Hayrimeo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Hayrimeo (Hyrimoz)

Composizione:

principio attivo: adalimumab;

1 siringa preriempita contiene 40 mg di adalimumab in 0,8 ml di soluzione;

eccipienti: acido adipico; acido citrico monoidrato; sodio cloruro; mannitolo (E 421); polisorbato 80; sodio idrossido (per la regolazione del pH); acido cloridrico (per la regolazione del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra.

Categoria farmacoterapeutica

Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa. Adalimumab.

Codice ATC L04AB04.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

L'adalimumab si lega specificamente al fattore di necrosi tumorale (TNF) e ne neutralizza gli effetti biologici, bloccandone l'interazione con i recettori cellulari p55 e p75 del TNF.

L'adalimumab modula anche le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti nei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con IC50 0,1–0,2 nM).

Farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR), l'adalimumab ha determinato una rapida riduzione, rispetto ai valori basali, degli indici di fase acuta dell'infiammazione (proteina C-reattiva [PCR], citochine sieriche [IL-6] e velocità di eritrosedimentazione [VES]). È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli sierici delle metalloproteasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale alla base della distruzione della cartilagine. Con l'uso dell'adalimumab si osserva generalmente un miglioramento dei segni ematologici dell'infiammazione cronica.

Dopo il trattamento con adalimumab, una rapida riduzione dei livelli di PCR è stata osservata anche nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIG), malattia di Crohn (MC), colite ulcerosa (CU) e idrosadenite suppurativa (IS). Contestualmente a una significativa riduzione dell'espressione del TNF-α nei pazienti con malattia di Crohn, si è osservata una diminuzione del numero di cellule che esprimono marcatori infiammatori nel colon. Indagini endoscopiche della mucosa intestinale di pazienti trattati con adalimumab hanno dimostrato segni di guarigione.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab, l'assorbimento e la distribuzione dell'adalimumab sono stati lenti, con una concentrazione media massima nel siero raggiunta circa 5 giorni dopo l'iniezione. La biodisponibilità assoluta media dell'adalimumab, calcolata in tre studi, dopo una singola dose sottocutanea di 40 mg, è stata del 64%.

Dopo una singola somministrazione endovenosa in dosi da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono risultate proporzionali alla dose. Dopo una dose di 0,5 mg/kg (circa 40 mg), la clearance è stata nell'intervallo 11–15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è stato da 5 a 6 l e la semivita terminale media è stata di circa 2 settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale di pazienti con AR hanno raggiunto il 31–96% di quelle nel siero.

Dopo la somministrazione sottocutanea di adalimumab a 40 mg ogni 2 settimane in pazienti con AR, le concentrazioni di equilibrio sono state da 5 µg/ml (senza metotrexato concomitante) a 8–9 µg/ml (con metotrexato). Le concentrazioni sieriche di adalimumab allo stato stazionario sono aumentate quasi proporzionalmente alle dosi sottocutanee di 20, 40 e 80 mg somministrate ogni 2 settimane o settimanalmente.

Dopo la somministrazione sottocutanea di adalimumab a 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane in pazienti con artrite giovanile reumatoide poliarticolare (AGRP) di età compresa tra 4 e 17 anni, le concentrazioni di equilibrio (misurate tra la settimana 20 e la settimana 48) sono state di 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102%) senza metotrexato concomitante e di 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7%) con metotrexato.

Nei bambini con AGRP di età compresa tra 2 e 4 anni e nei bambini di età ≥ 4 anni con peso corporeo inferiore a 15 kg, dopo la somministrazione di adalimumab a 24 mg/m² con metotrexato, il valore medio delle concentrazioni di equilibrio è stato di 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101%) senza metotrexato concomitante e di 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2%) con metotrexato.

Dopo la somministrazione sottocutanea di adalimumab a 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, le concentrazioni di equilibrio (misurate alla settimana 24) sono state di 8,8 ± 6,6 µg/ml senza metotrexato concomitante e di 11,8 ± 4,3 µg/ml con metotrexato.

Dopo la somministrazione sottocutanea di adalimumab a 40 mg ogni 2 settimane in adulti con spondiloartrite assiale non radiografica, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio alla settimana 68 è stata di 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Nei pazienti adulti con psoriasi, la concentrazione media di equilibrio è stata di 5 µg/ml durante la monoterapia con adalimumab a 40 mg ogni 2 settimane.

Dopo la somministrazione sottocutanea di adalimumab a 0,8 mg/kg (fino a un massimo di 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni di equilibrio sono state di circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa, dopo la somministrazione di adalimumab a 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 7–8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione media di equilibrio tra la settimana 12 e la settimana 36 è stata di circa 8–10 µg/ml durante la somministrazione di adalimumab a 40 mg ogni settimana.

L'effetto dell'adalimumab sugli adolescenti con idrosadenite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basate sulla farmacocinetica di altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite giovanile reumatoide [idiopatica] [AGRI], malattia di Crohn [MC] e artrite associata a entesite). Il regime raccomandato per gli adolescenti con idrosadenite è 40 mg ogni 2 settimane. Poiché l'effetto dell'adalimumab può dipendere dal peso corporeo, negli adolescenti con alto peso corporeo e risposta inadeguata al trattamento può essere utilizzata la dose raccomandata per gli adulti: 40 mg una volta alla settimana.

Nei pazienti con malattia di Crohn, dopo la somministrazione di adalimumab a 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 5,5 µg/ml durante la terapia induttiva. Dopo la somministrazione di adalimumab a 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è stata di circa 7 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con malattia di Crohn di grado di attività medio o alto, la dose iniziale di adalimumab in uno studio aperto è stata di 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, in base al peso corporeo. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in gruppi che ricevevano, in base al peso corporeo, una dose standard (40/20 mg ogni 2 settimane) o una dose bassa (20/10 mg ogni 2 settimane) per la terapia di mantenimento. La concentrazione media di equilibrio è stata di circa 15,7 ± 6,6 µg/ml alla settimana 4 nei pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg (160/80 mg) e di 10,6 ± 6,1 µg/ml nei pazienti con peso corporeo < 40 kg (80/40 mg).

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento nel proprio gruppo, le concentrazioni medie (± deviazione standard) di adalimumab alla settimana 52 sono state di 9,5 ± 5,6 µg/ml nel gruppo con dose standard e di 3,5 ± 2,2 µg/ml nel gruppo con dose bassa. Le concentrazioni medie si sono mantenute nei pazienti che hanno continuato il trattamento con adalimumab per 52 settimane. Nei pazienti in cui la dose è stata aumentata da una volta ogni due settimane a una volta alla settimana, le concentrazioni medie (± deviazione standard) di adalimumab nel siero alla settimana 52 sono state di 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg settimanali) e di 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg settimanali).

Nei pazienti con colite ulcerosa, dopo la somministrazione di adalimumab con dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è stata di circa 8 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con colite ulcerosa, la concentrazione media di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 dopo somministrazione sottocutanea di dose basata sul peso corporeo di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni due settimane è stata di 5,01 ± 3,28 µg/ml. Nei pazienti a cui è stata somministrata una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) settimanalmente, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 è stata di 15,7 ± 5,60 µg/ml.

Negli adulti con uveite, dopo la somministrazione di adalimumab con dose iniziale di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, la concentrazione media di equilibrio è stata di circa 8–10 µg/ml.

L'effetto dell'adalimumab sui bambini con uveite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basate sulla farmacocinetica di altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite giovanile reumatoide [idiopatica] [AGRI], malattia di Crohn [MC] e artrite associata a entesite). Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della dose iniziale di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni. Si prevede che, in assenza di metotrexato, la dose iniziale possa portare a un aumento dell'esposizione sistemica.

La modellizzazione e simulazione farmacocinetica e farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione hanno previsto un effetto e un'efficacia comparabili di adalimumab nei pazienti che ricevono 80 mg ogni 2 settimane e in quelli che ricevono 40 mg settimanalmente (inclusi adulti con AR, IS, CU, MC o psoriasi, bambini con IS e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg con MC o CU).

Relazione «esposizione–risposta» nei bambini

Sulla base dei dati degli studi clinici in pazienti con AIG (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), è stata stabilita una relazione «esposizione–risposta» tra la concentrazione plasmatica e la risposta secondo il criterio PedACR 50. La concentrazione apparente di adalimumab nel plasma che garantisce metà della probabilità massima di risposta PedACR 50 (EC50) è stata di 3 µg/ml (IC 95% 1–6 µg/ml). La relazione «esposizione–risposta» tra la concentrazione di adalimumab e la sua efficacia nei bambini con psoriasi a placche cronica di grado di gravità elevato è stata stabilita per le risposte secondo l'indice PASI 75 e PGA («assente» o «minimo»). I tassi di risposta PASI 75 e PGA «assente» o «minimo» sono aumentati con l'aumentare della concentrazione di adalimumab, con entrambi gli endpoint che mostrano un'EC50 apparente simile di circa 4,5 µg/ml (IC 95% 0,4–47,6 e 1,9–10,5 rispettivamente).

Eliminazione

L'analisi farmacocinetica di popolazione di dati di oltre 1300 pazienti con AR ha evidenziato una tendenza all'aumento della clearance apparente di adalimumab con l'aumentare del peso corporeo. Dopo aggiustamento per differenze di peso corporeo, sesso ed età del paziente hanno un impatto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli di adalimumab libero (non legato ad anticorpi anti-adalimumab) nel siero sono risultati più bassi nei pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab. L'uso del medicinale Hayrimeo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica o renale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Artrite reumatoide (AR)

Hayrimeo in associazione con metotrexato è indicato per:

• il trattamento dell’artrite reumatoide di grado moderato o elevato in adulti che non hanno ottenuto una risposta adeguata alla terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs), inclusi metotrexato;
• il trattamento dell’artrite reumatoide attiva e progressiva di grado elevato in adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotrexato.

Hayrimeo può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile.

L’adalimumab ha dimostrato di inibire la progressione del danno strutturale articolare, confermato radiograficamente, e di migliorare lo stato funzionale quando somministrato in associazione con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile (AIJ)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Hayrimeo in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva in bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno ottenuto una risposta adeguata alla terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs).

Hayrimeo può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile. Non sono stati condotti studi sull’uso di Hayrimeo in pazienti di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata a entesite

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell’artrite associata a entesite attiva in bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia convenzionale o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tale terapia.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante (SA)

Hayrimeo è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante di grado elevato in adulti che non hanno risposto alla terapia convenzionale.

Spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA

Hayrimeo è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale di grado elevato senza conferma radiografica di SA, ma con segni di infiammazione dimostrati da un aumento della PCR e/o dai risultati di risonanza magnetica (RM) in adulti che non hanno ottenuto una risposta adeguata alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o che presentano intolleranza a questi farmaci.

Artrite psoriasica (APs)

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti nei quali non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia precedente con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). L’adalimumab ha dimostrato di rallentare la progressione del danno articolare periferico, valutato mediante radiografia, in pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia e di migliorare lo stato funzionale.

Psoriasi a placche (PP)

Hayrimeo è indicato per il trattamento di adulti con psoriasi a placche cronica di grado moderato o grave che richiedono una terapia sistemica.

Psoriasi a placche (PP) in bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave in bambini a partire dai 4 anni di età nei quali non è stata ottenuta una risposta clinica o che presentano controindicazioni/intolleranza alla terapia locale o alla fototerapia.

Idrosadenite suppurativa (HS)

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva, moderata o grave, in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età che non hanno risposto alla terapia sistemica convenzionale.

Morbo di Crohn (MC)

Hayrimeo è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado moderato o elevato in adulti che non hanno risposto a un ciclo completo di terapia con corticosteroidi e/o immunosoppressori o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Morbo di Crohn (MC) in bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado moderato o elevato in bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, la terapia con corticosteroidi e/o immunomodulatori, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU)

Hayrimeo è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado moderato o elevato in adulti che non hanno risposto alla terapia convenzionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU) in bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado moderato o elevato in bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia convenzionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Uveite

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell’uveite intermedia, posteriore e panuveite non infettiva in adulti che non hanno risposto alla terapia con corticosteroidi, che necessitano di riduzione del dosaggio di corticosteroidi o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche alla terapia con corticosteroidi.

Uveite in bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore cronica non infettiva in bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto alla terapia convenzionale, che presentano intolleranza alla terapia convenzionale o per i quali tale terapia è controindicata.

Controindicazioni

• Ipersensibilità all’adalimumab o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come setticemia e infezioni opportunistiche (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).
• Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe III/IV NYHA) (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’adalimumab è stato studiato in pazienti con AR, AIJ e APs che ricevevano il farmaco come monoterapia o in associazione con metotrexato. Il livello di formazione di anticorpi è risultato inferiore quando l’adalimumab è stato somministrato in associazione con metotrexato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotrexato ha portato ad un aumento della formazione di anticorpi, un aumento del clearance e una riduzione dell’efficacia dell’adalimumab.

• Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Hayrimeo con anakinra (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).
• Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Hayrimeo con abatacept (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Al fine di migliorare il controllo dell'uso dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato nella documentazione medica del paziente.

Infezioni

I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più soggetti a sviluppare infezioni gravi.

Le alterazioni della funzione polmonare possono aumentare il rischio di infezioni. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati e sottoposti a controlli per la presenza di infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Hayrimeo. Poiché l'eliminazione dell'adalimumab può protrarsi fino a quattro mesi, il monitoraggio deve continuare per questo periodo.

L'adalimumab non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti esposti a contatti con persone affette da tubercolosi o provenienti da paesi con elevata incidenza di tubercolosi o aree endemiche per micosi (istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi), si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo (vedi sotto «Altre infezioni opportunistiche»).

È necessario effettuare un esame completo e monitorare attentamente i pazienti nei quali si sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con Hayrimeo. In caso di infezione grave o sepsi, il trattamento deve essere interrotto e devono essere somministrati farmaci antimicrobici o antifungini appropriati fino al controllo dell'infezione. Hayrimeo deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con infezioni ricorrenti o condizioni premorbide che aumentano la suscettibilità alle infezioni.

Infezioni gravi

Sono state riportate infezioni gravi, come sepsi causata da batteri, micobatteri, infezioni fungine invasive, parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche (listeriosi, legionellosi e pneumocistosi), in pazienti trattati con adalimumab.

Negli studi clinici sono state osservate anche altre infezioni gravi: polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ricovero ospedaliero per infezioni insorte (inclusi casi letali).

Tubercolosi

Sono stati riportati casi di riattivazione e di nuova infezione da tubercolosi, inclusa la forma polmonare e quella extrapolmonare (ad esempio, tubercolosi disseminata), in pazienti trattati con adalimumab. Prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo, i pazienti devono essere sottoposti a un'accurata valutazione per tubercolosi attiva e latente. L'esame deve includere una valutazione completa dell'anamnesi del paziente riguardo alla tubercolosi o a contatti con persone affette da tubercolosi attiva, nonché informazioni su precedenti o concomitanti terapie immunosoppressive. A tutti i pazienti deve essere effettuato, prima dell'inizio del trattamento, un test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e una radiografia del torace (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di registrare l'esecuzione e i risultati dei test nel fascicolo del paziente. I medici devono essere consapevoli del rischio di risultati falsi negativi nei test cutanei alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Il trattamento con Hayrimeo non deve essere effettuato se viene diagnosticata tubercolosi attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

In tutte le situazioni descritte di seguito, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento.

La decisione di trattare pazienti con sospetta tubercolosi latente deve essere presa dopo consultazione con un esperto in malattie tubercolari.

In caso di tubercolosi latente, prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo, deve essere effettuata una terapia antitubercolare specifica in conformità con le raccomandazioni locali.

Si deve considerare la necessità di una terapia antitubercolare prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo nei pazienti con fattori di rischio per l'infezione da tubercolosi ma con test negativo per tubercolosi latente, e nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non è possibile confermare un trattamento adeguato.

Nonostante la terapia antitubercolare profilattica, sono stati riportati casi di riattivazione della tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. In alcuni pazienti precedentemente sottoposti a terapia riuscita per tubercolosi attiva, si è osservata una recidiva della tubercolosi durante il trattamento con adalimumab.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi che ricordano quelli della tubercolosi (ad esempio, tosse persistente, astenia/perdita di peso, temperatura subfebrile, apatia) durante o dopo il trattamento con Hayrimeo.

Altre infezioni opportunistiche

Durante il trattamento con adalimumab sono state riportate infezioni opportunistiche, inclusa infezione fungina invasiva. A volte tali infezioni non sono state diagnosticate tempestivamente in pazienti trattati con antagonisti del TNF, portando a un ritardo nel trattamento e talvolta a esiti letali.

In caso di comparsa di febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione notturna, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altri segni di malattia sistemica grave (con o senza shock), i pazienti devono essere immediatamente sottoposti a esami per escludere un'infezione fungina invasiva e il trattamento con Hayrimeo deve essere immediatamente interrotto. La decisione di iniziare una terapia antifungina empirica in tali pazienti deve essere presa dopo consultazione con un esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell'epatite B

L'uso di inibitori del TNF, inclusa l'adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B in portatori cronici (cioè coloro che avevano l'antigene di superficie positivo). A volte i casi di riattivazione del virus dell'epatite B sono stati letali. Prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo, i pazienti a rischio devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B. In caso di risultato positivo, la decisione di trattamento deve essere presa dopo consultazione con un epatologo.

Hayrimeo deve essere prescritto con cautela ai pazienti portatori del virus dell'epatite B e, se prescritto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di riattivazione del virus dell'epatite B durante il trattamento e per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia. Non ci sono dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di farmaci antivirali per prevenire la riattivazione del virus dell'epatite B nei portatori che ricevono antagonisti del TNF. In caso di riattivazione del virus dell'epatite B, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale efficace e un'adeguata terapia di supporto.

Disturbi neurologici

Durante l'uso di inibitori del TNF, inclusa l'adalimumab, sono stati riportati singoli casi di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o di segni radiografici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa sclerosi multipla, neurite ottica e malattie demielinizzanti del sistema nervoso periferico, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. Si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio dell'uso di adalimumab nei pazienti con disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico. Il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto in caso di insorgenza di tali disturbi. È noto che esiste un legame tra uveite intermedia non infettiva e disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Un esame neurologico deve essere effettuato nei pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo e regolarmente durante il trattamento per valutare lo sviluppo di disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale.

Reazioni allergiche

Durante gli studi clinici si sono verificate rare reazioni allergiche gravi legate all'adalimumab. Sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo somministrazione di adalimumab. In caso di reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, l'uso di Hayrimeo deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Immunosoppressione

Negli studi clinici con adalimumab in 64 pazienti con artrite reumatoide non sono stati osservati casi di soppressione della risposta di ipersensibilità ritardata, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni quantitative delle cellule T ed effettori B, nonché delle cellule NK, monociti/macrophagi e neutrofili.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici controllati con inibitori del TNF sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, questi casi sono stati isolati. Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi di leucemia associati all'uso di antagonisti del TNF. Inoltre, nei pazienti con artrite reumatoide cronica ad alto grado di attività esiste un rischio di base elevato di linfoma e leucemia, il che complica la valutazione del rischio. Sulla base dei dati disponibili, non si può escludere il rischio di sviluppo di linfomi, leucemia o altre neoplasie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di neoplasie maligne (inclusi casi letali) in bambini e adulti (fino a 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (età di inizio del trattamento ≤ 18 anni), inclusa l'adalimumab. I linfomi rappresentavano circa la metà di questi casi. Gli altri casi riguardavano diverse neoplasie maligne, inclusi tumori rari generalmente associati all'immunosoppressione. Non si può escludere il rischio di sviluppo di neoplasie maligne in bambini trattati con antagonisti del TNF.

Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti trattati con adalimumab. Si tratta di un tipo raro di linfoma caratterizzato da decorso altamente aggressivo ed è generalmente letale. Alcuni casi di linfoma epatolienale T-cellulare durante il trattamento con adalimumab si sono verificati in giovani adulti precedentemente trattati con infliximab in combinazione con azatioprina o 6-mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali. Il potenziale rischio dell'uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con adalimumab deve essere attentamente valutato. Non si può escludere il rischio di sviluppo di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti trattati con Hayrimeo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non sono stati condotti studi sull'uso di adalimumab in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o sulla prosecuzione del trattamento in pazienti nei quali si è sviluppata una neoplasia maligna. Pertanto, ciò deve essere considerato e la decisione di utilizzare adalimumab in tali pazienti deve essere presa con cautela (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In tutti i pazienti, specialmente in quelli con precedente terapia immunosoppressiva intensiva o con psoriasi trattata con PUVA (psoralene più UVA), si deve escludere la presenza di carcinoma non melanoma della pelle prima e durante il periodo di trattamento con Hayrimeo. Sono stati inoltre riportati casi di melanoma e carcinoma delle cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusa l'adalimumab (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico di ricerca con un altro antagonista del TNF (infliximab), nei pazienti con BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono stati riportati più frequenti casi di neoplasie, principalmente nei polmoni, nella testa e nel collo, rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano stati fumatori per lungo tempo. Pertanto, si deve usare cautela nell'uso di qualsiasi antagonista del TNF in pazienti con BPCO e in pazienti con rischio aumentato di neoplasie dovuto al fumo.

Attualmente non è noto se l'uso di adalimumab influisca sul rischio di displasia o cancro del colon-retto. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che appartengono al gruppo a rischio aumentato di displasia o cancro del colon-retto (in particolare pazienti con colite ulcerosa cronica o colangite sclerosante primitiva), o quelli con anamnesi di displasia o cancro del colon-retto, devono essere sottoposti a controlli regolari per la displasia prima dell'inizio del trattamento e durante l'intero decorso della malattia. L'esame deve includere colonscopia e biopsia in conformità con le raccomandazioni locali.

Disturbi ematologici

Con l'uso di inibitori del TNF sono stati riportati rari casi di pancitopenia e anemia aplastica. Con l'uso di adalimumab (relazione causale non stabilita) sono stati riportati casi di citopenia clinicamente significativa (trombocitopenia, leucopenia). Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi tipici di malattie ematiche (come febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore della cute e delle mucose) durante il trattamento con adalimumab. Si deve considerare l'interruzione del trattamento con Hayrimeo in caso di conferma di gravi alterazioni ematiche.

Vaccinazione

Reazioni anticorpali simili alla vaccinazione antipneumococcica standard a 23 valenze e al vaccino trivalente antinfluenzale sono state osservate in uno studio con 226 adulti con artrite reumatoide che assumevano adalimumab o placebo. Non ci sono dati sulla trasmissione secondaria di infezioni con vaccini vivi in pazienti che ricevono adalimumab.

Ai pazienti pediatrici si raccomanda di effettuare tutte le vaccinazioni necessarie secondo il calendario vaccinale prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo.

Ai pazienti in trattamento con adalimumab può essere somministrata la vaccinazione, tranne con vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi (ad esempio il vaccino BCG) nei neonati esposti in utero ad adalimumab non è raccomandato nei primi 5 mesi dopo l'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca cronica (ICC)

In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF è stato osservato un peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia e un aumento della mortalità correlata. Sono stati riportati anche casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con adalimumab. Hayrimeo deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II secondo la classificazione NYHA). L'uso di Hayrimeo è controindicato nell'insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto.

Processi autoimmuni

Il trattamento con adalimumab può indurre la comparsa di autoanticorpi. L'effetto a lungo termine dell'uso di Hayrimeo sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto. In caso di comparsa di sintomi che ricordano il lupus eritematoso sistemico e di rilevazione di anticorpi contro il DNA a doppio filamento, il trattamento successivo con Hayrimeo deve essere interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante con DMARD biologici o con altri antagonisti del TNF

Sono state osservate infezioni gravi negli studi clinici con l'uso concomitante di anakinra ed etanercept, senza vantaggi terapeutici rispetto alla monoterapia con etanercept. Considerando il tipo di effetti indesiderati osservati con la terapia combinata con etanercept e anakinra, una tossicità simile potrebbe svilupparsi con la combinazione di anakinra e di un altro inibitore del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab e anakinra non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (ad esempio anakinra e abatacept) o con altri antagonisti del TNF non è raccomandato a causa del possibile aumento del rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

I dati disponibili sulla sicurezza delle procedure chirurgiche in pazienti in trattamento con adalimumab sono limitati. Il lungo emivita di adalimumab deve essere considerato quando si pianifica un intervento chirurgico. Il paziente che necessita di un intervento chirurgico e che è in trattamento con Hayrimeo deve essere attentamente esaminato per la presenza di infezioni. Se necessario, devono essere adottate le misure appropriate. I dati disponibili sulla sicurezza dell'uso in pazienti sottoposti ad artroplastica durante il trattamento con adalimumab sono limitati.

Ostruzione intestinale

L'assenza di risposta al trattamento nella malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa che richiede trattamento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che il trattamento con adalimumab non causa l'insorgenza o il peggioramento delle stenosi.

Pazienti anziani

L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni che ricevono adalimumab (3,7%) è più alta rispetto ai pazienti più giovani (1,5%). Alcuni casi sono stati letali. Poiché l'incidenza di infezioni è più alta nei pazienti anziani, l'adalimumab deve essere usato con cautela in questa fascia d'età.

Bambini

Vedi il sottosezione «Vaccinazione» sopra.

Sostanze ausiliarie con effetti noti

Il medicinale Hayrimeo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,8 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di Hayrimeo.

Gravidanza

L'analisi prospettica dei dati sull'uso di adalimumab durante la gravidanza (circa 2100 gravidanze concluse con nati vivi con esiti noti, inclusi oltre 1500 casi di uso nel primo trimestre) non ha evidenziato un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite nei neonati.

Nel registro prospettico di coorte sono stati inclusi 257 donne con AR o MC che hanno ricevuto adalimumab almeno durante il primo trimestre e 120 donne con AR o MC che non hanno ricevuto adalimumab. Il punto finale primario era l'incidenza di malformazioni congenite significative nei neonati. L'incidenza di gravidanze concluse con la nascita di almeno un neonato vivo con malformazione congenita significativa è stata di 6 su 69 (8,7%) nel gruppo di donne con AR trattate con adalimumab e di 5 su 74 (6,8%) nel gruppo di donne con AR non trattate (rapporto di odds non aggiustato [RO] 1,31, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,38–4,52). Nel gruppo di donne con MC trattate con adalimumab, l'incidenza era di 16 su 152 (10,5%), mentre nel gruppo di donne con MC non trattate era di 3 su 32 (9,4%) (RO non aggiustato 1,14, IC 95% 0,31–4,16). Nel gruppo combinato di donne con AR e MC, il RO aggiustato (aggiustato per differenze basali) era di 1,10 (IC 95% 0,45–2,73). Non sono state osservate differenze chiare tra donne trattate e non trattate con adalimumab riguardo ai punti finali secondari quali aborti spontanei, malformazioni congenite non significative, parto pretermine, peso corporeo e altezza alla nascita e infezioni gravi o opportunistiche, né sono stati registrati casi di morte intrauterina o sviluppo di tumori maligni. L'interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, inclusa la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato dello studio.

In uno studio sperimentale di tossicità su scimmie non sono state osservate evidenze di tossicità sull'organo materno, né di tossicità embriotossica o teratogenica. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale dell'adalimumab.

Poiché l'adalimumab inibisce il TNF-α, il suo uso durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie nel neonato. Le donne in gravidanza devono usare adalimumab solo in caso di necessità evidente.

L'adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero del neonato di madri trattate con adalimumab durante la gravidanza. Pertanto, tali neonati possono avere un rischio aumentato di infezioni. L'uso di vaccini vivi (ad esempio il vaccino BCG) nei neonati esposti in utero ad adalimumab non è raccomandato nei primi 5 mesi dopo l'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Dati pubblicati limitati indicano che l'adalimumab è escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse, da 0,1% a 1% del livello nel siero materno. Considerando che le proteine delle immunoglobuline G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno una bassa biodisponibilità sistemica, l'effetto sistemico dell'adalimumab sui lattanti allattati al seno è improbabile. Pertanto, il medicinale Hayrimeo può essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici sull'effetto dell'adalimumab sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Hayrimeo può avere un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. L'uso del medicinale Hayrimeo può causare vertigini e disturbi dell'acutezza visiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento con il medicinale Hayrimeo deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e terapia delle patologie per cui Hayrimeo è indicato. Si raccomanda agli oculisti di consultare un medico specialista prima di prescrivere il trattamento con Hayrimeo. I pazienti che assumono il medicinale Hayrimeo devono ricevere un foglietto informativo per il paziente.

Hayrimeo può essere somministrato autonomamente solo se il paziente o i genitori del bambino a cui è stata prescritta la terapia con adalimumab hanno ricevuto un'adeguata formazione dal medico sulla tecnica di iniezione e il medico ha confermato che ciò è possibile. È inoltre necessario leggere attentamente le informazioni sulla somministrazione autonoma riportate nel presente foglio illustrativo. Durante il trattamento con Hayrimeo, è necessario riesaminare altre terapie concomitanti (ad esempio terapie con corticosteroidi e/o con farmaci immunomodulatori).

Artrite reumatoide

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Durante il trattamento con Hayrimeo, è necessario continuare la terapia con metotrexato; inoltre, può essere continuata la terapia con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e analgesici. Per quanto riguarda l'uso di altri farmaci antireumatici modificatori del decorso della malattia (DMARD), vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

In alcuni pazienti con artrite reumatoide (AR) che non assumono metotrexato, può essere giustificato aumentare la frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana per via sottocutanea oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Se necessario, il trattamento può essere interrotto (ad esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di infezione grave). Esistono dati che indicano che, riprendendo il trattamento dopo 70 giorni o più, la risposta clinica e il profilo di sicurezza sono simili a quelli osservati prima dell’interruzione.

Spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA) e artrite psoriasica

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Psoriasi a placche

La dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg, seguiti da 40 mg una settimana dopo per via sottocutanea. La terapia di mantenimento prevede 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

È necessario riesaminare attentatamente la necessità di proseguire il trattamento dopo 16 settimane nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Nei pazienti che non mostrano una risposta adeguata ad Hayrimeo alla dose di 40 mg una volta ogni 2 settimane dopo 16 settimane di terapia, può essere efficace aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane. È necessario riesaminare attentamente il rapporto rischio/beneficio per continuare il trattamento alla dose di 40 mg settimanali o 80 mg ogni 2 settimane nei pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata al trattamento dopo l’aumento della dose (vedere sezione «Farmacodinamica»). Se si ottiene una risposta adeguata dopo il passaggio a 40 mg settimanali o 80 mg ogni 2 settimane, la dose può successivamente essere ridotta a 40 mg una volta ogni 2 settimane.

Idrosadenite suppurativa (HS)

Il regime posologico raccomandato per adulti con idrosadenite suppurativa è di 160 mg inizialmente alla settimana 0 (giorno 1), la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15), la dose deve essere somministrata come 2 iniezioni in un unico giorno. Dopo due settimane (giorno 29), la dose raccomandata è di 40 mg una volta alla settimana. Durante il trattamento con Hayrimeo, è possibile continuare l’assunzione di antibiotici se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio quotidiano con antisettici delle aree interessate.

È necessario riesaminare attentatamente la necessità di proseguire il trattamento oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

In caso di interruzione del trattamento, è possibile riprendere l’uso di adalimumab alla dose di 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg una volta ogni 2 settimane (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nel caso di trattamento a lungo termine, è necessario valutare periodicamente il rapporto rischio/beneficio (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Morbo di Crohn

Per l’induzione della remissione, la dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg alla settimana 0 (giorno 1), seguiti da una riduzione della dose a 40 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Se è necessaria una risposta clinica più rapida, si può iniziare con 160 mg alla settimana 0 (giorno 1), la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come due iniezioni da 40 mg per due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Si deve tener presente che in questo caso il rischio di reazioni avverse aumenta.

Dopo la terapia di induzione, si inizia la terapia di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. In alternativa, se il paziente ha interrotto il trattamento e i sintomi della malattia sono ricomparsi, il trattamento con Hayrimeo può essere ripreso. Esistono dati limitati riguardo alla ripresa del trattamento con Hayrimeo dopo un’interruzione superiore a 8 settimane dall’ultima dose somministrata. Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica.

In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti potrebbero necessitare di un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana per via sottocutanea oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

Ad alcuni pazienti che non mostrano risposta clinica alla quarta settimana di trattamento, si raccomanda di continuare la terapia di mantenimento fino alla dodicesima settimana. È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

Colite ulcerosa

La dose iniziale raccomandata per l’induzione della remissione in adulti con colite ulcerosa di grado di attività moderato o grave è di 160 mg alla settimana 0 (giorno 1), la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, e 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15). Dopo la terapia di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg una volta ogni 2 settimane mediante iniezione sottocutanea.

Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica.

In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti potrebbero necessitare di un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

La risposta clinica deve essere raggiunta entro 2-8 settimane di trattamento. Il trattamento con Hayrimeo può essere continuato solo nei pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica entro le prime 8 settimane di trattamento.

Uveite

La dose iniziale raccomandata del medicinale Hayrimeo per adulti con uveite è di 80 mg; a partire dalla prima settimana dopo la dose iniziale, è necessario passare alla terapia di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Esistono dati limitati riguardo alla somministrazione di solo adalimumab come terapia iniziale. Il trattamento con Hayrimeo può essere iniziato in combinazione con corticosteroidi e/o con altri farmaci immunomodulatori non biologici. Due settimane dopo l’inizio della terapia combinata, è possibile passare gradualmente alla monoterapia con Hayrimeo in base all’esperienza clinica.

Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto rischio/beneficio del trattamento a lungo termine.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose del farmaco.

Pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale

L’uso di adalimumab in questi pazienti non è stato studiato; pertanto, non esistono raccomandazioni posologiche.

Pazienti pediatrici

Artrite idiopatica giovanile (AIJ)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per bambini a partire da 2 anni di età con forma poliarticolare di AIJ dipende dal peso corporeo (tabella 1). Hayrimeo viene somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 1. Dosaggio del medicinale Hayrimeo per i pazienti con forma poliarticolare di AIJ

Massa corporea	Dosaggio
Da 10 kg a 30 kg	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
30 kg o più	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

La risposta clinica, secondo i dati disponibili, si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Hayrimeo non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata ad entesite

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo nei bambini a partire dai 6 anni di età dipende dal peso corporeo (tabella 2). Hayrimeo deve essere somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 2. Dosaggio del medicinale Hayrimeo nei pazienti con artrite associata ad entesite

Peso corporeo	Dosaggio
Da 15 kg a 30 kg	20 mg una volta ogni 2 settimane
30 kg e oltre	40 mg una volta ogni 2 settimane

L'uso del medicinale Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 6 anni con artrite associata ad entesite non è stato studiato.

Psoriasi a placche nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per i pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche dipende dal peso corporeo (tabella 3). Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Tabella 3. Dosaggio di Hayrimeo per i bambini con psoriasi a placche

Peso corporeo	Dosaggio
Da 15 kg a 30 kg	Dosaggio iniziale di 20 mg alla settimana 0, poi 20 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1
Da 30 kg	Dosaggio iniziale di 40 mg alla settimana 0, poi 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1

Si deve attentamente riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane.

Se si prevede un trattamento ripetuto con Hayrimeo, si deve seguire lo schema terapeutico indicato in precedenza.

La sicurezza dell’impiego di adalimumab nei bambini con psoriasi a placche è stata studiata per un periodo medio di 13 mesi.

L’impiego di adalimumab nei bambini di età inferiore a 4 anni con psoriasi a placche non è stato studiato.

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 30 kg affetti da emorroidi
Non sono stati condotti studi clinici sull’impiego di adalimumab nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con emorroidi. Il dosaggio di adalimumab per questi pazienti è stato determinato mediante modellizzazione farmacocinetica e simulazione (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

La dose raccomandata di adalimumab è di 80 mg inizialmente alla settimana 0, seguiti da 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, per via sottocutanea.

Nei pazienti che mostrano una risposta inadeguata al trattamento con adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione della dose di 40 mg a una volta alla settimana. Durante il trattamento con Hayrimeo, è possibile continuare l’assunzione di antibiotici se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio quotidiano locale delle aree interessate con antisettici.

Si deve attentamente riesaminare la necessità di continuare la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro tale periodo.

In caso di interruzione del trattamento, è possibile riprendere l’impiego del medicinale Hayrimeo se necessario.

Durante un trattamento prolungato, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio (vedere i dati negli adulti nel paragrafo «Farmacodinamica»).

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Morbo di Crohn nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da morbo di Crohn dipende dal peso corporeo (tabella 4).

Hayrimeo deve essere somministrato per via sottocutanea.

Tabella 4. Dosaggio di Hayrimeo nei bambini con morbo di Crohn

Massa corporea	Dose di induzione	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4
< 40 kg	40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2 Se è necessaria una risposta più rapida alla terapia, può essere utilizzato il seguente schema: 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata.	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
≥ 40 kg	80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2 Se è necessaria una risposta più rapida alla terapia, può essere utilizzato il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata.	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

Per i pazienti con risposta inadeguata, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione del medicinale Hayrimeo:

• pazienti con peso corporeo < 40 kg: 20 mg una volta alla settimana;

• pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg: 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg ogni due settimane.

È necessario riesaminare attentamente l'opportunità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 12 settimane.

Hayrimeo non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo nei pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con colite ulcerosa si basa sul peso corporeo (tab. 5). Hayrimeo viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Tabella 5. Dosaggio di Hayrimeo nei bambini con colite ulcerosa (CU)

Peso corporeo	Dosaggio	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4*
< 40 kg	80 mg alla settimana 0 (come due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno) 40 mg alla settimana 2 (una singola iniezione da 40 mg)	40 mg ogni settimana
≥ 40 kg	160 mg alla settimana 0 (come quattro iniezioni da 40 mg nello stesso giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi) 80 mg alla settimana 2 (come due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)	80 mg ogni due settimane (come due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)

* I pazienti che compiono 18 anni durante il trattamento con Hayrimeo devono continuare il trattamento con terapia di mantenimento.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 8 settimane.

L'uso del medicinale Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 6 anni con colite ulcerosa non è stato studiato.

Il medicinale Hayrimeo è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Uveite nei bambini

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per bambini di età pari o superiore a 2 anni con uveite cronica non infettiva dipende dal peso corporeo (tabella 6). Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Non sono disponibili dati sull'uso di adalimumab senza terapia concomitante di metotrexato nei bambini con uveite.

Tabella 6. Dosaggio del medicinale Hayrimeo per bambini con uveite

Peso corporeo	Dosaggio
fino a 30 kg	20 mg 1 volta ogni 2 settimane in combinazione con metotressato
30 kg e oltre	40 mg 1 volta ogni 2 settimane in combinazione con metotressato

La dose iniziale di carico di adalimumab è di 40 mg per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 30 kg e di 80 mg per i pazienti con un peso corporeo di 30 kg o superiore; tale dose può essere somministrata una settimana prima dell’inizio della terapia di mantenimento. Non esistono dati clinici riguardo alla somministrazione della dose iniziale di carico di adalimumab ai bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

L’uso di Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione non è giustificato. Si raccomanda di valutare annualmente il beneficio e il rischio di un trattamento a lungo termine (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Artrite psoriasica e spondiloartrite assiale, inclusa la spondilite anchilosante

L’uso di adalimumab nei bambini per le indicazioni spondilite anchilosante e artrite psoriasica non è pertinente.

Modalità di somministrazione

Hayrimeo va somministrato per via sottocutanea.

Somministrazione

Hayrimeo deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico. Su raccomandazione del medico, i pazienti o i loro genitori / persone vicine possono autoiniettare il medicinale dopo un’adeguata formazione sulla tecnica di somministrazione sottocutanea.

La Figura A mostra una siringa preriempita contenente una singola dose del medicinale Hayrimeo, dotata di un dispositivo di protezione dell’ago e di un appoggio aggiuntivo per le dita.

Fig. A. Siringa preriempita Hayrimeo con dispositivo di protezione dell'ago e appoggio per le dita

È obbligatorio seguire queste istruzioni:

• Non aprire la confezione esterna finché non si è pronti a utilizzare la siringa.
• Non utilizzare la siringa se il sigillo del blister è danneggiato, poiché ciò potrebbe essere pericoloso.
• Non lasciare mai la siringa incustodita in un luogo accessibile ad altre persone.
• Non agitare la siringa.
• Se si fa cadere la siringa, non utilizzarla se il tappo è danneggiato o staccato.
• Non rimuovere il tappo finché non si è pronti per l'iniezione.
• Non toccare le alette del dispositivo di sicurezza prima dell'uso. In caso contrario, il dispositivo di sicurezza potrebbe attivarsi prematuramente. Non rimuovere il poggiadita prima dell'iniezione.
• Somministrare Hayrimeo dopo 15–30 minuti dall'estrazione dal frigorifero, per una somministrazione più confortevole.

Smaltire immediatamente la siringa dopo l'uso. Non riutilizzare la siringa.

Prima dell'iniezione
Fig. B. Il dispositivo di sicurezza non è attivato – la siringa è pronta all'uso In questa configurazione il dispositivo di sicurezza NON È ATTIVATO. La siringa è pronta all'uso (vedi Fig. B).	Fig. C. Il dispositivo di sicurezza è attivato – non utilizzare! In questa configurazione il dispositivo di sicurezza È ATTIVATO. NON UTILIZZARE la siringa (vedi Fig. C).

Preparazione della siringa

• Per un'iniezione più confortevole, rimuova la siringa preriempita dal frigorifero e lasciarla chiusa a temperatura ambiente sulla superficie di lavoro per circa 15-30 minuti, fino a raggiungere la temperatura ambiente.
• Rimuovere la siringa preriempita dalla confezione blister.
• Guardare attraverso la finestra. La soluzione deve essere incolore o leggermente giallastra, trasparente o leggermente opalescente. Non utilizzare il medicinale se sono visibili particelle e/o se si osserva un cambiamento di colore. Se ha dubbi sull'aspetto della soluzione, chieda consiglio al farmacista.
• Non utilizzi la siringa preriempita se è danneggiata o se il dispositivo di sicurezza è stato attivato. Restituire la siringa e la confezione esterna alla farmacia.
• Verificare la data di scadenza riportata sulla siringa preriempita. Non utilizzi la siringa preriempita se la data di scadenza è trascorsa.

Scelta del sito di iniezione
Le aree raccomandate per l'iniezione sono la parte anteriore delle cosce. Il medicinale può essere iniettato anche nella parte inferiore dell'addome, ma a una distanza non inferiore a 5 cm dal cordone ombelicale (vedi fig. D). Ogni volta scegliere un sito diverso per l'iniezione all'interno delle aree raccomandate. Non iniettare il medicinale in aree in cui la pelle è sensibile, presenta lividi, arrossamenti, desquamazione o indurimento. Evitare aree con cicatrici o smagliature. In caso di psoriasi, NON INIETTARE il medicinale direttamente nelle aree con placche.	Fig. D. Scelta del sito di iniezione
Pulizia del sito di iniezione
Lavare bene le mani con acqua e sapone. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo alcolico, muovendosi in cerchio. Lasciare asciugare (vedi fig. E). Non toccare l'area pulita prima dell'iniezione.	Fig. E. Pulizia del sito di inie游戏副本 Le aree consigliate per l'autosomministrazione sono cosce e addome. All'interno di queste aree consigliate, il sito di iniezione deve essere modificato costantemente. Non somministrare il medicinale in aree con cute sensibile, ematomi, arrossamenti o indurimenti della cute. Come per tutti gli altri medicinali per uso parenterale, la soluzione deve essere ispezionata prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle estranee, cambiamenti di colore e trasparenza. Hayrimeo non deve essere miscelato nello stesso siringa con altri medicinali. La soluzione non utilizzata e la siringa dopo l'uso devono essere smaltite in conformità con le raccomandazioni vigenti. Bambini Indicato per l'uso nei bambini come descritto nella sezione «Indicazioni». Sovradosaggio Durante gli studi clinici con adalimumab non sono stati osservati casi di tossicità dose-limitante. Sono state somministrate dosi ripetute fino a 10 mg/kg, circa 15 volte superiori alla dose raccomandata. Tale somministrazione non è stata associata a segni di tossicità correlati a sovradosaggio. Effetti indesiderati Informazioni generali sul profilo di sicurezza L'adalimumab è stato studiato in studi clinici controllati e in studi in aperto della durata di circa 60 mesi o più, con la partecipazione di 9506 pazienti. Questi studi hanno incluso pazienti con artrite reumatoide precoce e cronica, AIG (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata all'entesite), spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite. Di seguito sono riportati i dati ottenuti durante gli studi principali controllati, nei quali 6089 pazienti hanno ricevuto adalimumab e 3801 pazienti hanno ricevuto placebo o un farmaco di confronto durante il periodo controllato. Durante gli studi clinici principali, il 5,9% dei pazienti che assumevano adalimumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite), reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, prurito, emorragia, dolore o gonfiore), cefalea e dolore muscoloscheletrico. Sono stati riportati effetti indesiderati gravi con l'uso di adalimumab. Gli antagonisti del TNF, come Hayrimeo, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può causare una riduzione della resistenza dell'organismo alle infezioni e ai tumori maligni. Durante l'uso di adalimumab sono state riportate infezioni potenzialmente letali e che possono portare alla morte (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), reattivazione dell'epatite B e insorgenza di diverse neoplasie (inclusi leucemia, linfoma e linfoma T epatolienale). Sono stati inoltre riportati effetti ematologici, neurologici e autoimmuni gravi. Tali reazioni hanno incluso singoli casi di pancitopenia, anemia aplastica, disturbi demielinizzanti centrali e periferici, insorgenza di lupus eritematoso sistemico, stati simili al lupus e sindrome di Stevens-Johnson. Popolazione pediatrica Generalmente, gli effetti indesiderati osservati nei bambini erano simili per frequenza e natura a quelli osservati negli adulti. Nella Tabella 7 sono riportati gli effetti indesiderati con possibile relazione causale osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono elencati per organi e sistemi corporei e per frequenza di comparsa (≥ 1/10 – molto frequenti; da ≥1/100 a <1/10 – frequenti; da ≥1/1000 a <1/100 – non frequenti; da ≥1/10000 a <1/1000 – rari; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza più elevata di effetti indesiderati osservata tra le diverse indicazioni è riportata nella tabella seguente. L'asterisco (*) nella colonna "Organi e sistemi corporei" indica la presenza di ulteriori informazioni nelle sezioni "Controindicazioni", "Precauzioni per l'uso" e "Effetti indesiderati". Tabella 7 Organi e sistemi corporei Frequenza Reazioni avverse Infezioni e infestazioni* molto frequenti infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rino-faringite, polmonite causata da virus herpes); frequenti infezioni sistemiche (inclusi sepsi, candidosi e influenza), infezioni intestinali (inclusa gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante, herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni della bocca (inclusi herpes simplex, herpes orale e infezioni dentali), infezioni degli organi genitali (inclusa vaginite micotica), infezioni delle vie urinarie (inclusa pielonefrite), infezioni fungine, infezioni articolari; non frequenti infezioni neurologiche (inclusa meningite virale), infezioni opportunistiche e tubercolosi (inclusi coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni del complesso mycobacterium avium), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite1 Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)* frequenti cancro della pelle, escluso melanoma (incluso carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose); neoplasie benigne; non frequenti linfoma**, neoplasie di organi parenchimali (incluso cancro al seno, tumore polmonare e tumore della tiroide), melanoma**; isolati leucemia1; frequenza sconosciuta linfoma T epatolienale1, carcinoma di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle)1, sarcoma di Kaposi Disturbi del sistema emolinfatico* molto frequenti leucopenia (inclusa neutropenia e agranulocitosi), anemia; frequenti leucocitosi, trombocitopenia; non frequenti purpura trombocitopenica idiopatica; isolati pancitopenia Disturbi del sistema immunitario* frequenti ipersensibilità, allergia (inclusa allergia stagionale); non frequenti sarcoidosi1, vasculite; isolati anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto frequenti aumento dei livelli lipidici nel sangue; frequenti ipokaliemia, iperuricemia, alterazione della concentrazione di sodio nel plasma, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione Disturbi psichiatrici frequenti alterazioni dell'umore (inclusa depressione), ansia, insonnia Disturbi del sistema nervoso* molto frequenti cefalea; frequenti parestesia (inclusa ipoestesia), emicrania, compressione delle radici nervose; non frequenti ictus1, tremore, neuropatia; isolati sclerosi multipla, disturbi demielinizzanti (ad esempio neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré)1 Disturbi della vista frequenti alterazioni dell'acutezza visiva, congiuntivite, blefarite, edema oculare; non frequenti diplopia Disturbi dell'udito e dell'orecchio interno frequenti non frequenti vertigini; sordità, ronzio nelle orecchie Disturbi cardiaci* frequenti tachicardia; non frequenti infarto miocardico1, aritmia, insufficienza cardiaca cronica; isolati arresto cardiaco Disturbi vascolari frequenti ipertensione arteriosa, vampate, ematoma; non frequenti aneurisma dell'aorta, occlusione arteriosa, tromboflebite Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino* frequenti asma, dispnea, tosse; non frequenti embolia polmonare1, malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia interstiziale polmonare, polmonite, versamento pleurico1; isolati fibrosi polmonare1 Disturbi gastrointestinali molto frequenti dolore addominale, nausea e vomito; frequenti sanguinamento gastrointestinale, dispepsia, reflusso gastroesofageo, sindrome secca (sindrome di Sjögren); non frequenti pancreatite, disfagia, edema facciale; isolati perforazione intestinale1 Disturbi del sistema epatobiliare* molto frequenti aumento dei livelli degli enzimi epatici; non frequenti colecistite e calcolosi biliare, aumento dei livelli di bilirubina, steatosi epatica; isolati epatite, riattivazione dell'epatite B1, epatite autoimmune1; frequenza sconosciuta insufficienza epatica1 Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo molto frequenti eruzione cutanea (inclusa eruzione esfoliativa); frequenti nuovi casi o peggioramento del decorso del psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa palmo-plantare)1, prurito, orticaria, ecchimosi (inclusa purpura), dermatite (inclusa eczema), onicoclasia, sudorazione aumentata, alopecia1; non frequenti sudorazione notturna, cicatrici; isolati eritema multiforme1, sindrome di Stevens-Johnson1, angioedema1, vasculite cutanea1, reazione lichenoide della pelle1; frequenza sconosciuta peggioramento dei sintomi della dermatomiosite1 Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo molto frequenti dolore muscoloscheletrico; frequenti crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfochinasi nel plasma); non frequenti rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico; isolati sindrome lupus-like1 Disturbi del sistema urinario frequenti ematuria, insufficienza renale; non frequenti nycturia Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie non frequenti disfunzione erettile Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione* molto frequenti reazioni nel sito di somministrazione (incluso arrossamento nel sito di somministrazione); frequenti dolore al torace, edema, piressia1; non frequenti infiammazione Esami di laboratorio* frequenti frequenza sconosciuta coagulazione e disturbi del sistema di coagulazione (incluso allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (TTPa)), test positivi per autoanticorpi (inclusi anticorpi per DNA a doppio filamento), aumento della lattato deidrogenasi nel plasma; aumento del peso corporeo2 Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali* frequenti guarigione lenta * Vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati». ** Compresi i periodi in aperto degli studi. 1 Compresi i dati provenienti da segnalazioni spontanee. 2 La variazione media del peso corporeo rispetto al basale è variata da 0,3 kg a 1,0 kg con adalimumab nei trattamenti per le indicazioni negli adulti rispetto a (meno) -0,4 kg a 0,4 kg con placebo durante il periodo di trattamento di 4-6 mesi. Aumenti di peso di 5-6 kg sono stati osservati anche in uno studio esteso a lungo termine con un'esposizione media di circa 1-2 anni senza gruppo di controllo, in particolare nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo di questo effetto non è noto, ma potrebbe essere correlato all'azione antinfiammatoria dell'adalimumab. Idrosadenite suppurativa Il profilo di sicurezza nei pazienti con idrosadenite suppurativa trattati con adalimumab settimanale è coerente con il noto profilo di sicurezza dell'adalimumab. Uveite Il profilo di sicurezza nei pazienti con uveite trattati con adalimumab ogni 2 settimane è coerente con il noto profilo di sicurezza dell'adalimumab. Descrizione di effetti indesiderati specifici Reazioni nel sito di iniezione Negli studi clinici controllati in adulti e bambini che ricevevano adalimumab, si sono verificate reazioni nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, ematoma, dolore o gonfiore) nel 12,9% dei casi rispetto al 7,2% dei pazienti del gruppo di controllo. La maggior parte delle reazioni era di lieve entità e generalmente non richiedeva l'interruzione del farmaco. Infezioni Negli studi clinici controllati in adulti e bambini, l'incidenza di infezioni è stata di 1,51/paziente-anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 1,46/paziente-anno nel gruppo di controllo. L'incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04/paziente-anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 0,03/paziente-anno nel gruppo di controllo. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con adalimumab dopo la guarigione. Negli studi controllati e in aperto in adulti e bambini sono stati riportati casi di infezioni gravi (con esito fatale in singoli casi): tubercolosi (inclusa forma miliare e localizzazioni extrapolmonari) e infezioni opportunistiche invasive (come istoplasmosi disseminata, pneumocistosi, aspergillosi, listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata entro i primi otto mesi dall'inizio della terapia e potrebbe riflettere una riattivazione di una malattia latente. Neoplasie e disturbi linfoproliferativi Durante gli studi clinici con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile (artrite poliarticolare e artrite associata a entesi) non sono stati osservati tumori maligni (n = 249, 655,6 paziente-anni). Inoltre, non sono stati osservati tumori maligni negli studi clinici in bambini con malattia di Crohn (n = 192; 498,1 paziente-anni), psoriasi a placche (n = 77; 80,0 paziente-anni), uveite (n = 60; 58,4 paziente-anni). Durante i periodi controllati degli studi principali con adalimumab di almeno 12 settimane in adulti con artrite reumatoide da moderata a grave, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), malattia di Crohn, colite ulcerosa, idrosadenite suppurativa, uveite e psoriasi, l'incidenza di neoplasie (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) è stata (intervallo di confidenza al 95%) di 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 paziente-anni in 5291 pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 paziente-anni in 3444 pazienti del gruppo di controllo (la durata media del trattamento è stata di 4,0 mesi nel gruppo adalimumab e di 3,8 mesi nel gruppo di controllo). L'incidenza di cancro della pelle non melanoma (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. Tra i casi riportati, l'incidenza di carcinoma a cellule squamose (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. L'incidenza di linfomi (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. I tassi di sviluppo di neoplasie osservati (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) sono di circa 8,5/1000 paziente-anni negli studi controllati e negli studi in aperto in corso e conclusi. I tassi di sviluppo di cancro della pelle non melanoma sono di circa 9,6/1000 paziente-anni e i tassi di sviluppo di linfomi sono di circa 1,3/1000 paziente-anni. Questi studi hanno avuto una durata di circa 3,3 anni e hanno incluso 6427 pazienti trattati con adalimumab per almeno un anno o nei quali le neoplasie si sono sviluppate entro un anno dall'inizio della terapia, per un totale di oltre 26439 paziente-anni di trattamento. Nel periodo post-marketing da gennaio 2003 a dicembre 2010, principalmente in pazienti con artrite reumatoide trattati con adalimumab, l'incidenza di neoplasie maligne è stata di circa 2,7 per 1000 paziente-anni. Sono stati osservati tassi di cancro della pelle non melanoma e linfomi di circa 0,2 e 0,3 per 1000 paziente-anni rispettivamente (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nella pratica post-marketing, in singoli casi in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati casi di linfoma epatolienale T-cellulare (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Autoanticorpi Negli studi clinici di fase 1-5 sull'artrite reumatoide, ai pazienti è stato eseguito più volte il dosaggio degli autoanticorpi nel sangue. In questi studi controllati, titoli positivi sono stati riportati nell'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'8,1% dei pazienti del gruppo placebo, con titoli negativi di anticorpi antinucleari monitorati attivamente alla 24ª settimana. In due pazienti (su 3441 pazienti con AR, APs e AS trattati con adalimumab negli studi clinici) si sono sviluppati segni di sindrome lupus-like (di nuova comparsa), scomparsi dopo l'interruzione del trattamento. In nessun paziente si sono sviluppati lupus nefrite o coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Enzimi epatici Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica, durante il periodo controllato della durata da 4 a 104 settimane, un aumento dell'ALT (alanina aminotransferasi) di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,6% dei pazienti del gruppo di controllo. Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite poliarticolare e pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesi, un aumento dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. La maggior parte dei casi di aumento dell'ALT si è verificata durante terapia concomitante con metotrexato. Non sono stati osservati aumenti dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma negli studi clinici di fase 3 in pazienti con artrite poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni. Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa con un periodo controllato della durata da 4 a 52 settimane, un aumento dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,9% dei pazienti in entrambi i gruppi. In uno studio clinico di fase 3 in bambini con malattia di Crohn, in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di un regime di dosaggio iniziale in base al peso corporeo seguito da un regime di mantenimento in base al peso corporeo con durata del trattamento fino a 52 settimane, un aumento dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 trattati con adalimumab in concomitanza con immunosoppressori. Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con psoriasi a placche con un periodo controllato della durata da 12 a 24 settimane, un aumento dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nell'1,8% dei pazienti in entrambi i gruppi. Negli studi clinici controllati (dose iniziale di 160 mg (settimana 0) e 80 mg (settimana 2), poi 40 mg una volta alla settimana a partire dalla settimana 4) in pazienti con idrosadenite suppurativa con un periodo controllato della durata da 12 a 16 settimane, un aumento dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti del gruppo di controllo. Negli studi clinici controllati (dose iniziale di 80 mg (settimana 0), poi da 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1) in pazienti con uveite con un periodo controllato fino a 80 settimane (valori medi riportati di 166,5 giorni e 105 giorni rispettivamente nel gruppo trattato con adalimumab e nel gruppo di controllo), un aumento dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,4% dei pazienti del gruppo di controllo. In uno studio controllato di fase 3 di adalimumab in bambini con colite ulcerosa (N = 93), in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) somministrata ogni 2 settimane (N = 31) e di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) somministrata settimanalmente (N = 32) dopo una dose di induzione basata sul peso corporeo di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 63) o dopo una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e dose di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 30), casi di aumento dell'attività dell'ALT di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma sono stati osservati nell'1,1% (1/93) dei pazienti. Con l'uso in tutte le indicazioni negli studi clinici, i pazienti hanno mostrato un aumento asintomatico dei livelli di ALT e nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio durante il trattamento prolungato. Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi post-marketing di insufficienza epatica e reazioni epatiche meno gravi che possono portare all'insufficienza epatica, come epatite, inclusa epatite autoimmune, in pazienti trattati con adalimumab. Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina Negli studi in adulti con malattia di Crohn che ricevevano adalimumab in combinazione con azatioprina/6-mercaptopurina, si è osservato un aumento dell'incidenza di neoplasie e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati con monoterapia con adalimumab. La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua. Periodo di validità. 30 mesi. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata. Condizioni di conservazione Conservare a 2-8 °C nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. È consentito conservare la siringa preriempita a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 21 giorni. La siringa preriempita deve essere conservata in un luogo protetto dalla luce e smaltita se non utilizzata entro 21 giorni. Incompatibilità Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità con questo medicinale, non deve essere miscelato con altri medicinali. Confezione 40 mg / 0,8 ml di soluzione in siringa preriempita; 2 siringhe preriempite in blister in una scatola di cartone. Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica. Produttore Novartis Pharmaceuticals Manufacturing GmbH oppure Sandoz GmbH – Unità produttiva Farmaci asettici Schaftenu (FAS) Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività Biochemiestrasse 10, Unterlangkampfen, Langkampfen, 6336, Austria oppure Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria