Хайримоз 40

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Хайримоз 40 (Hyrimoz 40)

Состав:

действующее вещество: адалимумаб;

1 предварительно заполненный шприц содержит 40 мг адалимумаба в 0,8 мл раствора;

вспомогательные вещества: кислота адипиновая; кислота лимонная, моногидрат; натрия хлорид; маннит (Е 421); полисорбат 80; натрия гидроксид (для коррекции рН); кислота соляная (для коррекции рН); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Адалимумаб.

Код АТХ L04А В04.

Фармакологические свойства

Хайримоз 40 (адалимумаб) — это рекомбинантный иммуноглобулин (IgG1) человека, моноклональное антитело, содержащее исключительно пептидные последовательности человека. Препарат был создан с использованием технологии фагового дисплея, что позволило получить характерные только для человека вариабельные участки тяжёлых и лёгких цепей, специфичные к фактору некроза опухоли (ФНО), а также тяжёлую цепь IgG1 человека и последовательность лёгких цепей каппа-типа. Адалимумаб с высокой степенью аффинности и специфичности связывается с растворимым ФНО-альфа, но не с лимфотоксином (ФНО-бета). Адалимумаб производится путём получения рекомбинантной ДНК в экспрессирующей системе клеток млекопитающих. Состоит из 1300 аминокислот, молекулярная масса составляет около 148 килодальтон.

Адалимумаб специфически связывается с ФНО и нейтрализует его биологические эффекты, блокируя взаимодействие с p55- и p75-рецепторами ФНО на поверхности клетки. ФНО — это естественный цитокин, участвующий в нормальных воспалительных и иммунных реакциях организма. Повышенные уровни ФНО обнаруживаются в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом (РА), ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующим спондилитом (АС). ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушении тканей суставов, характерных для этих заболеваний. Повышенные уровни ФНО также обнаруживаются в псориатических бляшках. Применение препарата Хайримоз 40 пациентам с бляшечным псориазом может уменьшить утолщение эпидермиса и инфильтрацию воспалительными клетками. Связь между этими фармакодинамическими эффектами и механизмом(-ами), посредством которых адалимумаб проявляет свою клиническую эффективность, неизвестна.

Адалимумаб также модулирует биологические реакции, индуцируемые или регулируемые ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при IC50 1–2 × 10-10 М).

Фармакодинамика

У пациентов с РА адалимумаб вызывал быстрое снижение, по сравнению с исходными показателями, маркеров острой фазы воспаления (С-реактивного белка (СРБ), цитокинов сыворотки крови (IL-6) и скорости оседания эритроцитов). Снижение уровней СРБ наблюдалось также у пациентов с ЮРА, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом, одновременно со значительным снижением экспрессии ФНО-альфа и воспалительных маркеров, таких как лейкоцитарный антиген (HLA-DR) и миелопероксидаза (МПО), в толстой кишке у пациентов с болезнью Крона. Также наблюдалось снижение уровней матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3) в сыворотке крови, которые вызывают ремоделирование тканей, лежащее в основе разрушения хряща. У пациентов с РА, ПсА и АС часто наблюдается от лёгкой до умеренной степени анемия и лимфопения, а также повышение количества нейтрофилов и тромбоцитов. При применении адалимумаба обычно наблюдается улучшение этих гематологических признаков хронического воспаления.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

После однократного подкожного введения 40 мг адалимумаба абсорбция и распределение адалимумаба были медленными, средняя пиковая концентрация в сыворотке крови достигалась примерно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба, рассчитанная в трёх исследованиях, после однократного подкожного введения дозы 40 мг составляла 64 %.

После однократного внутривенного введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозам. После введения дозы 0,5 мг/кг (примерно 40 мг) клиренс находился в диапазоне 11–15 мл/ч, объём распределения (Vss) составлял от 5 до 6 л, средний терминальный период полувыведения составлял около 2 недель. Концентрации адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с РА составляли 31–96 % от уровня в сыворотке крови.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у пациентов с РА равновесные концентрации составляли от 5 мкг/мл (без сопутствующего применения метотрексата) до 8–9 мкг/мл (с метотрексатом) соответственно. Концентрации адалимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии увеличивались почти пропорционально подкожно введённым дозам 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 недели или еженедельно.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² (до 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов с полиартрикулярным ЮРА в возрасте от 4 до 17 лет равновесные концентрации (показатели измерялись с 20-й по 48-ю неделю) составляли 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102 % CV — коэффициент вариации) без сопутствующего применения метотрексата и 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7 % CV) с метотрексатом.

У детей с полиартрикулярным ЮРА в возрасте 2–4 лет и у детей в возрасте от 4 лет с массой тела менее 15 кг после применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² с метотрексатом среднее значение равновесных концентраций составляло 7,9 ± 5,6 мкг/мл (101 % CV).

После подкожного применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² (до 40 мг) 1 раз в 2 недели у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с энтезит-ассоциированным артритом равновесные концентрации (показатели измерялись на 24-й неделе) составляли 8,8 ± 6,6 мкг/мл без сопутствующего применения метотрексата и 11,8 ± 4,3 мкг/мл с метотрексатом соответственно.

У взрослых пациентов с псориазом средняя равновесная концентрация адалимумаба составляла 5 мкг/мл при монотерапии в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

После подкожного применения адалимумаба в дозе 0,8 мг/кг (до максимума 40 мг) 1 раз в 2 недели у детей с хроническим бляшечным псориазом равновесные концентрации составляли приблизительно 7,4 ± 5,8 мкг/мл (79 % CV).

У пациентов с гнойным гидраденитом после введения адалимумаба в дозе 160 мг на неделе 0 с последующим введением 80 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на неделе 2 и неделе 4. Средняя равновесная концентрация с 12-й по 36-ю неделю составляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл при введении 40 мг адалимумаба каждый неделю.

Влияние адалимумаба на детей с гидраденитом было определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА), болезнь Крона (ХК) и энтезит-ассоциированный артрит). Рекомендуемый режим дозирования для детей с гидраденитом — 40 мг 1 раз в 2 недели. Поскольку эффект адалимумаба может зависеть от массы тела пациента, детям с большой массой тела и недостаточной реакцией на лечение можно применять рекомендованную дозу для взрослых — 40 мг один раз в неделю.

У пациентов с болезнью Крона после введения адалимумаба в дозе 80 мг на неделе 0 с последующим введением 40 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 5,5 мкг/мл в период индукционной терапии. После введения адалимумаба в дозе 160 мг на неделе 0 с последующим введением 80 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в период индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 7 мкг/мл при введении адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У детей с болезнью Крона средней и высокой степени активности начальная доза адалимумаба в открытом исследовании составляла 160/80 мг или 80/40 мг на неделях 0 и 2 в зависимости от массы тела. На неделе 4 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы, получавшие в зависимости от массы тела либо стандартную дозу (40/20 мг 1 раз в 2 недели), либо низкую дозу (20/10 мг 1 раз в 2 недели) для поддерживающей терапии. Средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 15,7 ± 6,6 мкг/мл на неделе 4 у пациентов с массой тела 40 кг или более (160/80 мг) и 10,6 ± 6,1 мкг/мл у пациентов с массой тела менее 40 кг (80/40 мг).

У пациентов с язвенным колитом после введения адалимумаба в начальной дозе 160 мг на неделе 0 с последующим введением 80 мг на неделе 2 его концентрация в сыворотке крови составляла приблизительно 12 мкг/мл в период индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 8 мкг/мл при введении адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

У пациентов с увеитом после введения адалимумаба в начальной дозе 80 мг на неделе 0 с последующим введением 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1, средняя равновесная концентрация составляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл.

Влияние адалимумаба на состояние детей с увеитом было определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА), болезнь Крона (ХК) и энтезит-ассоциированный артрит).

Клинические данные о влиянии начальной дозы адалимумаба на состояние детей в возрасте до 6 лет отсутствуют. Предполагается, что при отсутствии метотрексата начальная доза может привести к повышению системного воздействия.

Выведение

Популяционный фармакокинетический анализ данных более чем 1300 пациентов с РА выявил тенденцию к увеличению кажущегося клиренса адалимумаба с увеличением массы тела пациентов. С учётом поправок на различия в массе тела установлено, что пол и возраст пациента оказывают минимальное влияние на клиренс адалимумаба. Уровни свободного адалимумаба (не связанного с антителами к адалимумабу (ААА)) в сыворотке крови были ниже у пациентов, у которых выявлялись ААА. Хайримоз 40 не изучался у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Клинические характеристики

Показания

Ревматоидный артрит (РА)

Хайримоз 40 в комбинации с метотрексатом показан для:

• лечения ревматоидного артрита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, у которых не была достигнута адекватная реакция на терапию препаратами, модифицирующими течение ревматоидного артрита (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)), включая метотрексат;
• лечения активного прогрессирующего ревматоидного артрита высокой степени активности у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию метотрексатом.

Хайримоз 40 можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом является неприемлемым.

Адалимумаб продемонстрировал подавление прогрессирования структурного поражения суставов, подтверждённого рентгенографически, и улучшение функционального состояния при совместном применении с метотрексатом.

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА)

Полиарткулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит

Хайримоз 40 в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного полиарткулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 2 лет, у которых не наблюдалась адекватная реакция на терапию одним или несколькими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARDs).

Хайримоз 40 можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом является неприемлемым. Исследования применения препарата Хайримоз 40 у пациентов младше 2 лет не проводились.

Энтезит-ассоциированный артрит

Хайримоз 40 показан для лечения активного энтезит-ассоциированного артрита у детей в возрасте от 6 лет, которые не реагировали на традиционную терапию или у которых имеются непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС)

Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с высокой степенью активности анкилозирующего спондилита, которые не отвечали на традиционную терапию.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС

Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с высокой степенью активности аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения АС, но с наличием признаков воспаления, подтверждённых по повышенному уровню СРБ и/или данным МРТ (магнитно-резонансная томография).

Псориатический артрит (ПсА)

Хайримоз 40 показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых не было достигнуто адекватной реакции на предыдущую терапию препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARDs). Адалимумаб продемонстрировал замедление прогрессирования поражения периферических суставов, определяемого с помощью рентгенографии, у пациентов с симметричной полиартрической формой заболевания, а также улучшение функционального состояния.

Псориаз (БП)

Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжёлым течением хронического бляшечного псориаза, которым необходима системная терапия.

Псориаз (БП) у детей

Хайримоз 40 показан для лечения хронического бляшечного псориаза тяжёлого течения у детей в возрасте от 4 лет, у которых не наблюдалась клиническая реакция или имеются противопоказания/непереносимость местной терапии или фототерапии.

Гнойный гидраденит (ГГ)

Хайримоз 40 показан для лечения активного умеренного и тяжёлого гнойного гидраденита (acne inversa) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 лет, которые не отвечали на традиционную системную терапию.

Болезнь Крона (ХК)

Хайримоз 40 показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, которые не отвечали на полный курс терапии кортикостероидами и/или иммуносупрессантами или у которых имеются непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Болезнь Крона (ХК) у детей

Хайримоз 40 показан для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, включая нутритивную терапию, терапию кортикостероидами и/или иммуномодуляторами, или у которых имеются непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Язвенный колит (ВК)

Хайримоз 40 показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у взрослых, которые не отвечали на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, или у которых имеются непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Язвенный колит (ВК) у детей

Хайримоз 40 показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, или у которых имеются непереносимость или медицинские противопоказания к таким видам терапии.

Увеит

Хайримоз 40 показан для лечения неинфекционного интермедиарного, заднего и панувеита у взрослых пациентов, которые не отвечали на терапию кортикостероидами, которым необходимо снизить дозу кортикостероидов, или у которых имеются непереносимость или медицинские противопоказания к терапии кортикостероидами.

Увеит у детей

Хайримоз 40 показан для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей в возрасте от 2 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, имели непереносимость к традиционной терапии или которым традиционная терапия противопоказана.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к адалимумабу или к любому другому компоненту препарата.
• Активный туберкулёз или другие тяжёлые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).
• Умеренная и тяжёлая сердечная недостаточность (III/IV функциональный класс по NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Адалимумаб изучали у пациентов с РА, ЮРА и ПсА, получавших препарат как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Уровень образования антител был ниже при одновременном применении адалимумаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к увеличению уровня образования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба.

• Не рекомендуется одновременное применение препарата Хайримоз 40 с анакинрой (см. раздел «Особенности применения»).
• Не рекомендуется одновременное применение препарата Хайримоз 40 с абатацептом (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

С целью улучшения контроля за применением биологических препаратов необходимо чётко фиксировать торговое название и номер серии введённого препарата в медицинской документации пациента для обеспечения прослеживаемости препаратов.

Инфекции

Пациенты, получавшие блокаторы ФНП, более склонны к развитию тяжёлых инфекций.

Нарушения функции лёгких могут увеличить риск развития инфекций. Поэтому за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения инфекций, включая туберкулёз, до, во время и после лечения препаратом Хайримоз 40. Поскольку элиминация адалимумаба может продолжаться до четырёх месяцев, наблюдение следует продолжать в течение этого периода.

Не следует применять препарат пациентам с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, пока инфекция не будет контролироваться. У пациентов, имевших контакт с больным туберкулёзом или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулёзом или из эндемичных по микозам зон (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз), следует оценить соотношение польза/риск до начала применения лекарственного средства Хайримоз 40 (см. ниже «Другие оппортунистические инфекции»).

Необходимо провести полное обследование и тщательно наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения препаратом Хайримоз 40 развилась новая инфекция. Необходимо прекратить лечение при развитии тяжёлой инфекции или сепсиса и применять соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты, пока инфекция не будет контролироваться.

Следует с особой осторожностью применять Хайримоз 40 пациентам с рецидивирующими инфекциями или при преморбидных состояниях, повышающих склонность к развитию инфекций.

Тяжёлые инфекции. Сообщалось о развитии сепсиса, редко — туберкулёза, кандидоза, листериоза, легионеллёза и пневмоцистной инфекции при применении антагонистов ФНП, включая адалимумаб. В клинических исследованиях наблюдались и другие серьёзные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с инфекциями, возникшими (в том числе со смертельным исходом).

Большинство тяжёлых инфекций развилось на фоне применения иммуносупрессивных средств и основного заболевания.

Туберкулёз

Сообщалось о случаях реактивации и развития новой инфекции туберкулёза, включая лёгочную и нелёгочную формы (то есть диссеминированный туберкулёз), у пациентов, получавших лечение адалимумабом. До начала терапии лекарственным средством Хайримоз 40 пациентов необходимо тщательно обследовать на предмет активного и неактивного (латентного) туберкулёза. Обследование должно включать исчерпывающую оценку анамнеза пациента с туберкулёзом или сведения о возможных контактах с больными активным туберкулёзом и о предыдущей и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует провести всем пациентам до начала терапии кожную туберкулиновую пробу (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. Положительным результатом кожной туберкулиновой пробы при проведении диагностики латентного туберкулёза считается появление уплотнения (папулы) диаметром 5 мм или более (без учёта предыдущей вакцинации БЦЖ). Следует учитывать возможность недиагностированного латентного туберкулёза у пациентов, вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулёзом или имевших тесный контакт с больным активным туберкулёзом. Лечение препаратом Хайримоз 40 не следует проводить, если диагностируется активный туберкулёз.

В случае латентного туберкулёза перед началом терапии лекарственным средством Хайримоз 40 необходимо провести специфическое профилактическое лечение. Перед началом терапии препаратом Хайримоз 40 следует взвесить необходимость применения противотуберкулёзного лечения пациентам, имеющим факторы риска развития туберкулёзной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулёз, и пациентам, которые имели в анамнезе латентный или активный туберкулёз и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение. Решение о начале противотуберкулёзной терапии для таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и после оценки риска развития латентного туберкулёза и безопасности противотуберкулёзного лечения.

Специфическое лечение латентного туберкулёза уменьшает риск реактивации туберкулёза у пациентов, получающих лечение препаратом Хайримоз 40. Несмотря на профилактическое противотуберкулёзное лечение, случаи реактивации туберкулёза происходили у пациентов, получавших препарат Хайримоз 40. Также активный туберкулёз развивался на фоне лечения препаратом Хайримоз 40 у некоторых пациентов с отрицательными результатами скрининга на латентную туберкулёзную инфекцию, а у некоторых пациентов, ранее перенесших успешную терапию активного туберкулёза, наблюдался повторный развитие туберкулёза на фоне приёма блокаторов ФНП. Во время применения лекарственного средства Хайримоз 40 следует контролировать состояние пациентов на предмет появления симптомов активного туберкулёза, особенно с учётом возможности получения псевдонегативных результатов тестов на латентный туберкулёз (в частности у тяжёлых больных и у иммунокомпрометированных пациентов).

Всех пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации врача в случае появления признаков, напоминающих симптомы туберкулёза (например, постоянный кашель, снижение массы тела, субфебрильная температура, апатия) во время или после лечения препаратом Хайримоз 40.

Другие оппортунистические инфекции

Во время лечения адалимумабом сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, включая инвазивные грибковые инфекции. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались, что приводило к позднему началу лечения и иногда завершалось летально. Пациенты, которые применяют блокаторы ФНП, более склонны к развитию серьёзных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, аспергиллёз, кандидоз и т.д. Всех пациентов в случае развития лихорадки, недомогания, снижения массы тела, повышенной потливости, кашля, одышки и/или инфильтратов в лёгких или других признаков серьёзного системного заболевания (с шоком или без) следует немедленно обследовать на предмет выявления возбудителей оппортунистических инфекций.

У пациентов, проживающих или находящихся в эндемичных по микозам регионах, инвазивные грибковые инфекции следует подозревать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций. Из-за существования повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций следует проводить эмпирическую противогрибковую терапию до определения возбудителя. У некоторых пациентов результаты теста на выявление гистоплазменного антигена или антител могли быть отрицательными даже при активной инфекции. Если целесообразно, решение о применении эмпирической противогрибковой терапии таким больным следует принимать после консультации со специалистом в области диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций, взвешивая риск развития грибковой инфекции, а также риск вследствие применения противогрибковой терапии. Рекомендовано прекратить применение блокатора ФНП в случае развития тяжёлой грибковой инфекции, пока инфекция не будет контролироваться.

Реактивация гепатита В

Применение блокаторов ФНП связывалось с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у хронических носителей. Иногда реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНП была летальной. В большинстве случаев пациенты одновременно получали и другие медицинские препараты, которые подавляют иммунную систему, что также могло повлиять на реактивацию ВГВ. До начала применения блокаторов ФНП следует обследовать пациентов группы риска по ВГВ. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНП пациентам-носителям ВГВ, а в случае назначения — тщательно наблюдать за их состоянием на предмет появления симптомов реактивации ВГВ во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Нет данных об эффективности и безопасности применения противовирусных препаратов для профилактики реактивации ВГВ у носителей, получающих блокаторы ФНП. При реактивации ВГВ следует прекратить терапию лекарственным средством Хайримоз 40 и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую поддерживающую терапию.

Неврологические расстройства

При применении блокаторов ФНП, включая адалимумаб, сообщалось об отдельных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы, включая синдром Гийена – Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/рисков применения адалимумаба для пациентов с демиелинизирующими расстройствами центральной или периферической нервной системы. Необходимо прекратить терапию лекарственным средством Хайримоз 40 в случае возникновения указанных расстройств. Известно, что существует связь между неинфекционным промежуточным увеитом и демиелинизирующими расстройствами центральной нервной системы. Неврологическое обследование необходимо проводить пациентам с неинфекционным промежуточным увеитом перед тем, как начать терапию лекарственным средством Хайримоз 40, и регулярно в течение терапии, чтобы оценивать развитие демиелинизирующих расстройств центральной нервной системы.

Аллергические реакции

Во время клинических исследований серьёзные аллергические реакции, связанные с адалимумабом, возникали редко. Сообщалось о серьёзных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения адалимумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьёзной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить применение препарата Хайримоз 40 и начать соответствующую терапию.

Иммуносупрессия

Во время клинических исследований адалимумаба у 64 пациентов с РА не наблюдалось случаев подавления гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов.

Злокачественные новообразования

В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНП чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований у пациентов, получавших ФНП-блокатор, чем у пациентов контрольной группы. Однако небольшая выборка пациентов контрольной группы и недостаточная продолжительность испытаний не позволяют сделать окончательные выводы. Более того, у пациентов с давним высокотяжёлым РА существует высокий фоновый риск возникновения лимфомы, что усложняет оценку риска. В течение длительных открытых клинических испытаний адалимумаба общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогична ожидаемой в общей популяции с такими же возрастными, половыми и расовыми параметрами. Однако нельзя исключать возможный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, получающихся антагонистами ФНП.

Сообщалось об отдельных случаях развития злокачественных новообразований со смертельным исходом у детей, получавших лечение блокаторами ФНП. Приблизительно половина из этих случаев — лимфомы, включая Ходжкина и неходжкинские. Другие случаи были представлены различными видами злокачественных новообразований, среди них сообщалось о редких случаях злокачественных новообразований, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем через 30 месяцев терапии. Большинство пациентов одновременно получали иммуносупрессанты. Эти сообщения были получены при постмаркетинговом наблюдении и поступали из различных источников, включая регистры и постмаркетинговые отчёты.

В постмаркетинговой практике очень редко у пациентов, применяющих адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (редкий тип лимфомы, характеризующийся очень агрессивным течением и обычно являющийся летальным). Большинство из этих пациентов ранее получали терапию инфликсимабом в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с адалимумабом должен быть тщательно оценён. Причинно-следственная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и применением адалимумаба остаётся не выясненной.

Исследований по применению адалимумаба пациентам с злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжения терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, не проводилось. Это необходимо учитывать и с осторожностью принимать решение о применении лекарственного средства Хайримоз 40 таким больным.

У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводили PUVA-терапию, следует исключить наличие немеланомного рака кожи до и в течение периода применения препарата Хайримоз 40.

В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях острой и хронической лейкемии, связанной с применением ФНП-блокаторов при ревматоидном артрите, а также при других показаниях. Пациенты с ревматоидным артритом могут иметь повышенный риск развития лейкемии (почти в два раза) по сравнению с общей популяцией, даже при отсутствии терапии ФНП-блокаторами.

В клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого ФНП-блокатора (инфликсимаб), у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких сообщалось о более частых случаях возникновения новообразований, в основном в лёгких, голове и на области шеи, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты длительное время были курильщиками. Поэтому необходимо с осторожностью применять любые ФНП-блокаторы пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких и пациентам с повышенным риском возникновения новообразований на фоне курения.

На сегодня неизвестно, влияет ли применение адалимумаба на риск развития дисплазии или рака кишечника. Все больные язвенным колитом, входящие в группу повышенного риска развития дисплазии или рака кишечника (например, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или те, кто имел в анамнезе дисплазию или рак кишечника, должны подвергаться регулярному обследованию на наличие дисплазии перед началом терапии и в течение всего течения заболевания. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию.

Гематологические расстройства

Редко при применении блокаторов ФНП сообщалось о развитии панцитопении, апластической анемии. При применении адалимумаба (причинно-следственная связь не установлена) сообщалось о развитии цитопении (тромбоцитопении, лейкопении), имевшей клиническое значение. Всех пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной консультации врача при появлении симптомов, присущих заболеваниям крови (таких как постоянная лихорадка, синяки, кровотечения, бледность кожи и слизистых оболочек), на фоне применения адалимумаба. Следует рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Хайримоз 40 в случае подтверждения у пациента серьёзных нарушений со стороны крови.

Вакцинация

Пациентам во время применения лекарственного средства Хайримоз 40 можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Нет данных о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получавших адалимумаб.

Пациентам детского возраста рекомендовано по возможности провести все необходимые прививки согласно календарю до начала терапии препаратом Хайримоз 40.

Применение живых вакцин новорождённым, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери в период беременности.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Применение адалимумаба пациентам с хронической сердечной недостаточностью не изучалось, однако в клинических исследованиях с другим блокатором ФНП сообщалось о более высокой частоте побочных явлений, связанных с ХСН, включая ухудшение течения ХСН и впервые выявленную ХСН. Сообщалось также о случаях прогрессирования ХСН у пациентов, получающих терапию адалимумабом. Пациентам с сердечной недостаточностью Хайримоз 40 следует применять с осторожностью и под тщательным контролем их состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может вызвать появление аутоантител. Влияние длительного применения лекарственного средства Хайримоз 40 на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, напоминающих волчаночный синдром, лечение препаратом Хайримоз 40 необходимо прекратить.

Одновременное применение с биологическими DMARDs или с антагонистами ФНП

Наблюдались серьёзные инфекции во время клинических исследований сопутствующего применения анакинры и этанерцепта, что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. С учётом характера побочных явлений, наблюдавшихся во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться при комбинации анакинры и другого блокатора ФНП. Поэтому комбинация адалимумаба и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими DMARDs (например, анакинра и абацепт) или с другими антагонистами ФНП не рекомендуется, учитывая возможное повышение риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Хирургические вмешательства

Доступны ограниченные данные о безопасности хирургических процедур у пациентов, получающих адалимумаб. Длительный период полувыведения адалимумаба необходимо учитывать, если планируется хирургическое вмешательство. Пациента, который нуждается в хирургическом вмешательстве и находится на лечении препаратом Хайримоз 40, необходимо тщательно обследовать на наличие инфекций. В случае необходимости следует принять соответствующие меры. Доступны ограниченные данные о безопасности применения пациентам, подвергавшимся артропластике во время терапии адалимумабом.

Непроходимость тонкой кишки

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, требующей лечения хирургическим путём. Доступные данные позволяют считать, что лечение адалимумабом не вызывает возникновения или прогрессирования стриктур.

Пациенты пожилого возраста

Частота развития серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших адалимумаб (3,7 %), выше, чем у более молодых пациентов (1,5 %). Некоторые случаи были летальными. В целом в клинических исследованиях пациенты в возрасте от 65 лет составляли 9,5 %, из которых приблизительно 2,0 % были в возрасте от 75 лет. В связи с тем, что частота развития инфекций у пациентов пожилого возраста выше, применять адалимумаб пациентам этой возрастной категории необходимо с осторожностью.

Дети

См. подраздел «Вакцинация» выше.

Вспомогательные вещества с известными эффектами

Лекарственное средство Хайримоз 40 содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 0,8 мл, то есть практически без натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере пяти месяцев после введения последней дозы препарата Хайримоз 40.

Беременность

В результате проспективного анализа данных о применении адалимумаба во время беременности (приблизительно 2100 случаев беременности, завершившихся рождением живых детей с известными исходами, в том числе более 1500 случаев применения препарата в первом триместре) не выявлено увеличения частоты возникновения пороков развития у новорождённых.

В проспективный когортный регистр было включено 257 женщин с РА или ХК, получавших адалимумаб как минимум в течение первого триместра, и 120 женщин с РА или ХК, не получавших адалимумаб. Первичной конечной точкой была частота развития значительных врождённых пороков у новорождённых. Частота случаев беременности, завершившихся рождением по меньшей мере одного живого ребёнка с существенным врождённым пороком, составила 6 из 69 (8,7 %) в группе женщин с РА, получавших адалимумаб, и 5 из 74 (6,8 %) — в группе женщин с РА, не применявших препарат (нескорректированное отношение шансов [ОШ] 1,31, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,38–4,52). В группе женщин с ХК, получавших адалимумаб, частота таких случаев составила 16 из 152 (10,5 %), а в группе женщин с ХК, не применявших препарат, соответственно 3 из 32 (9,4 %) (нескорректированное ОШ 1,14, 95 % ДИ 0,31–4,16). В объединённой группе женщин с РА и ХК скорректированное ОШ (с поправкой на различия на исходном уровне) составило 1,10 (95 % ДИ 0,45–2,73). Между женщинами, применявшими и не применявшими адалимумаб, не было выявлено чётко выраженных различий по вторичным конечным точкам в виде спонтанных абортов, незначительных врождённых пороков, преждевременных родов, массы тела и роста новорождённых и серьёзных или оппортунистических инфекций, а также не было зарегистрировано случаев мертворождения или развития злокачественных опухолей. На интерпретацию данных могли повлиять методологические ограничения исследования, в том числе малый объём выборки и нерандомизированный дизайн исследования.

В экспериментальном исследовании токсичности на обезьянах не было выявлено признаков токсического действия на материнский организм, а также эмбриотоксического и тератогенного действия. Доклинические данные о постнатальной токсичности адалимумаба отсутствуют.

Поскольку адалимумаб ингибирует ФНП-α, его применение во время беременности может нарушить нормальные иммунные реакции у новорождённого. Беременным женщинам следует применять адалимумаб только в случае очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорождённых, матерей которых получали адалимумаб во время беременности. Поэтому у таких новорождённых может быть повышен риск инфицирования. Применение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) новорождённым, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери в период беременности.

Кормление грудью

Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что адалимумаб экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях — от 0,1 до 1 % от уровня в сыворотке матери. Учитывая, что белки иммуноглобулина G подвергаются в кишечнике протеолизу и имеют низкую биодоступность, системное влияние адалимумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, маловероятно. Следовательно, препарат Хайримоз 40 можно применять в период кормления грудью.

Фертильность

Доклинические данные о влиянии адалимумаба на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Хайримоз 40 может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение лекарственного средства Хайримоз 40 может вызвать возникновение головокружения и нарушения остроты зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Хайрімоз 40 должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан Хайрімоз 40. Офтальмологам рекомендуется проконсультироваться с соответствующим специалистом перед назначением терапии лекарственным средством Хайрімоз 40. Хайрімоз 40 можно вводить самостоятельно только в том случае, если пациент или родители ребенка, которому назначена терапия адалимумабом, прошли соответствующий инструктаж у врача по технике введения инъекции, и врач подтвердил, что это возможно. Дополнительно необходимо ознакомиться с информацией о самостоятельном введении, содержащейся в данной инструкции. Во время лечения препаратом Хайрімоз 40 необходимо пересмотреть другие сопутствующие виды терапии (например, терапию кортикостероидами и/или иммуномодулирующими препаратами).

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Во время терапии лекарственным средством Хайрімоз 40 необходимо продолжать применение метотрексата; также можно продолжать терапию глюкокортикостероидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками. Что касается применения других противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (DMARDs), см. раздел «Особенности применения».

У некоторых пациентов с РА, не принимающих метотрексат, может быть оправдано увеличение частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю подкожно или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Необходимо пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается ответ на лечение.

При необходимости терапию можно прервать (например, перед хирургическим вмешательством или при тяжелой инфекции). Существуют данные о том, что после возобновления терапии через 70 дней или более клинический ответ и профиль безопасности остаются сопоставимыми с теми, что были до перерыва.

Аксиальный спондилоартрит (анкилозирующий спондилит и аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС) и псориатический артрит

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно.

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Необходимо пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается ответ на лечение.

Псориаз бляшковидный

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 80 мг, через 1 неделю — 40 мг подкожно. Поддерживающая терапия — 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно.

Для пациентов, у которых в течение 16 недель терапии не наблюдается клинического ответа, может быть эффективным увеличение частоты введения до 40 мг 1 раз в неделю.

Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии лекарственным средством Хайрімоз 40 у пациентов, у которых не наблюдается клинического ответа после увеличения частоты введения препарата.

Если клинический ответ достигнут после увеличения частоты введения, дозу можно постепенно снизить до 40 мг 1 раз в 2 недели.

Хайрімоз 40 выпускается только в предварительно заполненном шприце, содержащем 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначить Хайрімоз 40 пациентам, которым требуется доза менее 40 мг.

Гнойный гидраденит (ГГ)

Рекомендуемая схема дозирования для взрослых пациентов с гнойным гидраденитом — 160 мг в начальной дозе на неделе 0 (день 1); дозу можно вводить в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течение двух дней подряд, затем — 80 мг через 2 недели (день 15); дозу следует вводить в виде 2 инъекций в один день. По истечении двух недель (день 29) рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в неделю.

Во время терапии лекарственным средством Хайрімоз 40 можно продолжать прием антибиотиков, если это необходимо.

Также рекомендуется продолжать ежедневное местное промывание антисептиками пораженных участков.

Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии более 12 недель у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается клинического ответа.

При прерывании терапии возможно возобновление применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в неделю.

При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношение польза/риск.

Болезнь Крона

Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг на неделе 0 (день 1) с последующим снижением дозы до 40 мг на неделе 2 (день 15) подкожно. Если необходимо получить более быстрый клинический ответ, можно сначала применить 160 мг на неделе 0 (день 1); доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции по 40 мг в течение двух дней подряд, а на неделе 2 (день 15) — доза 80 мг подкожно. Следует учитывать, что в этом случае риск возникновения побочных реакций повышается.

После индукционной терапии начать поддерживающее лечение в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно. Альтернативно, если пациент прекратил терапию и симптомы заболевания вновь появились, лечение препаратом Хайрімоз 40 можно возобновить. Существуют ограниченные данные о повторной терапии лекарственным средством Хайрімоз 40 после перерыва более чем на 8 недель с момента последнего введения дозы. Во время поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно снижать с учетом клинической практики.

При снижении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю подкожно.

Некоторым пациентам, у которых не достигнут клинический ответ к 4-й неделе лечения, следует продолжить поддерживающую терапию до 12-й недели. Необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается клинического ответа.

Язвенный колит

Рекомендуемая начальная доза для индукции ремиссии у взрослых пациентов с язвенным колитом средней или тяжелой степени активности составляет 160 мг на неделе 0 (день 1); дозу можно ввести в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течение двух дней подряд, и 80 мг через 2 недели (день 15). После индукционной терапии рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в 2 недели в виде подкожной инъекции.

Во время поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно снижать с учетом клинической практики.

При снижении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю.

Клинический ответ должен быть достигнут в течение 2–8 недель лечения. Терапию лекарственным средством Хайрімоз 40 можно продолжать только у тех пациентов, которые достигли клинического ответа в течение первых 8 недель лечения.

Увеит

Рекомендуемая начальная доза препарата Хайрімоз 40 для взрослых пациентов с увеитом составляет 80 мг; начиная с первой недели после начальной дозы, необходимо перейти к поддерживающей терапии — 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно.

Существуют ограниченные данные о применении только адалимумаба в качестве начальной терапии. Терапию лекарственным средством Хайрімоз 40 можно начать в комбинации с кортикостероидами и/или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами. Через 2 недели после начала комбинированной терапии постепенно можно перейти на монотерапию препаратом Хайрімоз 40 в соответствии с клиническим опытом.

Рекомендуется ежегодно оценивать соотношение польза/риск длительной терапии.

В педиатрии

Хайрімоз 40 выпускается только в предварительно заполненном шприце, содержащем 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначить Хайрімоз 40 пациентам, которым требуется доза менее 40 мг.

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА)

Полиартрикулярная форма ювенильного ревматоидного (идиопатического) артрита

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайрімоз 40 для детей в возрасте от 2 лет с полиартрикулярной формой ЮРА зависит от массы тела пациента (таблица 1). Хайрімоз 40 применяют 1 раз в 2 недели подкожно.

Таблица 1. Дозировка лекарственного средства Хайрімоз 40 для пациентов с полиартрикулярной формой ЮРА

Масса тела	Доза
30 кг и более	40 мг 1 раз в 2 недели

Клинический ответ, согласно имеющимся данным, обычно достигается в течение 12 недель лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в течение указанного срока не наблюдается ответа на лечение.

Хайримоз 40 не применяют по этому показанию детям в возрасте до 2 лет.

Энтезопатический артрит

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз 40 для детей в возрасте от 6 лет зависит от массы тела пациента (таблица 2). Хайримоз 40 вводят подкожно 1 раз в 2 недели.

Таблица 2. Дозирование лекарственного средства Хайримоз 40 для пациентов с энтезопатическим артритом

Масса тела	Доза
От 30 кг	40 мг 1 раз в 2 недели

Применение лекарственного средства Хайримоз 40 детям в возрасте до 6 лет с энтезит-ассоциированным артритом не изучалось.

Псориаз вульгарный у детей

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз 40 для пациентов в возрасте от 4 до 18 лет с псориазом вульгарным зависит от массы тела пациента (таблица 3). Хайримоз 40 вводят подкожно.

Таблица 3. Дозирование лекарственного средства Хайримоз 40 для детей с псориазом вульгарным

Масса тела	Доза
От 30 кг	Начальная доза составляет 40 мг на неделе 0, затем 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение 16 недель не наблюдается клинического ответа.

Если назначено повторное лечение препаратом Хайримоз 40, необходимо соблюдать схему лечения, указанную выше.

Безопасность применения адалимумаба детям с бляшечным псориазом изучалась в среднем в течение 13 месяцев.

Применение адалимумаба детям в возрасте до 4 лет с бляшечным псориазом не изучалось.

Гидраденит у детей в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 30 кг

Клинические исследования применения адалимумаба детям с гидраденитом не проводились. Дозировка адалимумаба для таких пациентов была определена методом фармакокинетического моделирования и симуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемая доза адалимумаба составляет 80 мг в начальной дозе на неделе 0, затем 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная с недели 1, подкожно.

Для детей с недостаточным ответом на применение адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели может быть целесообразным увеличение частоты применения дозы 40 мг до 1 раза в неделю. Во время терапии лекарственным средством Хайримоз 40 можно продолжать прием антибиотиков, если это необходимо. Также рекомендуется продолжать ежедневное местное промывание антисептиками поражённых участков.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии свыше 12 недель для пациентов, у которых в указанный срок не наблюдается клинического ответа.

При прекращении терапии возможно возобновление применения препарата Хайримоз 40, если это необходимо.

Болезнь Крона у детей

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз 40 для детей в возрасте от 6 до 18 лет с болезнью Крона зависит от массы тела пациента (таблица 4).

Хайримоз 40 применяют подкожно.

Таблица 4. Дозировка лекарственного средства Хайримоз 40* для детей с болезнью Крона

Масса тела	Индукционная доза	Поддерживающая терапия, начиная с 4-й недели
≥ 40 кг	80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2 Если существует необходимость в более быстрой реакции на терапию, можно использовать следующую схему: 160 мг на неделе 0 и 80 мг на неделе 2. Однако следует учитывать, что риск побочных явлений при применении более высокой индукционной дозы возрастает.	40 мг 1 раз в 2 недели

*Хайримоз 40 выпускается только в предварительно заполненном шприце, содержащем 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначать Хайримоз 40 пациентам, которым требуется доза менее 40 мг.

Для пациентов с недостаточным ответом может быть целесообразным увеличение частоты применения препарата Хайримоз 40:

пациентам с массой тела ≥ 40 кг: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в течение 12 недель не наблюдается клинический ответ.

Хайримоз 40 не применяют по этому показанию детям в возрасте до 6 лет.

При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношение польза/риск.

Увеит у детей

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз 40 для детей в возрасте от 2 лет с хроническим неинфекционным увеитом зависит от массы тела пациента (таблица 5). Хайримоз 40 применяют подкожно.

Отсутствуют данные по применению лекарственного средства Хайримоз 40 без сопутствующей терапии метотрексатом детям с увеитом.

Таблица 5. Дозирование лекарственного средства Хайримоз 40 детям с увеитом

Масса тела	Доза
От 30 кг	40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом

Хайримоз 40 можно применять в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами в соответствии с клиническим опытом.

Начальная нагрузочная доза адалимумаба составляет 40 мг для пациентов с массой тела до 30 кг и 80 мг для пациентов с массой тела 30 кг и более; её можно ввести за неделю до начала поддерживающей терапии. Отсутствуют клинические данные по введению начальной нагрузочной дозы адалимумаба детям в возрасте до 6 лет.

Применение лекарственного средства Хайримоз 40 детям в возрасте до 2 лет по показанию увеит не обосновано. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск длительного лечения.

Язвенный колит (ЯК)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Хайримоз 40 для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с язвенным колитом основывается на массе тела пациента (табл. 6). Хайримоз 40 вводят путём подкожной инъекции.

Таблица 6. Дозирование лекарственного средства Хайримоз 40 детям с язвенным колитом (ЯК)

Масса тела	Доза	Поддерживающая терапия, начиная с 4-й недели
< 40 кг	80 мг на 0-й неделе (в виде двух инъекций по 40 мг в один день) 40 мг на 2-й неделе (вводится как одна инъекция 40 мг)	40 мг раз в неделю
≥ 40 кг	160 мг на 0-й неделе (вводится в виде четырёх инъекций по 40 мг в один день или двух инъекций по 40 мг в день в течение двух дней подряд) 80 мг на 2-й неделе (вводится в виде двух инъекций по 40 мг в один день)	80 мг каждые две недели (вводится в виде двух инъекций по 40 мг в один день)

Пациенты, которым исполняется 18 лет во время лечения препаратом Хайримоз 40, должны продолжать лечение поддерживающей терапией.

Необходимость продолжения терапии следует тщательно пересмотреть у пациентов, у которых в течение 8 недель не наблюдается клинический ответ.

Применение препарата Хайримоз 40 детям в возрасте до 6 лет с язвенным колитом не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для этой группы пациентов не требуется.

Нарушение функции печени и/или почек

Применение лекарственного средства Хайримоз 40 у таких пациентов не изучалось, поэтому рекомендации по изменению дозы отсутствуют.

Введение

Хайримоз 40 необходимо применять под наблюдением врача. По рекомендации врача пациенты или их родители/близкие лица могут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения технике подкожного введения.

Чтобы избежать возможного инфицирования и обеспечить правильное использование лекарственного средства, строго соблюдайте эти инструкции.

Перед введением препарата Хайримоз 40 обязательно прочитайте эти инструкции по применению лекарственного средства, убедитесь, что вам всё понятно, и соблюдайте их. Перед тем как вы начнёте использовать препарат Хайримоз 40, ваш врач покажет, как подготовиться и сделать инъекцию с помощью однодозового предварительно заполненного шприца. По всем вопросам обращайтесь к своему врачу.

Однодозовый предварительно заполненный шприц Хайримоз 40 с защитным устройством иглы и дополнительной опорой для пальцев

Рис. A. Предварительно заполненный шприц Хайримоз 40 с защитным устройством иглы и упором для пальцев

Обязательно соблюдайте следующие инструкции:

• Не используйте предварительно заполненный шприц, если нарушена целостность пломбы блистера, поскольку он может быть непригоден для использования.
• Не вскрывайте внешнюю упаковку, пока вы не будете готовы к использованию шприца.
• Никогда не оставляйте предварительно заполненный шприц без присмотра в местах, где к нему могут получить доступ другие лица.
• Если вы уронили шприц, не используйте его при наличии повреждений или отсоединения колпачка.
• Не снимайте колпачок, пока вы не будете готовы к инъекции.
• Не прикасайтесь к крыльям защитного устройства до использования. В противном случае защитное устройство может преждевременно активироваться.
• Не снимайте упор для пальца до проведения инъекции.
• Вводите Хайримоз через 15–30 минут после извлечения из холодильника для более комфортного введения.
• Немедленно утилизируйте шприц после использования. Не используйте шприц повторно.

Перед инъекцией
Рис. C. Предохранитель не активирован — шприц готов к использованию В данной конфигурации предохранитель НЕ АКТИВИРОВАН. Шприц готов к использованию (см. Рис. B).	Рис. D. Предохранитель активирован — не использовать! В данной конфигурации предохранитель АКТИВИРОВАН. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ шприц (см. Рис. C).

Подготовка шприца

• Для более комфортной инъекции извлеките предварительно заполненный шприц из холодильника и оставьте его неповреждённым на рабочей поверхности примерно на 15–30 минут до достижения комнатной температуры.
• Извлеките предварительно заполненный шприц из блистера.
• Посмотрите в окошко. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтоватым, а также прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте препарат, если наблюдаются частицы и/или изменение цвета. Если вас беспокоит внешний вид раствора, обратитесь за помощью к провизору.
• Не используйте предварительно заполненный шприц, если он повреждён или защитный механизм активирован. Верните шприц и внешнюю упаковку в аптеку.
• Проверьте срок годности на предварительно заполненном шприце. Не используйте предварительно заполненный шприц, если срок годности истёк.

Выбор места инъекции
Рекомендуемыми областями для проведения инъекции являются передняя часть бедер. Препарат также можно вводить в нижнюю часть живота, но на расстоянии не менее 5 см от пупка (см. рис. D). Каждый раз выбирайте новое место инъекции в пределах рекомендованных областей. Не вводите препарат в участки, где кожа чувствительна, имеет синяки, покраснение, шелушение или уплотнения. Избегайте участков со шрамами или растяжками. При наличии у вас псориаза НЕ ВВОДИТЕ препарат непосредственно в области с бляшками.	Рис. D. Выбор места инъекции
Очистка места инъекции
Тщательно вымойте руки водой с мылом. Обработайте место инъекции ватным тампоном со спиртом круговыми движениями. Дайте высохнуть (см. рис. E). Не прикасайтесь к очищенному участку перед инъекцией.	Рис. E. Очистка места инъекции
Процедура инъекции
Осторожно снимите колпачок со шприца (см. рис. F). Утилизируйте колпачок. Вы можете увидеть каплю жидкости на конце иглы. Это нормально.	Рис. F. Снятие колпачка
Осторожно соберите кожу в месте инъекции (см. рис. G). Введите иглу, как показано на изображении. Вводите иглу до конца, чтобы обеспечить полное введение препарата.	Рис. G. Введение иглы
Удерживайте шприц, как показано на изображении (см. рис. H). Постепенно нажимайте на поршень до конца хода, чтобы головка поршня полностью оказалась между крыльями защитного устройства. Продолжайте удерживать поршень нажатым, оставаясь на месте в течение 5 секунд.	Рис. H. Удерживание шприца
Удерживайте поршень полностью нажатым, осторожно извлекая иглу из места инъекции и отпуская кожу (см. рис. I).	Рис. I. Извлечение иглы
Осторожно отпустите поршень и подождите, пока защитное устройство автоматически не закроет иглу (см. рис. J). В месте инъекции может появиться кровь. Наложите вату или бинт на место инъекции и удерживайте в течение 10 секунд. Не растирайте место инъекции. При необходимости его можно заклеить пластырем.	Рис. J. Освобождение поршня

Рекомендуемые области для самостоятельного введения — бедра и живот. В пределах рекомендуемых областей место инъекции необходимо постоянно менять. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной кожей, синяками, покраснением или уплотнением кожи.

Как и любые другие препараты для парентерального применения, раствор перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц, изменение цвета и прозрачности.

Хайримоз 40 нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

Неиспользованный раствор и шприц после применения необходимо утилизировать в соответствии с действующими рекомендациями.

Дети

Показан для применения детям в соответствии с информацией, изложенной в разделе «Показания». Хайримоз 40 в предварительно наполненном одноразовом шприце доступен только в дозе 40 мг. Поэтому применение лекарственного средства Хайримоз 40 в предварительно наполненном одноразовом шприце детям, которым требуется доза менее 40 мг, невозможно.

Передозировка

В ходе клинических исследований адалимумаба случаев дозолимитирующей токсичности выявлено не было. Пациентам назначались многократные дозы до 10 мг/кг, что примерно в 15 раз превышает рекомендуемую дозу, и не сопровождалось признаками токсичности, связанной с передозировкой.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований

Адалимумаб изучали в контролируемых клинических исследованиях и исследованиях с открытым периодом продолжительностью около 60 месяцев с участием 9506 пациентов с ранним и длительным ревматоидным артритом, ЮРА (полиартрикулярным артритом и энтезоассоциированным артритом), а также с псориатическим артритом, осевым спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенпозитивным осевым спондилоартритом), болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом, увеитом.

Ниже приведены данные, полученные в основных контролируемых исследованиях, в которых 6089 пациентам применяли адалимумаб и 3801 пациенту — плацебо или препарат сравнения в течение контролируемого периода.

В ходе основных клинических исследований у 5,9 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 5,4 % пациентов из контрольной группы лечение было прекращено из-за побочных реакций.

Общая информация о профиле безопасности

Наиболее часто сообщали о побочных реакциях в виде инфекций (таких как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакций в месте введения (покраснение, зуд, кровоизлияния, боль или отек), головной боли и боли в костно-мышечной системе.

Антагонисты ФНП, такие как Хайримоз 40, влияют на иммунную систему, их применение может привести к снижению сопротивляемости организма инфекциям и злокачественным новообразованиям. При применении лекарственного средства Хайримоз 40 сообщали о развитии инфекций, которые могут угрожать жизни и привести к летальному исходу (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), о реактивации гепатита В, а также о возникновении различных новообразований (включая лейкоз, лимфому и гепатоспленальную Т-клеточную лимфому).

Также сообщали о серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакциях, а именно: панцитопению, апластическую анемию, случаи центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, развитие волчанки, волчанкоподобных состояний и синдром Стивенса – Джонсона.

Дети

Как правило, побочные реакции, возникавшие у детей, по частоте и характеру были такими же, как у взрослых пациентов.

В таблице 7 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период и, возможно, имеющие причинно-следственную связь с применением лекарственного средства. Побочные реакции указаны по органам и системам органов и частоте возникновения (≥ 1/10 — очень часто, от ≥ 1/100 до < 1/10 — часто; от ≥ 1/1000 до < 1/100 — нечасто; от ≥ 1/10000 до < 1/1000 — редко; неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)).

Таблица 7

Органы и системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии*	Очень часто	Инфекции дыхательных путей (включая инфекции нижних и верхних отделов дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, ринофарингит, пневмонию, вызванную вирусом герпеса)
	Часто	Системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (паронихия, целлюлит, импетиго, некротический фасциит, опоясывающий герпес), инфекции уха, инфекции полости рта (включая вирус простого герпеса, герпес полости рта и инфекции зубов), инфекции половых органов (включая грибковый вульвовагинит), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов
	Нечасто	Неврологические инфекции (включая вирусный менингит), оппортунистические инфекции (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекции комплекса mycobacterium avium), туберкулез, инфекции глаза, бактериальные инфекции, дивертикулит1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)*	Часто	Рак кожи, за исключением меланомы (включая базальноклеточную карциному и плоскоклеточную карциному); доброкачественные новообразования
	Нечасто	Лимфома**, новообразования паренхиматозных органов (включая рак молочной железы, опухоль легких и опухоль щитовидной железы), меланома**
	Редко	Лейкоз1
	Неизвестно	Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома1, карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи)1, саркома Капоши
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем*	Очень часто	Лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия
	Часто	Лейкоцитоз, тромбоцитопения
	Нечасто	Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
	Редко	Панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы*	Часто	Гиперчувствительность, аллергия (включая сезонную аллергию)
	Нечасто	Саркоидоз1, васкулит
	Редко	Анафилаксия1
Нарушения обмена веществ, метаболизма	Очень часто	Повышение уровня липидов крови
	Часто	Гипокалиемия, гиперурикемия, отклонение от нормы концентрации натрия в плазме крови, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация
Психические расстройства	Часто	Изменения настроения (включая депрессию), тревога, бессонница
Неврологические расстройства*	Очень часто	Головная боль
	Часто	Парестезия (включая гипестезию), мигрень, сдавление нервных корешков
	Нечасто	Инсульт1, тремор, нейропатия
	Редко	Рассеянный склероз, демиелинизирующие расстройства (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена – Барре)1
Нарушения со стороны органов зрения	Часто	Нарушение остроты зрения, конъюнктивит, блефарит, отек глаза
	Нечасто	Диплопия
Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто Нечасто	Вертиго Глухота, звон в ушах
Кардиальные нарушения*	Часто	Тахикардия
	Нечасто	Инфаркт миокарда1, аритмия, хроническая сердечная недостаточность
	Редко	Остановка сердца
Сосудистые расстройства	Часто	Артериальная гипертензия, приливы, гематома
	Нечасто	Аневризма аорты, окклюзия артерий, тромбофлебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*	Часто	Астма, диспноэ, кашель
	Нечасто	Легочная эмболия1, хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, пневмонит, плевральный выпот1
	Редко	Легочный фиброз1
Желудочно-кишечные расстройства	Очень часто	Боль в животе, тошнота и рвота
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухой синдром (синдром Шегрена)
	Нечасто	Панкреатит, дисфагия, отек лица
	Редко	Перфорация кишечника1
Расстройства гепатобилиарной системы*	Очень часто	Повышение уровня печеночных ферментов
	Нечасто	Холецистит и желчнокаменная болезнь, повышение уровня билирубина, стеатоз печени
	Редко	Гепатит, реактивация гепатита В1, аутоиммунный гепатит1
	Неизвестно	Печеночная недостаточность1
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Высыпания (включая экссудативные высыпания)
	Часто	Новые случаи или ухудшение течения псориаза (включая пальмарно-подошвенный пустулезный псориаз)1, зуд, крапивница, экхимозы (включая пурпуру), дерматит (включая экзему), онихоклазия, повышенное потоотделение, алопеция1;
	Нечасто	Ночная потливость, рубцы
	Редко	Многоформная эритема1, синдром Стивенса – Джонсона1, ангионевротический отек1, кожный васкулит1, лихеноидная реакция кожи1
	Неизвестно	Ухудшение симптомов дерматомиозита1
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто	Скелетно-мышечная боль
	Часто	Спазмы мышц (включая повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови)
	Нечасто	Рабдомиолиз, системная красная волчанка
	Редко	Волчаночноподобный синдром 1
Расстройства со стороны мочевыделительной системы	Часто	Гематурия, почечная недостаточность
	Нечасто	Никтурия
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Эректильная дисфункция
Общие расстройства и реакции в месте введения*	Очень часто	Реакции в месте введения (включая покраснение в месте введения)
	Часто	Боль в груди, отек, пирексия1
	Нечасто	Воспаление
Лабораторные исследования*	Часто Неизвестно	Свертывание и нарушения системы коагуляции (включая удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двухцепочечной ДНК), повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови Увеличение массы тела2
Повреждения, отравления и процедурные осложнения*	Часто	Медленное заживление

* См. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения».

** Включая открытый период исследований.

1 Включая данные спонтанных сообщений.

2 Среднее изменение массы тела от исходного уровня колебалось от 0,3 кг до 1,0 кг при применении адалимумаба по показаниям для взрослых по сравнению с от (минус) -0,4 кг до 0,4 кг при применении плацебо в течение периода лечения 4–6 месяцев. Увеличение массы тела на 5–6 кг также наблюдалось в долгосрочном расширенном исследовании со средней продолжительностью экспозиции приблизительно 1–2 года без контрольной группы, в частности у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Механизм этого эффекта неясен, но может быть связан с противовоспалительным действием адалимумаба.

Гнойный гидраденит

Профиль безопасности для пациентов с ГГ, получавших лечение адалимумабом еженедельно, соответствует известному профилю безопасности адалимумаба.

Увеит

Профиль безопасности для пациентов с увеитом, получавших адалимумаб 1 раз в 2 недели, соответствует известному профилю безопасности адалимумаба.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте введения

В контролируемых клинических исследованиях у 12,9 % взрослых и детей, получавших Хайримоз 40, развивались реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек), по сравнению с 7,2 % пациентов контрольной группы. Большинство реакций были легкими и в целом не требовали отмены препарата.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей уровень инфекций составлял 1,51/пациент-год в группе применения препарата Хайримоз 40 и 1,46/пациент-год в контрольной группе. Уровень серьезных инфекций составлял 0,04/пациент-год в группе применения препарата Хайримоз 40 и 0,03/пациент-год в контрольной группе. Преимущественно это были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжали применять Хайримоз 40 после выздоровления.

В контролируемых и открытых исследованиях у взрослых и детей сообщалось о развитии тяжелых инфекций (редко со смертельным исходом): туберкулеза (включая милиарный и внелегочные формы) и инвазивных оппортунистических инфекций (таких как диссеминированный гистоплазмоз, пневмоцистная пневмония, аспергиллез, листериоз). Большинство случаев заболевания туберкулезом зафиксировано в течение первых восьми месяцев после начала терапии и может отражать рецидив скрытой болезни.

Новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В течение клинических исследований адалимумаба у детей с ЮРА (ювенильным полиартрикулярным артритом и энтезоассоциированным артритом) злокачественных новообразований не наблюдалось (n = 249, 655,6 пациент-год).

Дополнительно не наблюдалось злокачественных новообразований в клинических исследованиях у детей с болезнью Крона (n = 192; 498,1 пациент-год), псориазом (n = 77; 80,0 пациент-год), увеитом (n = 60; 58,4 пациент-год).

Во время контролируемых периодов основных исследований применения адалимумаба в течение не менее 12 недель у взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, пациентов с псориатическим артритом, осевым спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенпозитивным осевым спондилоартритом), болезнью Крона, язвенным колитом, гнойным гидраденитом, увеитом и псориазом уровень новообразований (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи) составлял (95 % доверительный интервал) 6,8 (4,4; 10,5) на 1000 пациент-лет у 5291 пациента, принимавших адалимумаб, по сравнению с уровнем 6,3 (3,4; 11,8) на 1000 пациент-лет у 3444 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца в группе применения адалимумаба и 3,8 месяца у пациентов контрольной группы).

Уровень немеланомного рака кожи (95 % доверительный интервал) составлял 8,8 (6,0; 13,0) на 1000 пациент-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пациент-лет у пациентов контрольной группы. Среди указанных случаев частота возникновения рака кожи, плоскоклеточного рака (95 % доверительный интервал) составляла 2,7 (1,4; 5,4) на 1000 пациент-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациент-лет у пациентов контрольной группы.

Уровень лимфом (95 % доверительный интервал) составлял 0,7 (0,2; 2,7) на 1000 пациент-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациент-лет у пациентов контрольной группы.

Темпы развития новообразований, наблюдавшиеся (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи), составляют приблизительно 8,5/1000 пациент-лет в контролируемых исследованиях и исследованиях открытого периода, которые еще продолжаются и уже завершены. Темпы развития немеланомного рака кожи составляли приблизительно 9,6/1000 пациент-лет, а темпы развития лимфом — приблизительно 1,3/1000 пациент-лет. Эти исследования продолжались приблизительно 3,3 года и включали 6427 пациентов, получавших адалимумаб по крайней мере в течение 1 года или у которых новообразования возникли в течение года от начала терапии, что составляет более чем 26439 пациент-лет терапии.

В постмаркетинговый период с января 2003 года по декабрь 2010 года преимущественно у пациентов с ревматоидным артритом уровень злокачественных новообразований составлял приблизительно 2,7 на 1000 пациент-лет у пациентов, получавших лечение адалимумабом. Зафиксированные уровни немеланомного рака кожи и лимфом составляли приблизительно 0,2 и 0,3 на 1000 пациент-лет соответственно.

Аутоантитела

В ходе клинических исследований ревматоидного артрита фаз 1–5 пациентам несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях у 11,9 % пациентов, принимавших адалимумаб, и у 8,1 % пациентов группы плацебо сообщалось о положительных титрах, при активном мониторинге лечения наблюдались отрицательные титры антинуклеарных антител на 24-й неделе.

У двух пациентов (из 3441 пациента с РА, ПсА и АС, получавших адалимумаб в ходе клинических испытаний) развились признаки волчаночного синдрома (впервые выявленного), которые исчезли после прекращения лечения. Ни у одного пациента не развился волчаночный нефрит или поражение центральной нервной системы.

Активность печеночных ферментов

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом в течение контролируемого периода продолжительностью от 4 до 104 недель повышение АЛТ (аланинаминотрансферазы) в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 3,7 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,6 % пациентов контрольной группы. Поскольку многие пациенты в этих исследованиях принимали лекарства, вызывающие повышение уровня печеночных ферментов (например, НПВС, метотрексат), взаимосвязь между применением адалимумаба и повышением уровня печеночных ферментов не установлена.

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов в возрасте 4–17 лет с полиартрикулярным артритом и пациентов в возрасте 6–17 лет с энтезоассоциированным артритом повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 6,1 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,3 % пациентов контрольной группы. Большинство случаев повышения АЛТ наблюдалось при сопутствующей терапии метотрексатом. Не наблюдалось повышения АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы в клинических исследованиях III фазы у пациентов с полиартрикулярным артритом в возрасте 2–4 лет.

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с продолжительностью контролируемого периода от 4 до 52 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 0,9 % пациентов обеих групп.

В клиническом исследовании III фазы с участием детей с болезнью Крона, в котором оценивали эффективность и безопасность двукратного по отношению к массе тела режима дозирования с последующим переходом на режим дозирования в соответствии с массой тела с продолжительностью терапии до 52 недель, повышение АЛТ в 3 или более раз выше верхней границы нормы наблюдалось у 2,6 % (5/192) пациентов, 4 из которых получали адалимумаб на фоне одновременного применения иммунносупрессантов.

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с псориазом с продолжительностью контролируемого периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 1,8 % пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 160 мг (неделя 0) и 80 мг (неделя 2), затем 40 мг 1 раз в неделю, начиная с недели 4) с участием пациентов с гнойным гидраденитом с продолжительностью контролируемого периода от 12 до 16 недель повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 0,3 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 0,6 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 80 мг (неделя 0), затем, начиная с недели 1, по 40 мг 1 раз в 2 недели) с участием пациентов с увеитом и с продолжительностью контролируемого периода до 80 недель (представлены средние значения 166,5 дня и 105 дней в группе терапии адалимумабом и контрольной группе соответственно) повышение АЛТ в 3 или более раз от верхней границы нормы наблюдалось у 2,4 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 2,4 % пациентов контрольной группы.

При всех показаниях в клинических испытаниях у пациентов отмечалось бессимптомное повышение уровня АЛТ, и в большинстве случаев повышение было преходящим на фоне длительного лечения. Однако были очень редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и менее серьезных печеночных реакциях, которые могут привести к печеночной недостаточности, таких как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у пациентов, получавших адалимумаб. Причинно-следственная связь с адалимумабом остается неустановленной.

Сопутствующая терапия с азатиоприном/6-меркаптопурином

В исследованиях у взрослых пациентов с болезнью Крона, получавших адалимумаб в комбинации с азатиоприном/6-меркаптопурином, наблюдалось повышение частоты возникновения новообразований и тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию адалимумабом.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности. 30 месяцев.

Не следует применять препарат после истечения срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Возможно хранение предварительно наполненных шприцев при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение не более 21 суток в защищенном от света месте. Не использовать по истечении 21 суток после извлечения из холодильника (даже если препарат снова поместили в холодильник).

Упаковка

По 0,8 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 или 2 предварительно наполненных шприца в блистерах в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ГмбХ

или

Сандоз ГмбХ – Производственное подразделение Асептические Лекарственные Средства Шафтау (Асептические ЛСШ)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Биохемиштрассе 10, Унтерлангкампфен, Лангкампфен, 6336, Австрия

или

Биохемиштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия