Хартит®-н

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ХАРТИЛ®-Н (HARTIL®-Н)

Состав:

действующие вещества:
рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит: 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма.
Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Белые овальные таблетки с риской с обеих сторон, с одной стороны таблетки — гравировка цифр «5» и «25» с обеих сторон от риски.

Таблетку можно разделить на две равные части.

Фармакотерапевтическая группа.
Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Код АТХ C09BA05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Комбинация рамиприла/гидрохлоротиазида оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Антигипертензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида уменьшается под влиянием рамиприла. Механизм действия Рамиприл Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активный вазоконстриктор — ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение содержания ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. Повышение активности брадикинина способствует кардиопротекторным эффектам рамиприла и защищает эндотелий. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм его антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением диуреза (вследствие осмотического связывания воды). Также увеличивается выведение калия и магния, тогда как экскреция мочевой кислоты снижается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида включают изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакции на норадреналин и ангиотензин II. Фармакодинамика. Рамиприл Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдаются существенные изменения скорости плазмотока и клубочковой фильтрации. У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл приводит к снижению артериального давления без компенсаторного учащения пульса. У большинства пациентов антигипертензивный эффект достигается через 1–2 часа после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3–6 часов после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного применения сохраняется не менее 24 часов. При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления. Гидрохлоротиазид Экскреция электролитов и воды начинается примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается через 4 часа и сохраняется в течение 6–12 часов. Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и сохраняется в течение 1 недели после прекращения применения препарата. При длительном лечении снижение артериального давления достигается при применении меньших доз, чем необходимо для диуретического эффекта. Снижение артериального давления сопровождается незначительным повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В ходе клинических исследований установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ по отдельности. Совместное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект, вероятно, за счет подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергетический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызванной применением диуретика. Фармакокинетика. Рамиприл Всасывание После перорального приема рамиприл быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учетом количества вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальные концентрации рамипрата — единственного активного метаболита рамиприла — в плазме крови достигаются через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамипрата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения. Распределение Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73 %, рамипрата — 56 %. Метаболизм Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамипрата, а также до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамипрата. Выведение Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамипрата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамипрат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и увеличивается при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамипратом является насыщаемой. После однократного перорального приема дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболиты не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое влияние оказывает прием повторных доз. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамипрата снижена, а почечный клиренс рамипрата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамипрата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени превращение рамиприла в рамипрат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается повышение уровня рамиприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация рамипрата в плазме крови у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени. Гидрохлоротиазид Всасывание После перорального применения 70 % гидрохлоротиазида всасывается в двенадцатиперстной кишке и верхнем отделе тонкой кишки. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–5 часов. Распределение Связывание с белками плазмы крови гидрохлоротиазида составляет приблизительно 40 %. Метаболизм Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в незначительных количествах. Выведение Гидрохлоротиазид выводится почками почти полностью (>95 %) в неизмененном виде; 50–70 % от дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не изменяется. Не проводилось исследований фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью. Рамиприл и гидрохлоротиазид Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества. Немеланомный рак кожи (НМРК) Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 случая базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака, что соответствовало 1430833 и 172462 лицам из контрольной группы. Высокая доза гидрохлоротиазида (≥50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная зависимость «доза–ответ» наблюдалась как для базальноклеточного, так и для плоскоклеточного рака. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза–ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при максимальной дозе (~100000 мг). Например, кумулятивная доза 100000 мг соответствует ежедневному применению определенной суточной дозы 25 мг в течение более чем 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, которым рекомендована комбинированная терапия (рамиприл и гидрохлоротиазид).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Пациенты с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.
• Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может вызвать анафилактоидные реакции тяжёлой степени. К таким экстракорпоральным методам относятся диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.
• Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.
• Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»).
• Устойчивая к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.
• Рефрактерная гипонатриемия.
• Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
• Анурия.
• Тяжёлые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия.

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам со среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Одновременное применение с препаратами-антагонистами рецепторов ангиотензина-II пациентам с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пища.
Одновременный приём пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию рамиприла.

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы препарата Хартил®-Н.

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата — из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, требующие особой осторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм
и комбинацию фиксированных доз с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин):
возможно развитие гиперкалиемии, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Антигипертензивные препараты
(например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление
(например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин):
возможно усиление риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин
, норадреналин
), которые могут ослаблять антигипертензивный эффект рамиприла):
рекомендуется контроль артериального давления. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови:
повышенный риск гематологических реакций.

Тиазидные диуретики
могут повышать риск развития тяжёлых реакций гиперчувствительности, связанных с терапией аллопуринолом, в основном у пациентов с почечной недостаточностью.

Соли лития:
ингибиторы АПФ могут снижать экскрецию лития, и поэтому может повышаться его токсичность. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск токсичности лития и усиливаться уже повышенный такой риск, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации рамиприл/гидрохлоротиазид и лития.

Антидиабетические средства, включая инсулин:
возможны гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие антидиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства и ацетилсалициловая кислота:
возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличению уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты:
гидрохлоротиазид снижает антикоагулянтный эффект.
Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, большое количество лакрицы, слабительные средства (при длительном применении), а также другие калийсберегающие диуретики или снижение уровня калия в плазме крови:
повышают риск развития гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства.
При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.

Метилдопа:
возможен гемолиз.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь:
нарушение абсорбции гидрохлоротиазида.

Сульфаниламидные диуретики
следует принимать за 1 час до или через 4–6 часов после приёма препарата.

Миорелаксанты (типа кураре):
возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов.

Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови:
повышение концентрации кальция в сыворотке крови следует ожидать при одновременном применении с гидрохлоротиазидом, поэтому их контроль не требуется.

Карбамазепин:
возможен риск развития гипонатриемии вследствие аддитивного эффекта с гидрохлоротиазидом.

Контрастные препараты, содержащие йод:
при дегидратации, индуцированной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск развития почечной недостаточности, особенно при введении контрастных препаратов, содержащих йод.

Пенициллин:
гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцах и снижает экскрецию пенициллина.

Хинин:
гидрохлоротиазид снижает экскрецию хинина.

Гепарин.
Возможно повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих)
или вилдаглиптин:
наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность при начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Вилдаглиптин.
Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Гепарин.
Возможно повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы неприлизина.
Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например, рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Салицилаты

При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Алкоголь.
Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и, таким образом, потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты.
Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль.
Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.

Бета-блокаторы и диаксозид.
Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Прессорные амины (например, адреналин).
Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той степени, которая исключила бы их применение.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).
Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Возможно возникновение необходимости в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден).
Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность тиазидных диуретиков возрастает.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов

Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Специфическая гипосенсибилизация.
Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укус насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особливості застосування.

Особливі групи пацієнтів

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продовження лікування інгібітором АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, у разі необхідності, розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Спеціальні застереження.

Пацієнти з можливим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії.

– Пацієнти з вираженою активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

У пацієнтів з вираженою активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи може бути різке зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок, пов’язане із застосуванням інгібіторів АПФ, особливо коли інгібітор АПФ або супутній сечогінний лікарський засіб призначають уперше, або при збільшенні дозування.

Медичний нагляд та контроль артеріального тиску необхідний таким пацієнтам з вираженою активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи:

• пацієнти з тяжкою артеріальною гіпертензією;
• пацієнти з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
• з гемодинамічно значущим утрудненням притоку та відтоку лівого шлуночка (наприклад стеноз аортального або мітрального клапана);
• з однобічним стенозом ниркової артерії другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розпочатися надмірне виведення рідини або хлориду натрію (включаючи пацієнтів, які приймають діуретики) з організму;
• з цирозом печінки та/або асцитом;
• які перенесли серйозні операції, або під час анестезії препаратами, що спричиняють артеріальну гіпотензію.

Перед початком лікування рекомендується усунути стани дегідратації, гіповолемії або надмірного виведення хлориду натрію (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю можливість проведення таких коригуючих заходів слід ретельно зважити стосовно ризику об’ємного перенавантаження).

Хірургія

Якщо це можливо, то лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Пацієнти з ризиком розвитку серцевої або церебральної ішемії при гострій артеріальній гіпотензії.

Початкова фаза лікування вимагає спеціального медичного спостереження.

Первинний гіперальдостеронізм.

Комбінація раміприлу та гідрохлоротіазиду не є препаратом вибору для лікування первинного альдостеронізму. Якщо ця комбінація використовується для лікування пацієнтів з первинним альдостеронізмом, то контролювати рівень калію у плазмі крові не потрібно.

Пацієнти літнього віку . Див. розділ «Спосіб застосування та дози». Пацієнти з захворюваннями печінки.

Електролітні порушення унаслідок терапії діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, можуть призвести до печінкової енцефалопатії у пацієнтів з захворюваннями печінки.

Моніторинг функції нирок.

Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потребують особливо ретельного контролю. Існує ризик погіршення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із захворюванням нирок тіазиди можуть спровокувати раптову появу уремії. У пацієнтів із порушенням функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидним, на що вказує збільшення кількості залишкового азоту, то слід ретельно зважити рішення стосовно продовження лікування. Слід розглянути можливість припинення лікування діуретиком (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу. Як і в усіх пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія, одночасне застосування раміприлу може зменшити гіпокаліємію, спричинену діуретиком. Ризик виникнення гіпокаліємії є найвищим у пацієнтів з цирозом печінки, пацієнтів зі збільшеним діурезом, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування кортикостероїдами та АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Упродовж першого тижня лікування слід визначити початкові рівні калію у плазмі крові. При виявленні знижених рівнів калію необхідно провести корекцію.

Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. Низькі рівні натрію спочатку можуть бути безсимптомними, тому дуже важливим є регулярне визначення його кількості. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів з цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.

Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.

Контроль вмісту електролітів: гіперкаліємія. Гіперкаліємія спостерігалася у деяких пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, у тому числі Хартил®-H. Пацієнти, у яких може виникнути ризик розвитку гіперкаліємії, включають наступні групи пацієнтів: пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти віком

(˃ 70 років), пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти, які застосовують солі калію, калійзберігаючі діуретики та інші засоби, які призводять до підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення рівня активних речовин або за рахунок таких умов як зневоднення, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз. Якщо одночасне застосування вищезазначених умов буде доцільним, то рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль вмісту електролітів: г іпонатріємія.

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ) та як результат гіпонатріємія спостерігалася у пацієнтів, які отримували раміприл.

Печінкова енцефалопатія.

Електролітний дисбаланс унаслідок терапії діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, може призвести до печінкової енцефалопатії у пацієнтів із захворюваннями печінки, симптоми порушення функції печінки, зокрема у перші тижні або місяці. У разі виникнення печінкової енцефалопатії лікування потрібно негайно припинити.

Гіперкальціємія.

Гідрохлоротіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках і може призвести до гіперкальціємії. Це може призвести до зміни показників тесту функції паращитовидної залози.

Ангіоневротичний набряк.

Ангіоневротичний набряк був зареєстрований у хворих, які лікувалися інгібіторами АПФ, у тому числі раміприлом (див. розділ «Побічні реакції»).

Цей ризик може бути вищим у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що здатні викликати ангіоневротичний набряк, такі як інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус), інгібітори ДПП-4 (дипептидилпептидази-4) (вілдагліптин та, можливо, саксагліптин або лінагліптин) або інгібітори неприлізину, такі як рацекадотрил. Комбіноване лікування раміприлом та сакубітрилом/валсартаном протипоказане через ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом Хартил®-H потрібно припинити. Лікування симптомів слід розпочати у найкоротший термін. Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря протягом від 12 до 24 годин і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як Хартил®-H, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Після припинення прийому інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали.

Анафілактичні реакції під час сенсибілізації.

Імовірність і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інших алергенів збільшується при застосуванні інгібіторів АПФ. Лікування Хартил®-H необхідно припинити до десенсибілізації.

Нейтропенія/агранулоцитоз.

Нейтропенія/агранулоцитоз спостерігалася рідко, інформація про пригнічення кісткового мозку не надходила. Рекомендується контролювати рівень лейкоцитів у крові, можливе виникнення лейкопенії. Контроль рекомендується проводити на початку лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок, а також особливо у пацієнтів з колагенним захворюванням судин (наприклад червоний вовчак або склеродермія), а також у пацієнтів, які приймали лікарські засоби, що спричиняли зміну картини крові.

Етнічні відмінності

Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у чорношкірих, ніж у білошкірих пацієнтів.

Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може виявитися менш ефективним для зниження артеріального тиску у чорношкірих пацієнтів, можливо, через високу розповсюдженість артеріальної гіпертензії з низьким рівнем реніну у чорношкірих пацієнтів.

Спортсмени.

Гідрохлоротіазид може дати позитивний результат при проведенні тесту при допінг-контролі.

Метаболічні та ендокринні ефекти.

Тіазидні діуретики можуть призвести до зниження толерантності до глюкози. Хворим на цукровий діабет може знадобитися коригування дози інсуліну або перорального гіпоглікемічного лікарського засобу. Під час лікування тіазидними діуретиками латентний цукровий діабет може набути активної форми.

Тіазидні діуретики також можуть підвищити рівень холестерину та тригліцеридів.

Можливий розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри у деяких хворих при застосуванні тіазидних діуретиків.

Кашель
При застосуванні інгібіторів АПФ можлива поява кашлю. Характерно, що кашель є непродуктивним, стійким і проходить після припинення терапії. Можливість кашлю, спричиненого інгібіторами АПФ, слід розглядати при здійсненні диференціальної діагностики кашлю. Інші.

Реакція на препарат може виникнути у пацієнтів з/або алергією або бронхіальною астмою в анамнезі. Повідомлялося про можливість загострення або активізації системного червоного вовчака.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою лікарських засобів, що містять аліскірен

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом комбінованого застосування препарату Хартил®-H та аліскірену не рекомендується, оскільки при цьому існує підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та виникнення змін у функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

Пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ 60 мл/хв) комбіноване застосування препарату Хартил®-H та аліскірену протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо терапія подвійною блокадою розглядається як необхідний захід, у цьому випадку лікування слід проводити під пильним наглядом спеціалістів і проводити моніторинг функції нирок, рівень електролітів та перевіряти артеріальний тиск.

Інгібітори АПФ та блокатори ангіотензин ІІ рецепторів не слід застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Непереносимість лактози .

Препарат містить моногідрат лактози. Його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями толерантності до галактози, спадковим дефіцитом лактази або синдромом невсмоктування глюкози-галактози.

Не рекомендується вживати алкогольні напої під час лікування препаратом.

З обережністю призначають препарат хворим на подагру, а також цукровий діабет, особливо тим, хто застосовує інсулін та пероральні протидіабетичні засоби.

Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація з певними мембранами з високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітриловими), а також аферез ліпопротеїдів низької щільності з декстрин сульфатом, унаслідок підвищеного ризику тяжких анафілактоїдних реакцій. Якщо потрібне таке лікування, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або іншого класу антигіпертензивних засобів.

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (БКК і ПКК) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлортіазиду спостерігався у двох епідеміологічних дослідженнях. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлортіазиду може виступати можливим механізмом розвитку даних патологій. Пацієнтів, які приймають гідрохлортіазид окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, слід повідомити про ризик виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати регулярно перевіряти шкіру на наявність нових утворень або змін уже наявних утворень та негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Пацієнтам слід порекомендувати обмежити вплив сонячних та ультрафіолетових променів, користуватися належним захистом під час перебування під дією сонячних або УФ-променів, щоб мінімізувати ризик раку шкіри. Крім того, слід з обережністю призначати препарати, що містять гідрохлортіазид, пацієнтам із раком шкіри в анамнезі (див. також розділ «Побічні реакції»).

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома.

Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторну міопію та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату.

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинення застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Гостра респіраторна токсичність.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легенів зазвичай розвивається протягом кількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення стану легень та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, Хартил®-H слід відмінити та призначити відповідне лікування.

Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, у яких раніше був ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Годування груддю. Препарат Хартил®-H протипоказано застосовувати у період годування груддю. Кількість раміприлу та гідрохлоротіазиду, що проникає у грудне молоко, є такою, що при застосуванні терапевтичних доз раміприлу та гідрохлоротіазиду немовля, яке знаходиться на грудному годуванні, може зазнати їх впливу. Оскільки немає належних даних стосовно застосування раміприлу у період годування груддю, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у період годування груддю є більш безпечним, особливо при грудному годуванні новонароджених або недоношених немовлят. Гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко. Застосування тіазиду матерям, які годують груддю, супроводжувалося зменшенням або навіть повним припиненням продукування молока. Може виникати підвищена чутливість до похідних сульфонаміду, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця. Оскільки застосування обох діючих речовин може призводити до тяжких небажаних ефектів у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, слід прийняти рішення про припинення або грудного годування, або лікування залежно від важливості цієї терапії для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами .

Деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушити здатність зосередитися та реагувати, тому це може вплинути на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ці побічні реакції спостерігалися на початку лікування або при переході з інших препаратів. Після приймання першої дози або при збільшенні дози не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

Взрослые.
Дозу следует корректировать индивидуально в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровней артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов.

Лечение следует начинать с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты, получающие диуретики.
Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может развиться артериальная гипотензия. Перед началом лечения препаратом рекомендуется снизить дозу диуретика или прекратить его применение.

Если отмена диуретика невозможна, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы рамиприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида*.

Пациенты с нарушением функции почек. В связи с наличием компонента гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с использованием наименьшей дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза\* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза\* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно, учитывая повышенную вероятность возникновения побочных реакций.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям и подросткам до 18 лет, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности у таких пациентов.

Передозировка.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, включая кому, эпилептические припадки, судороги, парез, паралитическую непроходимость кишечника.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у предрасположенных пациентов (например, при гиперплазии предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, мышечным спазмам, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (преимущественно при почечной недостаточности).

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Лечение — симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, включая восстановление объёма потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат — активный метаболит рамиприла — плохо выводится при гемодиализе.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид включает данные о побочных эффектах, которые возникают вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК в результате усиления диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое влияние на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

	Часто	Нечасто	Очень редко	Частота неизвестна
Сердечные нарушения		Ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение учащённого сердцебиения; периферические отёки		Инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны крови и лимфатической системы		Снижение количества лейкоцитов, снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов	Апластическая анемия	Подавление функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия гемоконцентрация при задержке жидкости
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия		Церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций, паросмия
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения, включая нечёткость зрения, конъюнктивит		Ксантопсия, снижение слезоотделения вследствие действия гидрохлоротиазида, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида, хориоидальный выпот
Со стороны органов слуха и лабиринта		Шум в ушах		Нарушение слуха
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения	Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит	Синусит, одышка, заложенность носа		Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, включая пневмонит и некардиогенный отёк лёгких вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида	Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту.	Панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкой кишки, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина		Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны кожи и подкожных тканей		Ангионевротический отёк; в крайне редких случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может иметь летальный исход; псориатический дерматит; гипергидроз; сыпь, в том числе макулопапулёзная; зуд; алопеция		Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, экссудативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия		Артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны эндокринной системы				Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона
Метаболические и пищеварительные нарушения	Недостаточный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида	Анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме крови, ощущение жажды вследствие действия гидрохлоротиазида	Повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла	Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида
Сосудистые нарушения		Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы		Тромбоз вследствие значительного уменьшения объёма циркулирующей крови, стеноз сосудов, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротический ангиит
Нарушения общего состояния	Повышенная утомляемость, астения	Боль в груди, пирексия		Изнеможение
Со стороны иммунной системы				Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител
Печеночно-желчные нарушения		Холестатический или цитолитический гепатит (в редких случаях — со смертельным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулёзный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида		Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Транзиторная эректильная импотенция		Снижение либидо, гинекомастия
Со стороны психики		Депрессия настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость		Спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)				НМРШ (БКК и ПКК): на основании данных эпидемиологических исследований было выявлено взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРШ (см. также разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.