожие реакции антител на стандартную 23-валентную пневмококковую вакцину и тривалентную вакцину против гриппа наблюдались в исследовании с участием 226 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, получавших адалимумаб или плацебо. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получавших адалимумаб.

Для пациентов детского возраста рекомендуется по возможности провести все необходимые прививки согласно календарю до начала терапии препаратом Хайримоз.

Пациентам во время применения адалимумаба можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Применение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) новорождённым, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери во время беременности.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

В клиническом исследовании с другим антагонистом ФНО наблюдалось ухудшение течения застойной сердечной недостаточности и повышение уровня связанной с ней смертности. Также сообщалось о случаях ухудшения течения застойной сердечной недостаточности у пациентов, получавших адалимумаб. Хайримоз следует с осторожностью применять пациентам с сердечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (класс I/II по классификации NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов)). Применение лекарственного средства Хайримоз противопоказано при сердечной недостаточности умеренной и тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении новых симптомов и ухудшении течения застойной сердечной недостаточности лечение препаратом Хайримоз следует прекратить.

Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может вызвать появление аутоантител. Влияние длительного применения препарата Хайримоз на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, напоминающих волчаночный синдром, и выявлении антител к двухцепочечной ДНК дальнейшее лечение препаратом Хайримоз необходимо прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение с биологическими БПВП или с антагонистами ФНО

Наблюдались тяжёлые инфекции в ходе клинических исследований сопутствующего применения анакинры и этанерцепта, что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. С учётом характера побочных явлений, наблюдавшихся при комбинированном лечении этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться при комбинации анакинры и другого блокатора ФНО. Поэтому комбинация адалимумаба и анакинры не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими БПВП (например, анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНО не рекомендуется, учитывая возможное повышение риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства

Доступны ограниченные данные о безопасности хирургических процедур у пациентов, получающих адалимумаб. Продолжительный период полувыведения адалимумаба необходимо учитывать, если планируется хирургическое вмешательство. Пациента, которому требуется хирургическое вмешательство и который находится на лечении препаратом Хайримоз, необходимо тщательно обследовать на наличие инфекций. При необходимости следует принять соответствующие меры. Доступны ограниченные данные о безопасности применения пациентам, подвергавшимся артропластике во время терапии адалимумабом.

Непроходимость тонкой кишки

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, требующей хирургического лечения. Доступные данные позволяют считать, что лечение адалимумабом не вызывает возникновение или прогрессирование стриктур.

Пациенты пожилого возраста

Частота развития тяжёлых инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших адалимумаб (3,7 %), выше, чем у более молодых пациентов (1,5 %). Некоторые случаи были летальными. В связи с тем, что частота развития инфекций у пациентов пожилого возраста выше, применять адалимумаб пациентам этой возрастной категории необходимо с осторожностью.

Дети

См. подраздел «Вакцинация» выше.

Вспомогательные вещества с известными эффектами

Лекарственное средство Хайримоз содержит менее 1 ммоль (23 мг) на 0,8 мл натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции во время лечения и в течение не менее пяти месяцев после введения последней дозы препарата Хайримоз.

Беременность

В результате проспективного анализа данных о применении адалимумаба во время беременности (приблизительно 2100 случаев беременности, завершившихся рождением живых детей с известными исходами, в том числе более 1500 случаев применения препарата в первом триместре) не выявлено увеличения частоты возникновения пороков развития у новорождённых.

В проспективный когортный регистр было включено 257 женщин с РА или ХК, получавших адалимумаб как минимум в течение первого триместра, и 120 женщин с РА или ХК, не получавших адалимумаб. Первичной конечной точкой была частота развития значительных врождённых пороков у новорождённых. Частота случаев беременности, завершившихся рождением по крайней мере одного живого ребёнка со значительным врождённым пороком, составила 6 из 69 (8,7 %) в группе женщин с РА, получавших адалимумаб, и 5 из 74 (6,8 %) — в группе женщин с РА, не применявших препарат (нескорректированное отношение шансов [ОШ] 1,31, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,38–4,52). В группе женщин с ХК, получавших адалимумаб, частота таких случаев составила 16 из 152 (10,5 %), а в группе женщин с ХК, не применявших препарат, соответственно 3 из 32 (9,4 %) (нескорректированное ОШ 1,14, 95 % ДИ 0,31–4,16). В объединённой группе женщин с РА и ХК скорректированное ОШ (с поправкой на различия на исходном уровне) составило 1,10 (95 % ДИ 0,45–2,73). Между женщинами, применявшими и не применявшими адалимумаб, не было выявлено чётко выраженных различий по вторичным конечным точкам в виде спонтанных абортов, незначительных врождённых пороков, преждевременных родов, массы тела и роста новорождённых и серьёзных или оппортунистических инфекций, а также не было зарегистрировано случаев мертворождения или развития злокачественных опухолей. На интерпретацию данных могли повлиять методологические ограничения исследования, включая малый объём выборки и нерандомизированный дизайн исследования.

В экспериментальном исследовании токсичности на обезьянах не было выявлено признаков токсического действия на материнский организм, а также эмбриотоксического и тератогенного действия. Доклинические данные о постнатальной токсичности адалимумаба отсутствуют.

Поскольку адалимумаб ингибирует ФНО-α, его применение во время беременности может нарушить нормальные иммунные реакции у новорождённого. Беременным женщинам следует применять адалимумаб только в случае очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорождённых, матерей которых получали адалимумаб во время беременности. Поэтому у таких новорождённых может быть повышен риск инфицирования. Применение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) новорождённым, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери во время беременности.

Кормление грудью

Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что адалимумаб экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях — от 0,1 % до 1 % от уровня в сыворотке матери. Учитывая, что белки иммуноглобулина G подвергаются в кишечнике протеолизу и имеют низкую биодоступность, системное воздействие адалимумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, маловероятно. Следовательно, препарат Хайримоз можно применять в период кормления грудью.

Фертильность

Доклинические данные о влиянии адалимумаба на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Хайримоз может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение лекарственного средства Хайримоз может вызвать возникновение головокружения и нарушения остроты зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Хайримоз должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан Хайримоз. Офтальмологам рекомендуется проконсультироваться с соответствующим специалистом перед назначением терапии препаратом Хайримоз. Пациенты, применяющие лекарственное средство Хайримоз, должны получить карточку-напоминание для пациента.

Хайримоз можно вводить самостоятельно только в том случае, если пациент или родители ребенка, которому назначена терапия адалимумабом, прошли соответствующий инструктаж у врача по технике введения инъекции, и врач подтвердил возможность самостоятельного применения. Дополнительно необходимо ознакомиться с информацией о самостоятельном введении, содержащейся в данной инструкции. Во время лечения препаратом Хайримоз следует пересмотреть другие сопутствующие виды терапии (например, терапию кортикостероидами и/или иммуномодулирующими препаратами).

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Во время терапии лекарственным средством Хайримоз необходимо продолжать применение метотрексата; также можно продолжать терапию глюкокортикостероидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками. Что касается применения других противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (DMARDs), см. раздел «Особенности применения».

Для некоторых пациентов с РА, которые не применяют метотрексат, может быть оправдано увеличение частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю подкожно или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Необходимо пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается ответ на лечение.

При необходимости терапию можно прервать (например, перед хирургическим вмешательством или при тяжелой инфекции). Существуют данные, что после возобновления терапии через 70 дней или более клинический ответ и профиль безопасности сопоставимы с теми, что были до перерыва.

Аксиальный спондилоартрит (анкилозирующий спондилит и аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС) и псориатический артрит

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно.

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Необходимо пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается ответ на лечение.

Бляшковидный псориаз

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 80 мг, через 1 неделю — 40 мг подкожно. Поддерживающая терапия — 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно.

Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии после 16 недель у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается ответ на лечение.

Для пациентов, у которых не наблюдается адекватного ответа на Хайримоз в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели в течение 16 недель терапии, может быть эффективным увеличение дозы до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели. Необходимо тщательно пересмотреть соотношение польза/риск продолжения терапии в дозе 40 мг в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели у пациентов, у которых не было адекватного ответа на лечение после увеличения дозы (см. раздел «Фармакодинамика»). Если адекватный ответ был достигнут после перехода на дозу 40 мг в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели, дозу затем можно уменьшить до 40 мг 1 раз в 2 недели.

Гнойный гидраденит (ГГ)

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых пациентов с гнойным гидраденитом: начальная доза 160 мг на неделе 0 (день 1), дозу можно вводить в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течение двух дней подряд, затем — 80 мг через 2 недели (день 15), дозу следует вводить в виде 2 инъекций в один день. По истечении двух недель (день 29) рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в неделю. Во время терапии препаратом Хайримоз можно продолжать прием антибиотиков, если это необходимо. Также рекомендуется продолжать ежедневное местное промывание антисептиками пораженных участков.

Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии более 12 недель у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается клинического ответа.

При прерывании терапии возможно возобновление применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношение польза/риск (см. раздел «Фармакодинамика»).

Болезнь Крона

Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг на неделе 0 (день 1), с последующим снижением дозы до 40 мг на неделе 2 (день 15) подкожно. Если необходимо достичь более быстрого клинического ответа, можно сначала применять 160 мг на неделе 0 (день 1), доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции по 40 мг в течение двух дней подряд, а на неделе 2 (день 15) — дозу 80 мг подкожно. Следует учитывать, что в этом случае риск возникновения побочных реакций повышается.

После индукционной терапии начинать поддерживающее лечение в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Альтернативно, если пациент прекратил терапию и симптомы заболевания вновь появились, терапию лекарственным средством Хайримоз можно начать снова. Существуют ограниченные данные о повторной терапии препаратом Хайримоз после перерыва более чем 8 недель с момента последнего введения дозы. Во время поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно снижать в соответствии с клинической практикой.

При снижении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю подкожно или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Некоторым пациентам, у которых не достигнут клинический ответ на 4-й неделе лечения, следует продолжить поддерживающую терапию до 12-й недели. Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается клинического ответа.

Язвенный колит

Рекомендуемая начальная доза для индукции ремиссии у взрослых пациентов с язвенным колитом умеренной или тяжелой степени активности составляет 160 мг на неделе 0 (день 1), доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течение двух дней подряд, и 80 мг через 2 недели (день 15). После индукционной терапии рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в 2 недели в виде подкожной инъекции.

Во время поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно снижать в соответствии с клинической практикой.

При снижении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Клинический ответ должен быть достигнут в течение 2–8 недель лечения. Терапию препаратом Хайримоз можно продолжать только у тех пациентов, которые достигли клинического ответа в течение первых 8 недель лечения.

Увеит

Рекомендуемая начальная доза препарата Хайримоз для взрослых пациентов с увеитом составляет 80 мг, начиная с первой недели после начальной дозы необходимо перейти к поддерживающей терапии — 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно.

Существуют ограниченные данные о применении только адалимумаба в качестве начальной терапии. Терапию препаратом Хайримоз можно начинать в комбинации с кортикостероидами и/или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами. Через 2 недели после начала комбинированной терапии постепенно можно перейти на монотерапию препаратом Хайримоз в соответствии с клиническим опытом.

Рекомендуется ежегодно оценивать соотношение польза/риск длительной терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Применение адалимумаба у таких пациентов не изучалось, поэтому рекомендации по дозированию отсутствуют.

Дети

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА)

Полиартрикулярная форма ювенильного ревматоидного (идиопатического) артрита

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз для детей в возрасте от 2 лет с полиартрикулярной формой ЮРА зависит от массы тела (таблица 1). Хайримоз применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Таблица 1. Дозировка препарата Хайримоз для пациентов с полиартрикулярной формой ЮРА

Масса тела	Доза
10 кг до 30 кг	20 мг 1 раз в 2 недели
30 кг и более	40 мг 1 раз в 2 недели

Клинический ответ согласно имеющимся данным обычно достигается в течение 12 недель лечения. У пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается ответа на лечение, следует пересмотреть необходимость продолжения терапии.

Хайримоз не применяют по этому показанию у детей в возрасте до 2 лет.

Энтезопатический артрит

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз для детей в возрасте от 6 лет зависит от массы тела (таблица 2). Хайримоз применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Таблица 2. Дозирование препарата Хайримоз для пациентов с энтезопатическим артритом

Масса тела	Доза
15 кг до 30 кг	20 мг 1 раз в 2 недели
30 кг и более	40 мг 1 раз в 2 недели

Применение лекарственного средства Хайримоз детям в возрасте до 6 лет с энтезит-ассоциированным артритом не изучалось.

Псориаз бляшечный у детей

Рекомендуемая доза препарата Хайримоз для пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом бляшечным зависит от массы тела (таблица 3). Хайримоз вводят подкожно.

Таблица 3. Дозирование препарата Хайримоз для детей с псориазом бляшечным

Масса тела	Доза
15 кг до 30 кг	Начальная доза составляет 20 мг на неделе 0, затем 20 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1
От 30 кг	Начальная доза составляет 40 мг на неделе 0, затем 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в течение 16 недель не наблюдается клинического ответа.

Если проводится повторная терапия препаратом Хайримоз, необходимо соблюдать схему лечения, указанную выше.

Безопасность применения адалимумаба детям с бляшечным псориазом изучали в среднем в течение 13 месяцев.

Применение адалимумаба детям в возрасте до 4 лет с бляшечным псориазом не изучалось.

Гидраденит у детей в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 30 кг
Клинических исследований применения адалимумаба детям в возрасте от 12 лет с гидраденитом не проводилось. Дозировка адалимумаба для таких пациентов была определена методом фармакокинетического моделирования и симуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемая доза адалимумаба составляет 80 мг первоначально в 0-ю неделю, затем 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с 1-й недели, подкожно.

Для пациентов с недостаточным ответом на применение адалимумаба в дозировке 40 мг 1 раз в 2 недели может быть целесообразным увеличение частоты применения дозы 40 мг до 1 раза в неделю. Во время терапии препаратом Хайримоз можно продолжать прием антибиотиков, если это необходимо. Также рекомендуется продолжать ежедневное местное промывание антисептиками поражённых участков.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии более 12 недель у пациентов, у которых в течение этого срока не наблюдается клинического ответа.

При прекращении терапии возможно возобновление применения препарата Хайримоз, если это необходимо.

При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношение польза/риск (см. данные для взрослых в разделе «Фармакодинамика»).

Адалимумаб не применяют по этому показанию детям в возрасте до 12 лет.

Болезнь Крона у детей

Рекомендуемая доза препарата Хайримоз для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с болезнью Крона зависит от массы тела (таблица 4).

Хайримоз применяют подкожно.

Таблица 4. Дозировка препарата Хайримоз для детей с болезнью Крона

Масса тела	Индукционная доза	Поддерживающая терапия, начиная с недели 4
< 40 кг	40 мг на неделе 0 и 20 мг на неделе 2 Если существует необходимость более быстрого ответа на терапию, можно использовать следующую схему: 80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2. Однако следует учитывать, что риск побочных явлений при применении более высокой индукционной дозы возрастает.	20 мг 1 раз в 2 недели
≥ 40 кг	80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2 Если существует необходимость более быстрого ответа на терапию, можно использовать следующую схему: 160 мг на неделе 0 и 80 мг на неделе 2. Однако следует учитывать, что риск побочных явлений при применении более высокой индукционной дозы возрастает.	40 мг 1 раз в 2 недели

Для пациентов с недостаточным ответом может быть целесообразным увеличение частоты применения препарата Хайримоз:

пациентам с массой тела < 40 кг: 20 мг 1 раз в неделю;

пациентам с массой тела ≥ 40 кг: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение 12 недель не наблюдается клинического ответа.

Хайримоз не применяют по этому показанию детям в возрасте до 6 лет.

Язвенный колит (ЯК) у детей

Рекомендуемая доза препарата Хайримоз для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с язвенным колитом основывается на массе тела (табл. 5). Хайримоз вводят путем подкожной инъекции.

Таблица 5. Дозировка препарата Хайримоз для детей с язвенным колитом (ЯК)

Масса тела	Доза	Поддерживающая терапия, начиная с недели 4*
< 40 кг	80 мг на 0-й неделе (в виде двух инъекций по 40 мг в один день) 40 мг на 2-й неделе (вводится в виде одной инъекции 40 мг)	40 мг через неделю
≥ 40 кг	160 мг на 0-й неделе (в виде четырех инъекций по 40 мг в один день или двух инъекций по 40 мг в сутки в течение двух дней подряд) 80 мг на 2-й неделе (в виде двух инъекций по 40 мг в один день)	80 мг каждые две недели (в виде двух инъекций по 40 мг в один день)

* Пациенты, которым исполняется 18 лет в период лечения препаратом Хайримоз, должны продолжать лечение поддерживающей терапией.

Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в течение 8 недель не наблюдается клинический ответ.

Применение лекарственного средства Хайримоз детям в возрасте до 6 лет при язвенном колите не изучалось.

Лекарственное средство Хайримоз доступно в других дозировках в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Увеит у детей

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз для детей в возрасте от 2 лет с хроническим неинфекционным увеитом зависит от массы тела (таблица 6). Хайримоз применяют подкожно.

Отсутствуют данные по применению адалимумаба без сопутствующей терапии метотрексатом детям с увеитом.

Таблица 6. Дозировка лекарственного средства Хайримоз детям с увеитом

Масса тела	Доза
до 30 кг	20 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом
30 кг и более	40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом

Начальная нагрузочная доза адалимумаба составляет 40 мг для пациентов с массой тела до 30 кг и 80 мг для пациентов с массой тела 30 кг и более; её можно вводить за неделю до начала поддерживающей терапии. Отсутствуют клинические данные по введению начальной нагрузочной дозы адалимумаба детям в возрасте до 6 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение Хайримоза детям в возрасте до 2 лет при данном показании не обосновано. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск длительного лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Псориатический артрит и осевой спондилоартрит, включая анкилозирующий спондилит

Применение адалимумаба детям при показаниях анкилозирующий спондилит и псориатический артрит не является актуальным.

Способ применения

Хайримоз применяют подкожно.

Введение

Хайримоз следует применять под наблюдением врача. По рекомендации врача пациенты или их родители / близкие лица могут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения технике подкожного введения.

На рисунке А изображен предварительно заполненный шприц с одной дозой лекарственного средства Хайримоз с защитным устройством иглы и дополнительной опорой для пальцев.

Рис. A. Предварительно заполненный шприц Хайримоз с защитным устройством иглы и упором для пальцев

Обязательно соблюдайте следующие инструкции:

• Не открывайте внешнюю упаковку, пока не будете готовы к использованию шприца.
• Не используйте шприц, если пломба блистера повреждена, поскольку это может быть опасно.
• Никогда не оставляйте шприц без присмотра в местах, где к нему могут получить доступ другие лица.
• Не встряхивайте шприц.
• Если вы уронили шприц, не используйте его, если он повреждён или колпачок отсоединился.
• Не снимайте колпачок, пока не будете готовы к инъекции.
• Не прикасайтесь к крыльям предохранителя до использования — это может привести к преждевременной активации. Не снимайте упор для пальца до момента инъекции.
• Вводите Хайримоз через 15–30 минут после извлечения из холодильника для более комфортного введения.

Немедленно утилизируйте шприц после использования. Не используйте шприц повторно.

Перед инъекцией
Рис. B. Предохранитель не активирован – шприц готов к использованию В этой конфигурации предохранитель НЕ АКТИВИРОВАН. Шприц готов к использованию (см. рис. B).	Рис. C. Предохранитель активирован – не использовать! В этой конфигурации предохранитель АКТИВИРОВАН. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ шприц (см. рис. C).

Подготовка шприца

• Для более комфортной инъекции извлеките предварительно заполненный шприц из холодильника и оставьте его неповреждённым на рабочей поверхности примерно на 15–30 минут до достижения комнатной температуры.
• Извлеките предварительно заполненный шприц из блистера.
• Посмотрите в окошко. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтоватым, а также прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте препарат, если в нём наблюдаются частицы и/или произошло изменение цвета. Если вас беспокоит внешний вид раствора, обратитесь за помощью к провизору.
• Не используйте предварительно заполненный шприц, если он повреждён или защитный элемент активирован. Верните шприц и внешнюю упаковку в аптеку.
• Проверьте срок годности на предварительно заполненном шприце. Не используйте предварительно заполненный шприц, если срок годности истёк.

Выбор места инъекции
Рекомендуемыми участками для проведения инъекции являются передняя часть бедер. Препарат также можно вводить в нижнюю часть живота, но на расстоянии не менее 5 см от пупка (см. рис. D). Каждый раз выбирайте новое место для инъекции в пределах рекомендованных участков. Не вводите препарат в области, где кожа чувствительна, имеет синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте участков с рубцами или растяжками. При наличии псориаза НЕ ВВОДИТЕ препарат непосредственно в области бляшек.	Рис. D. Выбор места инъекции
Очистка места инъекции
Тщательно вымойте руки водой с мылом. Обработайте место инъекции спиртовой салфеткой круговыми движениями. Дайте высохнуть (см. рис. E). Не прикасайтесь к очищенному участку перед инъекцией.	Рис. Е. Очистка места инъекции
Процедура инъекции
Осторожно снимите колпачок с иглы (см. рис. F). Утилизируйте колпачок. Вы можете увидеть каплю жидкости на конце иглы. Это нормально.	Рис. F. Снятие колпачка
Аккуратно соберите кожу в месте инъекции (см. рис. G). Введите иглу, как показано на рис. G. Вводите иглу до конца, чтобы обеспечить полное введение препарата.	Рис. G. Введение иглы
Держите шприц, как показано на изображении (см. рис. H). Постепенно нажимайте на поршень до конца хода, пока головка поршня полностью не окажется между крыльями защитного устройства. Продолжайте удерживать поршень нажатым, удерживая шприц на месте в течение 5 секунд.	Рис. H. Удерживание шприца
Удерживайте поршень полностью нажатым, осторожно извлекая иглу из места инъекции и отпуская кожу (см. рис. I).	Рис. I. Извлечение иглы
Осторожно отпустите поршень и подождите, пока защитное устройство автоматически не закроет иглу (см. рис. J). В месте инъекции может появиться кровь. Накройте место инъекции ватой или бинтом и прижмите на 10 секунд. Не растирайте место инъекции. При необходимости его можно заклеить пластырем.	Рис. J. Освобождение поршня

Рекомендуемые участки для самостоятельного введения – бедра и живот. В пределах рекомендуемых участков место для инъекции необходимо постоянно менять. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной кожей, синяками, покраснением или уплотнением кожи.

Как и любые другие препараты для парентерального применения, раствор перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц, изменение цвета и прозрачности.

Хайримоз нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

Неиспользованный раствор и шприц после применения необходимо утилизировать в соответствии с действующими рекомендациями.

Дети

Показан для применения детям в соответствии с разделом «Показания».

Передозировка

В ходе клинических исследований адалимумаба не было выявлено случаев дозолимитирующей токсичности. Пациентам применялись многократные дозы до 10 мг/кг, что приблизительно в 15 раз превышает рекомендуемую дозу. Такое применение не сопровождалось признаками токсичности, связанными с передозировкой.

Побочные реакции

Общая информация о профиле безопасности

Адалимумаб изучали в контролируемых клинических исследованиях и исследованиях открытого периода продолжительностью около 60 месяцев или более с участием 9506 пациентов. В эти исследования включали пациентов с ранним и длительным ревматоидным артритом, ЮРА (ювенильным идиопатическим артритом полиартрикулярного типа и энтезит-ассоциированным артритом), а также с аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенпозитивным аксиальным спондилоартритом), псориатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом, увеитом. Ниже приведены данные, полученные в ходе основных контролируемых исследований, в которых адалимумаб применяли 6089 пациентам и плацебо или препарат сравнения — 3801 пациенту в течение контролируемого периода.

В ходе основных клинических испытаний у 5,9 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 5,4 % пациентов контрольной группы лечение было прекращено из-за побочных реакций.

Наиболее часто сообщали о побочных реакциях в виде инфекций (таких как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакций в месте введения (покраснение, зуд, кровоизлияния, боль или отек), головной боли и боли в костно-мышечной системе.

Сообщали о серьезных побочных реакциях при применении адалимумаба. Антагонисты ФНП, такие как Хайримоз, влияют на иммунную систему, их применение может привести к снижению сопротивляемости организма к инфекциям и злокачественным новообразованиям.

При применении адалимумаба сообщали о развитии инфекций, которые могут угрожать жизни и привести к смерти (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), о реактивации гепатита В, а также о возникновении различных новообразований (включая лейкемию, лимфому и гепатоспленальную Т-клеточную лимфому).

Также сообщали о серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакциях. К ним относятся отдельные случаи панцитопении, апластической анемии, случаи центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, развитие системной красной волчанки, волчанкоподобных состояний и синдрома Стивенса – Джонсона.

Дети

Как правило, побочные реакции, возникающие у детей, были одинаковыми по частоте и характеру с побочными реакциями, наблюдавшимися у взрослых пациентов.

В таблице 7 представлены побочные реакции с возможной причинно-следственной связью, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период. Побочные реакции указаны по органам и системам органов и частоте возникновения (≥ 1/10 — очень часто, от ≥1/100 до <1/10 — часто; от ≥ 1/1000 до <1/100 — нечасто, от ≥1/10000 до <1/1000 — редко; частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)). В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Наиболее высокая частота побочных реакций, зарегистрированная при различных показаниях, включена в таблицу ниже. Звездочка (*) в колонке «Органы и системы органов» указывает на наличие дополнительной информации в разделах «Противопоказания», «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Таблица 7

Органы и системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии*	очень часто	инфекции дыхательных путей (включая инфекции нижних и верхних отделов дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, ринофарингит, пневмонию, вызванную вирусом герпеса);
	часто	системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (паронихия, целлюлит, импетиго, некротический фасциит, опоясывающий герпес), инфекции уха, инфекции полости рта (включая вирус простого герпеса, герпес полости рта и инфекции зубов), инфекции половых органов (включая грибковый вульвовагинит), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов;
	нечасто	неврологические инфекции (включая вирусный менингит), оппортунистические инфекции и туберкулёз (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекции комплекса mycobacterium avium), бактериальные инфекции, инфекции глаза, дивертикулит1
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)*	часто	рак кожи, за исключением меланомы (включая базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак); доброкачественные новообразования;
	нечасто	лимфома**, новообразования паренхиматозных органов (включая рак молочной железы, опухоль лёгких и опухоль щитовидной железы), меланома**;
	единично	лейкоз1;
	частота неизвестна	гепатолиенальная Т-клеточная лимфома1, карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи)1, саркома Капоши
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем*	очень часто	лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия;
	часто	лейкоцитоз, тромбоцитопения;
	нечасто	идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
	единично	панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы*	часто	повышенная чувствительность, аллергия (включая сезонную аллергию);
	нечасто	саркоидоз1, васкулит;
	единично	анафилаксия1
Нарушения обмена веществ и метаболизма	очень часто	повышение уровня липидов крови;
	часто	гипокалиемия, гиперурикемия, отклонение от нормы концентрации натрия в плазме крови, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация
Психические расстройства	часто	изменения настроения (включая депрессию), тревога, бессонница
Неврологические расстройства*	очень часто	головная боль;
	часто	парестезия (включая гипестезию), мигрень, сдавление нервных корешков;
	нечасто	инсульт1, тремор, нейропатия;
	единично	рассеянный склероз, демиелинизирующие расстройства (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена – Барре)1
Нарушения со стороны органов зрения	часто	нарушение остроты зрения, конъюнктивит, блефарит, отёк глаза;
	нечасто	диплопия
Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	часто нечасто	головокружение; глухота, звон в ушах
Кардиальные нарушения*	часто	тахикардия;
	нечасто	инфаркт миокарда1, аритмия, хроническая сердечная недостаточность;
	единично	остановка сердца
Сосудистые расстройства	часто	артериальная гипертензия, приливы, гематома;
	нечасто	аневризма аорты, окклюзия артерий, тромбофлебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*	часто	астма, одышка, кашель;
	нечасто	лёгочная эмболия1, хроническое обструктивное заболевание лёгких, интерстициальное заболевание лёгких, пневмонит, плевральный выпот1;
	единично	лёгочный фиброз1
Желудочно-кишечные расстройства	очень часто	боль в животе, тошнота и рвота;
	часто	желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухой синдром (синдром Шегрена);
	нечасто	панкреатит, дисфагия, отёк лица;
	единично	перфорация кишечника1
Расстройства гепатобилиарной системы*	очень часто	повышение уровня печеночных ферментов;
	нечасто	холецистит и желчнокаменная болезнь, повышение уровня билирубина, стеатоз печени;
	единично	гепатит, реактивация гепатита В1, аутоиммунный гепатит1;
	частота неизвестна	печеночная недостаточность1
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	сыпь (включая экссудативную сыпь);
	часто	новые случаи или ухудшение течения псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулёзный псориаз)1, зуд, крапивница, экхимозы (включая пурпуру), дерматит (включая экзему), онихоклазия, повышенная потливость, алопеция1;
	нечасто	ночная потливость, рубцы;
	единично	многоформная эритема1, синдром Стивенса – Джонсона1, ангионевротический отёк1, кожный васкулит1, лихеноидная реакция кожи1;
	частота неизвестна	ухудшение симптомов дерматомиозита1
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	очень часто	скелетно-мышечная боль;
	часто	спазмы мышц (включая повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови);
	нечасто	рабдомиолиз, системная красная волчанка;
	единично	волчаночноподобный синдром1
Расстройства со стороны мочевыделительной системы	часто	гематурия, почечная недостаточность;
	нечасто	никтурия
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	нечасто	эректильная дисфункция
Общие расстройства и реакции в месте введения*	очень часто	реакции в месте введения (включая покраснение в месте введения);
	часто	боль в груди, отёк, пирексия1;
	нечасто	воспаление
Лабораторные исследования*	часто частота неизвестна	коагуляция и нарушения системы свёртывания крови (включая удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двухцепочечной ДНК), повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови; увеличение массы тела2
Повреждения, отравления и процедурные осложнения*	часто	медленное заживление

* См. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции».

** Включая открытый период исследований.

1 Включая данные спонтанных сообщений.

2 Среднее изменение массы тела от исходного уровня колебалось от 0,3 кг до 1,0 кг при применении адалимумаба по показаниям для взрослых по сравнению с (минус) -0,4 кг до 0,4 кг при применении плацебо в течение периода лечения 4–6 месяцев. Увеличение массы тела на 5–6 кг также наблюдалось в долгосрочном расширенном исследовании со средней экспозицией около 1–2 лет без контрольной группы, особенно у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Механизм этого эффекта неясен, но может быть связан с противовоспалительным действием адалимумаба.

Гнойный гидраденит

Профиль безопасности для пациентов с ГГ, получавших лечение адалимумабом еженедельно, соответствует известному профилю безопасности адалимумаба.

Увеит

Профиль безопасности для пациентов с увеитом, получавших адалимумаб 1 раз в 2 недели, соответствует известному профилю безопасности адалимумаба.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте введения

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей, получавших адалимумаб, в 12,9 % случаев развивались реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек) по сравнению с 7,2 % пациентов контрольной группы. Большинство реакций были легкими и, как правило, не требовали отмены препарата.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей уровень инфекций составлял 1,51/пациент-год в группе пациентов, получавших адалимумаб, и 1,46/пациент-год в контрольной группе пациентов. Уровень серьезных инфекций составлял 0,04/пациент-год в группе пациентов, получавших адалимумаб, и 0,03/пациент-год в контрольной группе пациентов. Преимущественно это были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжали применять адалимумаб после выздоровления.

В контролируемых и открытых исследованиях у взрослых и детей сообщалось о развитии тяжелых инфекций (со смертельным исходом в отдельных случаях): туберкулеза (в том числе милиарного и внелегочной локализации) и инвазивных оппортунистических инфекций (таких как диссеминированный гистоплазмоз, пневмоцистная пневмония, аспергиллез, листериоз). Большинство случаев заболевания туберкулезом зафиксировано в течение первых восьми месяцев после начала терапии и может отражать рецидив скрытой болезни.

Новообразования и лимфопролиферативные расстройства

Во время клинических исследований адалимумаба у детей с ЮРА (полиартрикулярным артритом и энтезит-ассоциированным артритом) злокачественные новообразования не наблюдались (n = 249, 655,6 пациент-год).

Дополнительно не наблюдалось злокачественных новообразований в клинических исследованиях у детей с болезнью Крона (n = 192; 498,1 пациент-год), псориазом (n = 77; 80,0 пациент-год), увеитом (n = 60; 58,4 пациент-год).

Во время контролируемых периодов основных исследований применения адалимумаба взрослым в течение не менее 12 недель у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, пациентов с псориатическим артритом, осевым спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим осевым спондилоартритом), болезнью Крона, язвенным колитом, гнойным гидраденитом, увеитом и псориазом уровень новообразований (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи) составлял (95 % доверительный интервал) 6,8 (4,4; 10,5) на 1000 пациент-лет у 5291 пациента, принимавших адалимумаб, по сравнению с уровнем 6,3 (3,4; 11,8) на 1000 пациент-лет у 3444 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца в группе применения адалимумаба и 3,8 месяца у пациентов контрольной группы). Уровень немеланомного рака кожи (95 % доверительный интервал) составлял 8,8 (6,0; 13,0) на 1000 пациент-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пациент-лет у пациентов контрольной группы. Среди указанных случаев частота возникновения рака кожи, плоскоклеточного рака (95 % доверительный интервал) составляла 2,7 (1,4; 5,4) на 1000 пациент-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациент-лет у пациентов контрольной группы. Уровень лимфом (95 % доверительный интервал) составлял 0,7 (0,2; 2,7) на 1000 пациент-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациент-лет у пациентов контрольной группы.

Темпы развития новообразований, наблюдавшиеся (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи), составляют приблизительно 8,5/1000 пациент-лет в контролируемых исследованиях и исследованиях открытого периода, которые еще продолжаются и уже завершены. Темпы развития немеланомного рака кожи составляли приблизительно 9,6/1000 пациент-лет, а темпы развития лимфом — приблизительно 1,3/1000 пациент-лет. Эти исследования продолжались приблизительно 3,3 года и включали 6427 пациентов, получавших адалимумаб по крайней мере в течение 1 года или у которых новообразования возникли в течение года от начала терапии, что составляет более чем 26439 пациент-лет терапии.

В постмаркетинговый период с января 2003 года по декабрь 2010 года преимущественно у пациентов с ревматоидным артритом, лечившихся адалимумабом, уровень злокачественных новообразований составлял приблизительно 2,7 на 1000 пациент-лет. Зафиксированы уровни немеланомного рака кожи и лимфом приблизительно 0,2 и 0,3 на 1000 пациент-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

В постмаркетинговой практике в отдельных случаях у пациентов, применявших адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Особенности применения»).

Аутоантитела

В ходе клинических исследований ревматоидного артрита фазы 1–5 пациентам несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях у 11,9 % пациентов, принимавших адалимумаб, и у 8,1 % пациентов группы плацебо сообщалось о положительных титрах, при активном мониторинге лечения наблюдались отрицательные титры антинуклеарных антител на 24 неделе. У двух пациентов (из 3441 пациента с РА, ПсА и АС, получавших адалимумаб в ходе клинических испытаний) развились признаки волчаночноподобного синдрома (впервые выявленного), которые исчезли после прекращения лечения. Ни у одного пациента не развился волчаночный нефрит или поражение центральной нервной системы.

Активность печеночных ферментов

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом в течение контролируемого периода продолжительностью от 4 до 104 недель повышение АЛТ (аланинаминотрансферазы) в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 3,7 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,6 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов в возрасте 4–17 лет с полиартрикулярным артритом и пациентов в возрасте 6–17 лет с энтезит-ассоциированным артритом повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 6,1 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,3 % пациентов контрольной группы. Большинство случаев повышения АЛТ наблюдалось при сопутствующей терапии метотрексатом. Не наблюдалось повышения АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы в клинических исследованиях III фазы у пациентов с полиартрикулярным артритом в возрасте 2–4 лет.

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с продолжительностью контролируемого периода от 4 до 52 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 0,9 % пациентов обеих групп.

В клиническом исследовании III фазы с участием детей с болезнью Крона, в котором оценивали эффективность и безопасность двукратного по массе тела режима дозирования с последующим переходом на режим дозирования по массе тела с продолжительностью терапии до 52 недель, повышение АЛТ в 3 или более раз выше верхней границы нормы наблюдалось у 2,6 % (5/192) пациентов, 4 из которых получали адалимумаб на фоне одновременного применения иммуносупрессантов.

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с бляшечным псориазом с продолжительностью контролируемого периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 1,8 % пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 160 мг (неделя 0) и 80 мг (неделя 2), затем 40 мг 1 раз в неделю, начиная с недели 4) с участием пациентов с гнойным гидраденитом с продолжительностью контролируемого периода от 12 до 16 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 0,3 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 0,6 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 80 мг (неделя 0), затем, начиная с недели 1, по 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с увеитом с продолжительностью контролируемого периода до 80 недель (представлены средние значения 166,5 дня и 105 дней в группе терапии адалимумабом и контрольной группе соответственно) повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 2,4 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 2,4 % пациентов контрольной группы.

В контролируемом исследовании III фазы применения адалимумаба детям с язвенным колитом (N = 93), в котором оценивали эффективность и безопасность применения поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) при введении один раз в 2 недели (N = 31) и поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) при введении еженедельно (N = 32) после применения индукционной дозы в зависимости от массы тела 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на неделе 0 и неделе 1 и дозы 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на неделе 2 (N = 63) или после применения индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на неделе 0, плацебо на неделе 1 и дозы 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на неделе 2 (N = 30), случаи повышения активности АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдались у 1,1 % (1/93) пациентов.

При применении по всем показаниям в клинических испытаниях пациенты имели бессимптомное повышение уровня АЛТ и в большинстве случаев повышение было преходящим на фоне длительного лечения. Однако были очень редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и менее серьезных печеночных реакциях, которые могут привести к печеночной недостаточности, таких как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у пациентов, получавших адалимумаб.

Сопутствующая терапия с азатиоприном/6-меркаптопурином

В исследованиях у взрослых пациентов с болезнью Крона, получавших адалимумаб в комбинации с азатиоприном/6-меркаптопурином, наблюдалось повышение частоты возникновения новообразований и тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию адалимумабом.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 30 месяцев.

Не следует применять препарат после истечения срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Допускается хранить предварительно наполненный шприц при температуре не выше 25 °C в течение не более 21 суток. Предварительно наполненный шприц следует хранить в защищенном от света месте и утилизировать, если он не был использован в течение 21 суток.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости этого лекарственного средства не проводились, его нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 40 мг / 0,8 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 2 предварительно наполненных шприца в блистерах в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Новартис Фармацевтикал Мануфактуринг ГмбХ

или

Сандоз ГмбХ – Производственное подразделение Асептические лекарственные средства Шафтенау (Асептические ЛЗШ)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Биохемиштрассе 10, Унтерлангкампфен, Лангкампфен, 6336, Австрия

или

Биохемиштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия