Hartil®-N

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HARTIL®-H (HARTIL®-H)

Composición:

Principios activos:
ramiprilo, hidroclorotiazida;

1 tableta contiene: 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes:
monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, celulosa microcristalina, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica.
Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas ovaladas blancas con una línea de división en ambos lados; en un lado de la tableta, grabados los números «5» y «25» a ambos lados de la línea de división.

La tableta puede dividirse en dos partes iguales.

Grupo farmacoterapéutico.
Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Código ATC C09B A05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. La combinación de ramipril/hidroclorotiazida tiene efectos antihipertensivos y diuréticos. Los efectos antihipertensivos de ambas sustancias se complementan mutuamente, y el efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida se reduce por el ramipril. Mecanismo de acción Ramipril El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipéptido-carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina, cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también la degradación del vasodilatador activo bradicinina. La reducción de la cantidad de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradicinina provocan la dilatación de los vasos sanguíneos. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la liberación de aldosterona. El aumento en la actividad de la bradicinina favorece los efectos cardioprotectores del ramipril y protege el endotelio. En pacientes de raza no negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (una población que generalmente presenta niveles bajos de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue en promedio menos pronunciada que en pacientes de otras razas. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. En cuanto a los diuréticos tiazídicos, el mecanismo de su acción antihipertensiva aún no se ha aclarado completamente. Inhiben la reabsorción de iones de sodio y cloro en los túbulos distales. La excreción renal aumentada de estos iones se acompaña de un incremento en la producción de orina (debido a la retención osmótica de agua). También aumenta la excreción de potasio y magnesio, mientras que disminuye la excreción de ácido úrico. Los posibles mecanismos de la acción hipotensora de la hidroclorotiazida incluyen cambios en el balance de sodio, reducción del volumen de líquido extracelular y del plasma sanguíneo, cambios en la resistencia de los vasos renales o disminución de la respuesta a la noradrenalina y angiotensina II. Farmacodinámica. Ramipril La administración de ramipril provoca una reducción marcada de la resistencia arterial periférica. Habitualmente no se observan cambios significativos en la velocidad del flujo plasmático renal ni en la filtración glomerular. En pacientes con hipertensión arterial, el ramipril provoca una reducción de la presión arterial sin taquicardia compensatoria. En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo se alcanza dentro de 1-2 horas tras la ingestión de una dosis. El grado de intensidad del efecto alcanza su máximo entre 3 y 6 horas después de la toma. Por lo general, el efecto antihipertensivo tras una sola dosis dura al menos 24 horas. Con el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo generalmente se alcanza tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años. La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial. Hidroclorotiazida La excreción de electrolitos y agua comienza aproximadamente 2 horas tras la ingestión, el efecto máximo se alcanza a las 4 horas y dura entre 6 y 12 horas. El efecto antihipertensivo se alcanza tras 3-4 días de tratamiento y persiste durante 1 semana tras la finalización del uso del medicamento. Con tratamiento prolongado, la reducción de la presión arterial se logra con dosis menores que las necesarias para obtener el efecto diurético. La reducción de la presión arterial se acompaña de un ligero aumento en la velocidad de filtración glomerular, la resistencia vascular renal y la actividad de renina en el plasma sanguíneo. Uso concomitante de ramipril e hidroclorotiazida. En estudios clínicos se ha demostrado que el uso de esta combinación provoca una reducción más significativa de la presión arterial que el uso de cada sustancia activa por separado. El uso concomitante de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético, probablemente debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y también reduce el riesgo de hipokalemia provocada por el uso del diurético solo. Farmacocinética. Ramipril Absorción Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y alcanza su concentración máxima en el plasma sanguíneo en 1 hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, la absorción es de al menos un 56 % y no se ve significativamente afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral del fármaco en dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %. Las concentraciones máximas de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la ingestión del ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en equilibrio del ramiprilato en el plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento. Distribución La unión a proteínas plasmáticas del ramipril es de aproximadamente el 73 % y del ramiprilato del 56 %. Metabolismo El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, así como al éster dicrocetopiperazina, ácido dicrocetopiperazina y glucurónidos del ramipril y ramiprilato. Eliminación La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en el plasma sanguíneo es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzimático, el ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas. La semivida efectiva del ramipril tras la administración repetida de dosis de 5-10 mg de ramipril una vez al día es de 13-17 horas, y más prolongada con dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad de unión de la enzima al ramiprilato es saturable. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto del uso repetido. Pacientes con alteración de la función renal En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal del ramiprilato está disminuida, y el aclaramiento renal del ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento en la concentración de ramiprilato en el plasma sanguíneo, que disminuye más lentamente que en personas con función renal normal. Pacientes con alteración de la función hepática . En pacientes con alteración de la función hepática, la transformación del ramipril en ramiprilato es más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. En estos pacientes se observa un aumento del nivel de ramipril en el plasma sanguíneo. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en el plasma sanguíneo de estos pacientes no difiere de la observada en personas con función hepática normal. Hidroclorotiazida Absorción Tras la administración oral, el 70 % de la hidroclorotiazida se absorbe en el intestino delgado y el yeyuno proximal. La concentración máxima en el plasma sanguíneo se alcanza entre 1,5 y 5 horas. Distribución La unión a proteínas plasmáticas de la hidroclorotiazida es de aproximadamente el 40 %. Metabolismo La hidroclorotiazida se metaboliza en el hígado en cantidades insignificantes. Eliminación La hidroclorotiazida se elimina casi completamente (>95 %) por los riñones en forma inalterada; entre el 50 % y el 70 % de una dosis única se excreta en 24 horas. El periodo de semivida es de 5-6 horas. Pacientes con alteración de la función renal . En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de hidroclorotiazida está disminuida, y el aclaramiento renal de hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento en la concentración de hidroclorotiazida en el plasma sanguíneo, que disminuye más lentamente que en personas con riñones sanos. Pacientes con alteración de la función hepática . En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no sufre cambios significativos. No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca. Ramipril e hidroclorotiazida La administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida no afecta su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen las sustancias activas por separado. Cáncer de piel no melanoma (NMSC) Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de NMSC. Un estudio incluyó 71533 casos de carcinoma basocelular y 8629 casos de carcinoma de células escamosas, correspondientes a 1430833 y 172462 personas en los grupos de control, respectivamente. Una dosis alta de hidroclorotiazida (≥50000 mg acumulados) se asoció con una razón de riesgo ajustada (OR) de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una relación acumulativa «dosis-respuesta» tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63067 controles poblacionales utilizando una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación acumulativa «dosis-respuesta» con una OR ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6), aumentando hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) para dosis altas (~25000 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) para la dosis más alta (~100000 mg). Por ejemplo, una dosis acumulada de 100000 mg equivale a la administración diaria de la dosis diaria definida de 25 mg durante un período superior a 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en pacientes para los que se recomienda un tratamiento combinado (ramipril e hidroclorotiazida).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo ramipril o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina), a la hidroclorotiazida, a otros diuréticos tiazídicos, a sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II).
• Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.
• Tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y métodos extracorpóreos de tratamiento que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, ya que puede provocar reacciones anafilactoides graves. Dichos métodos extracorpóreos incluyen diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo hidráulico (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Estenosis bilateral grave de las arterias renales o estenosis unilateral de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.
• Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis.
• Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas cuyo curso puede empeorar durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).
• Hipokalemia resistente al tratamiento o hipercalcemia.
• Hiponatremia refractaria.
• Hiperuricemia sintomática (gota).
• Anuria.
• Alteraciones graves de la función hepática, encefalopatía hepática.

Tratamiento concomitante con medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes o en pacientes con disfunción renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

• Tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de la angiotensina-II en pacientes con nefropatía diabética.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Alimentos.
La ingesta concomitante de alimentos no tiene un efecto significativo sobre la absorción del ramipril.

Estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas como hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas.

El tratamiento concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis del medicamento Hartil®-N.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de antihipertensivos.

Combinaciones que requieren especial precaución

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima
y combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina):
puede producirse hiperkalemia; por tanto, se requiere un control riguroso del nivel de potasio en plasma.

Medicamentos antihipertensivos
(por ejemplo, diuréticos) y otros agentes que pueden reducir la presión arterial
(por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina):
se prevé un aumento del riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dopamina, dopamina, epinefrina
, noradrenalina
), que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril):
se recomienda controlar la presión arterial. Además, la hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los simpatomiméticos vasoactivos.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento sanguíneo:
mayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Diuréticos tiazídicos:
pueden aumentar el riesgo de reacciones graves de hipersensibilidad relacionadas con el tratamiento con allopurinol, principalmente en pacientes con insuficiencia renal.

Sales de litio:
los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, aumentando así su toxicidad. Es necesario controlar regularmente los niveles de litio en plasma. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio, incrementando aún más el riesgo ya elevado debido al uso de inhibidores de la ECA. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de la combinación ramipril/hidroclorotiazida con litio.

Agentes antidiabéticos, incluyendo insulina:
pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede disminuir la eficacia de los agentes antidiabéticos. Por tanto, al iniciar el tratamiento concomitante, es necesario un control especialmente riguroso de los niveles de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico:
se prevé una reducción del efecto antihipertensivo del ramipril. Por tanto, la combinación de inhibidores de la ECA con antiinflamatorios no esteroideos puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de aumento del nivel de potasio en sangre.

Anticoagulantes orales:
la hidroclorotiazida disminuye el efecto anticoagulante.
Corticosteroides, ACTH, anfotericina B, carbenoxolona, grandes cantidades de regaliz, laxantes (en caso de uso prolongado) y otros diuréticos ahorradores de potasio o niveles bajos de potasio en plasma:
aumentan el riesgo de hipokalemia.

Digital, sustancias activas que pueden prolongar el intervalo QT, agentes antiarrítmicos:
en presencia de alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipokalemia, hipomagnesemia), los efectos proarrítmicos pueden intensificarse y los efectos antiarrítmicos pueden disminuir.

Metildopa:
posible hemólisis.

Colestiramina u otras resinas de intercambio iónico administradas por vía oral:
alteración de la absorción de la hidroclorotiazida.

Diuréticos sulfonamídicos:
deben tomarse 1 hora antes o 4-6 horas después de la toma del medicamento.

Relajantes musculares (tipo curare):
posible potenciación y prolongación del efecto de los relajantes musculares.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan el nivel de calcio en plasma:
se espera un aumento de la concentración sérica de calcio al administrarse concomitantemente con hidroclorotiazida; por tanto, no es necesario controlarlo.

Carbamazepina:
posible riesgo de hiponatremia debido al efecto aditivo con la hidroclorotiazida.

Agentes de contraste que contienen yodo:
en caso de deshidratación inducida por diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, existe un mayor riesgo de insuficiencia renal, especialmente importante durante la administración de agentes de contraste yodados.

Penicilina:
la hidroclorotiazida se excreta en los túbulos distales y reduce la excreción de penicilina.

Quinina:
la hidroclorotiazida reduce la excreción de quinina.

Heparina:
posible aumento de las concentraciones séricas de potasio.

Inhibidores de mTOR (mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos)
o vildagliptina:
se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que toman concomitantemente inhibidores de la ECA e inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe tener precaución al iniciar este tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Vildagliptina:
se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que toman concomitantemente inhibidores de la ECA y vildagliptina.

Heparina:
posible aumento de las concentraciones séricas de potasio.

Inhibidores de la neprilisina:
se han notificado aumentos en el riesgo de angioedema con el uso concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la neprilisina, por ejemplo, racécadotril (ver sección «Precauciones de uso»).

Salicilatos:
con el uso de altas dosis de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina:
con el uso concomitante de ciclosporina puede intensificarse la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Alcohol:
el ramipril puede provocar una vasodilatación aumentada y potenciar así el efecto del alcohol.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos:
pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Sal:
puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo del medicamento con un aumento en la ingesta dietética de sal.

Bloqueadores beta y diazoxido:
el uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, con bloqueadores beta puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazoxido.

Amantadina:
los tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina):
posible disminución del efecto de las aminas presoras, aunque no en grado suficiente como para contraindicar su uso.

Agentes antigotosos (probenecid, sulfipirazona y allopurinol):
puede ser necesaria la corrección de la dosis de los agentes uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Es probable que se requiera un aumento de la dosis de probenecid o sulfipirazona. Con el uso concomitante de tiazídicos, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno):
debido al retraso en la motilidad gastrointestinal y a la disminución de la velocidad de vaciamiento gástrico, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos aumenta.

Efecto de los medicamentos sobre los resultados de los análisis de laboratorio

Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Precauciones de uso»).

Hiposensibilización específica.
Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir frente a otros alérgenos.

Características de uso.

Grupos especiales de pacientes

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando sea absolutamente necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonista de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo sea considerado seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar otro medicamento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales.

Pacientes con posible riesgo de hipotensión arterial.

– Pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede producirse una disminución brusca de la presión arterial y un deterioro de la función renal asociado al uso de inhibidores de la ECA, especialmente cuando se administra por primera vez el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante, o al aumentar la dosis.

Es necesario un seguimiento médico y control de la presión arterial en pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona:

• pacientes con hipertensión arterial grave;
• pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa del flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal en el único riñón funcional;
• con pérdida excesiva de líquidos o cloruro de sodio (incluidos pacientes que toman diuréticos) del organismo;
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que hayan sufrido cirugías importantes o que estén bajo anestesia con agentes que causen hipotensión arterial.

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda corregir estados de deshidratación, hipovolemia o pérdida excesiva de cloruro de sodio (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, la posibilidad de realizar estas medidas correctoras debe sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen).

Intervenciones quirúrgicas

Siempre que sea posible, se debe suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramiprilo, un día antes de una intervención quirúrgica.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral por hipotensión arterial aguda.

La fase inicial del tratamiento requiere una observación médica especial.

Hiperaldosteronismo primario.

La combinación de ramiprilo e hidroclorotiazida no es el fármaco de elección para tratar el hiperaldosteronismo primario. Si se utiliza esta combinación para tratar pacientes con hiperaldosteronismo primario, no es necesario controlar el nivel de potasio en plasma sanguíneo.

Pacientes de edad avanzada . Ver sección «Posología y forma de administración». Pacientes con enfermedad hepática.

Las alteraciones electrolíticas debidas al tratamiento con diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática en pacientes con enfermedad hepática.

Monitorización de la función renal.

La función renal debe controlarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse adecuadamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración») requieren un control especialmente riguroso. Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras un trasplante renal.

Insuficiencia renal.

En pacientes con enfermedad renal, los tiazídicos pueden provocar una aparición repentina de uremia. En pacientes con alteración de la función renal pueden producirse efectos acumulativos de las sustancias activas. Si se observa un empeoramiento evidente de la disfunción renal, indicado por un aumento de la cantidad de nitrógeno residual, se debe sopesar cuidadosamente la decisión de continuar el tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con diuréticos (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Como en todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, es necesario medir regularmente, en intervalos adecuados, los niveles de electrolitos en plasma sanguíneo. Los tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica).

Aunque con el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipokalemia, la administración concomitante de ramiprilo puede reducir la hipokalemia inducida por el diurético. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis excesiva, pacientes que reciben cantidades insuficientes de electrolitos y en pacientes que reciben concomitantemente corticosteroides y ACTH (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante la primera semana de tratamiento se debe determinar el nivel inicial de potasio en plasma sanguíneo. Si se detectan niveles bajos de potasio, se debe corregir.

Puede ocurrir hiponatremia dilucional. Los niveles bajos de sodio pueden ser inicialmente asintomáticos, por lo que es muy importante realizar determinaciones regulares. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática, estos análisis deben realizarse con mayor frecuencia.

Se ha demostrado que los tiazídicos aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Control del contenido de electrolitos: hiperkalemia. Se ha observado hiperkalemia en algunos pacientes que tomaban inhibidores de la ECA, incluido el Harthil®-H. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperkalemia incluyen los siguientes grupos: pacientes con insuficiencia renal, pacientes de edad

(> 70 años), pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otros agentes que aumentan el nivel de potasio en suero, aumento de las sustancias activas o debido a condiciones como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica. Si el uso concomitante de estas condiciones es adecuado, se recomienda el control regular del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

\u> Control del contenido de electrolitos: \u> h \u> iponatremia.

El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) y, como consecuencia, hiponatremia, se ha observado en pacientes que recibían ramiprilo.

\u> Encefalopatía hepática.

El desequilibrio electrolítico debido al tratamiento con diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, puede provocar encefalopatía hepática en pacientes con enfermedad hepática, síntomas de alteración de la función hepática, especialmente durante las primeras semanas o meses. Si se produce encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

\u> Hipercalcemia.

La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones y puede provocar hipercalcemia. Esto puede alterar los resultados de las pruebas de función de la glándula paratiroidea.

\u> Edema angioneurótico.

Se ha registrado edema angioneurótico en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el ramiprilo (ver sección «Reacciones adversas»).

Este riesgo puede ser mayor en pacientes que toman concomitantemente medicamentos capaces de provocar edema angioneurótico, como inhibidores de mTOR (mTOR en mamíferos) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), inhibidores de la DPP-4 (dipéptidil peptidasa-4) (vildagliptina y posiblemente saxagliptina o linagliptina) o inhibidores de la neprilisina, como el racecadotril. La terapia combinada con ramiprilo y sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se produce edema angioneurótico, se debe suspender el tratamiento con Harthil®-H. El tratamiento de los síntomas debe iniciarse lo antes posible. Los pacientes deben permanecer bajo observación médica durante 12 a 24 horas y solo podrán ser dados de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como Harthil®-H, se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos). Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico intestinal desaparecieron.

\u> Reacciones anafilácticas durante sensibilización.

La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos y otros alérgenos aumenta con el uso de inhibidores de la ECA. El tratamiento con Harthil®-H debe suspenderse antes de la desensibilización.

\u> Neutropenia/agranulocitosis.

La neutropenia/agranulocitosis se ha observado raramente; no se han recibido informes de supresión de la médula ósea. Se recomienda controlar el nivel de leucocitos en sangre, pudiendo ocurrir leucopenia. El control se recomienda al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, así como especialmente en pacientes con enfermedad colágena vascular (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y en pacientes que han tomado medicamentos que provocan alteraciones en el perfil sanguíneo.

\u> Diferencias \u> étnicas

Los inhibidores de la ECA provocan con más frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de raza blanca.

Como otros inhibidores de la ECA, el ramiprilo puede ser menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra, posiblemente debido a la alta prevalencia de hipertensión arterial con bajo nivel de renina en estos pacientes.

\u> Deportistas.

La hidroclorotiazida puede dar un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

\u> Efectos metabólicos y endocrinos.

Los diuréticos tiazídicos pueden provocar una disminución de la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de medicamentos hipoglucemiantes orales. Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, la diabetes mellitus latente puede volverse activa.

Los diuréticos tiazídicos también pueden aumentar los niveles de colesterol y triglicéridos.

Puede desarrollarse hiperuricemia o un ataque agudo de gota en algunos pacientes durante el uso de diuréticos tiazídicos.

\u> Tos \u>
La tos puede aparecer durante el uso de inhibidores de la ECA. Es característico que la tos sea no productiva, persistente y desaparezca tras suspender el tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de tos inducida por inhibidores de la ECA al realizar el diagnóstico diferencial de la tos. \u> Otros.

Puede ocurrir reacción al medicamento en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial. Se han notificado posibles empeoramientos o activaciones del lupus eritematoso sistémico.

\u> Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante medicamentos que contienen aliskiren

No se recomienda el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de Harthil®-H y aliskiren, ya que existe un mayor riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda).

En pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min) la combinación de Harthil®-H y aliskiren está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Si se considera necesario el tratamiento con bloqueo doble, este debe realizarse bajo estricta supervisión de especialistas y con monitorización de la función renal, niveles de electrolitos y control de la presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA ni bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa hereditaria o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

No se recomienda el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con este medicamento.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con gota, así como a pacientes con diabetes mellitus, especialmente a aquellos que toman insulina y agentes antidiabéticos orales.

Los métodos de tratamiento extracorpóreo que implican el contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como la diálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo), así como el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, pueden provocar reacciones anafilactoides graves. Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis u otro tipo de antihipertensivo.

Cáncer de piel no melanoma

Se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (BCC y SCC) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida en dos estudios epidemiológicos. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible en el desarrollo de estas patologías. Los pacientes que toman hidroclorotiazida sola o en combinación con otros medicamentos deben informarse sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma y se les debe recomendar revisar regularmente la piel en busca de nuevas lesiones o cambios en lesiones existentes, y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas deben investigarse inmediatamente, incluyendo el estudio histológico del material de biopsia. Se debe recomendar a los pacientes limitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta, y usar protección adecuada durante la exposición a la luz solar o a rayos UV, para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Además, se debe tener precaución al prescribir medicamentos que contienen hidroclorotiazida a pacientes con antecedentes de cáncer de piel (ver también sección «Reacciones adversas»).

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado.

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas tras iniciar el medicamento.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario emplear tratamientos médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda.

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender Harthil®-H y administrar tratamiento adecuado.

No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que hayan tenido previamente SDRA tras su ingesta.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia. El medicamento Harthil®-H está contraindicado durante la lactancia. La cantidad de ramiprilo e hidroclorotiazida que pasa a la leche materna es tal que, con dosis terapéuticas de ramiprilo e hidroclorotiazida, el recién nacido amamantado puede verse afectado. Dado que no hay datos adecuados sobre el uso de ramiprilo durante la lactancia, es preferible utilizar otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. El uso de tiazídicos en madres lactantes se ha asociado con disminución o incluso suspensión completa de la producción de leche. Puede ocurrir hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas, hipokalemia y kernícterus. Dado que el uso de ambas sustancias activas puede provocar efectos adversos graves en lactantes amamantados, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o el tratamiento, dependiendo de la importancia de esta terapia para la madre.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir automóviles u otros mecanismos .

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de disminución de la presión arterial, como mareo) pueden alterar la capacidad de concentración y reacción, por lo que podrían afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles u operar otros mecanismos.

Estas reacciones adversas se han observado al inicio del tratamiento o al cambiar de otros medicamentos. No se recomienda conducir automóviles ni operar otros mecanismos durante varias horas tras la primera dosis o tras un aumento de dosis.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento una vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana.

El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no influye en su biodisponibilidad (véase la sección «Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos.
La dosis debe ajustarse individualmente según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los niveles de presión arterial. El uso de la combinación fija de ramiprilo e hidroclorotiazida generalmente se recomienda únicamente tras la titulación previa de la dosis de cada uno de sus componentes por separado.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis máxima diaria es de 10 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida al día.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes que reciben diuréticos.
Debe tenerse precaución, ya que en pacientes que reciben diuréticos puede producirse hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con este medicamento. Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Si no es posible suspender el diurético, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja posible de ramiprilo (1,25 mg al día) en forma de combinación no fija. Posteriormente, se recomienda pasar a una dosis inicial diaria que no supere 2,5 mg de ramiprilo/12,5 mg de hidroclorotiazida*.

Pacientes con alteración de la función renal. Debido a la presencia del componente hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). Pueden requerirse dosis más bajas del medicamento en pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min deben tratarse únicamente con la dosis más baja de la combinación fija de ramiprilo/hidroclorotiazida, tras un tratamiento previo con ramiprilo en monoterapia. La dosis diaria máxima\* es de 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida. Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, el tratamiento con este medicamento debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica. La dosis diaria máxima\* en estos casos es de 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. El medicamento está contraindicado en caso de alteración hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»). Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles, y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más progresiva, debido al mayor riesgo de reacciones adversas.

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no existen suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en estos pacientes.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis incluyen diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, alteraciones del ritmo cardíaco, alteraciones de la conciencia, incluyendo coma, crisis epilépticas, convulsiones, parálisis, parálisis intestinal.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática), taquicardia, debilidad, mareo, calambres musculares, poliuria, oliguria, anuria, hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis y aumento de la urea sanguínea (principalmente por insuficiencia renal).

Debe realizarse una observación cuidadosa del paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas se incluyen la desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas encaminadas a restablecer una hemodinámia estable, incluyendo la reposición del volumen de líquidos y sales perdidos, así como la administración de agonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, se elimina mal mediante hemodiálisis.

Efectos adversos.

El perfil de seguridad del medicamento ramipril + hidroclorotiazida incluye datos sobre efectos adversos que ocurren como consecuencia de la hipotensión arterial y/o la disminución del volumen circulante efectivo debido al aumento del diuresis. El principio activo ramipril puede provocar tos persistente, mientras que el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, de los lípidos y del ácido úrico. Ambas sustancias tienen un efecto irreversible sobre el nivel de potasio en el plasma sanguíneo. Entre las reacciones adversas graves se incluyen edema angioneurótico o reacciones anafilactoides, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

	Frecuente	Poco frecuente	Muy raro	Frecuencia desconocida
Trastornos cardiacos		Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos		Infarto de miocardio, hipotensión arterial ortostática
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Disminución del número de leucocitos, disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, anemia hemolítica, disminución del número de plaquetas	Anemia aplásica	Supresión de la función de la médula ósea; neutropenia, incluyendo agranulocitosis, pancitopenia, eosinofilia hemoconcentración en caso de retención de líquidos
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Vértigo, parestesia, temblor, alteración del equilibrio, sensación de ardor, disgeusia, ageusia		Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras, parosmia
Trastornos oculares		Alteración de la visión, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis		Xantopsia, disminución de la secreción lagrimal debida al hidroclorotiazida, glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario y/o miopía aguda debida al hidroclorotiazida, derrame coroideo
Trastornos del oído y del laberinto		Acúfenos		Alteración de la audición
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos no productiva e irritativa, bronquitis	Sinusitis, disnea, congestión nasal		Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial; alveolitis alérgica; distress respiratorio, incluyendo neumonitis y edema pulmonar no cardiogénico debidos al hidroclorotiazida
Trastornos gastrointestinales		Fenómenos inflamatorios en el tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento, gingivitis debida al hidroclorotiazida	Vómitos, estomatitis aftosa, glossitis, diarrea, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad de boca	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado consecuencias fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, sialoadenitis debida al hidroclorotiazida
Trastornos renales y urinarios		Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la producción de orina; aumento de los niveles de urea en sangre y de creatinina		Empeoramiento de la proteinuria basal, nefritis intersticial debida al hidroclorotiazida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Angioedema; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debida al angioedema, que puede tener consecuencias fatales; dermatitis psoriásica; hiperhidrosis; erupciones cutáneas, especialmente máculo-pápulas; prurito; alopecia		Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento de la psoriasis, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, onicolisis, exantema pénfigoide o liquenoide o enantema, urticaria, lupus eritematoso sistémico debida al hidroclorotiazida
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo		Mialgia		Artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, calambres tetánicos debidos al hidroclorotiazida
Trastornos del sistema endocrino				Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
Trastornos metabólicos y nutricionales	Mal control de la diabetes mellitus, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de ácido úrico, empeoramiento de la gota, aumento del nivel de colesterol y/o triglicéridos debido al hidroclorotiazida	Anorexia, disminución del apetito, disminución del nivel de potasio en plasma sanguíneo, sensación de sed debida al hidroclorotiazida	Aumento del nivel de potasio en plasma sanguíneo debido al ramipril	Disminución del nivel de sodio en plasma sanguíneo, glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación, alcalosis hipoclorémica, que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático debido al hidroclorotiazida
Trastornos vasculares		Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, sofocos		Trombosis debido a una reducción significativa del volumen sanguíneo circulante, estenosis vascular, hipoperfusión, síndrome de Raynaud, vasculitis, angitis necrotizante
Trastornos generales	Fatiga aumentada, astenia	Dolor en el pecho, fiebre		Agotamiento
Trastornos del sistema inmunitario				Reacciones anafilácticas o anafilactoides al ramipril o reacciones anafilácticas al hidroclorotiazida, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Trastornos hepatobiliares		Hepatitis colestásica o citolítica (en casos excepcionales con resultado fatal), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o de conjugados de bilirrubina, colecistitis calculosa debida al hidroclorotiazida		Insuficiencia hepática aguda, ictericia colestásica, daño celular hepático
Trastornos de la reproducción y de las glándulas mamarias		Impotencia eréctil transitoria		Disminución de la libido, ginecomastia
Trastornos psicológicos		Depresión del estado de ánimo, apatía, ansiedad, inquietud, trastornos del sueño, incluyendo somnolencia		Confusión mental, inquietud, alteración de la atención
Tumores benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos)				NMSC (BCC y SCC): según datos de estudios epidemiológicos, se ha encontrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de NMSC (ver también las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»).

Fecha de caducidad. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14 comprimidos en blíster; 2 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. Fábrica Farmacéutica EGIS.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1165, Budapest, calle Bekényföldi, 118-120, Hungría.