Кеторолак-здоров'я

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЕТОРОЛАК-ЗДОРОВЬЕ (KETOROLAC-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: 1 мл раствора содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия метабисульфит (Е 223), динатрия эдетат, бензиловый спирт, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка зеленовато-желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамол является нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим анальгетической активностью. Механизм действия кеторолака (так же, как и других НПВС) до конца не изучен, но может заключаться в ингибировании синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамола связана с S-формой. Кеторолака трометамол не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Наибольшее различие между высокими и низкими дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии. Анальгезирующая доза кеторолака оказывает также противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

Кеторолака трометамол представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиомерных форм, при этом анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после однократного введения дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика. У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамола в рекомендованных диапазонах дозировок клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамола у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Кеторолак проникает через плаценту и в небольших количествах — в грудное молоко. Более чем на 99 % кеторолак в плазме крови связан с белками в широком диапазоне концентраций.

Таблица приблизительных средних фармакокинетических параметров (среднее ± СВ)

Метаболизм. Кеторолак трометамол в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и некоторая часть неизменённого препарата выводятся с мочой.

Экскреция. Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введённой дозы определяется в моче: 40 % — в виде метаболитов и 60 % — в виде неизменённого кеторолака. Примерно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после каждой дозы со временем уменьшается. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения (Т½) S-энантиомера кеторолака трометамола составляет приблизительно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера — 5 часов (СВ ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что Т½ рацемата составляет 5–6 часов.

Кумуляция. Кеторолак трометамол, вводимый внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенных различий на 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СВ ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СВ ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние достигалось после четвёртой дозы. Кумуляция кеторолака трометамола у отдельных групп пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не изучалась.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных после однократного введения, Т½ рацемата кеторолака трометамола увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет).

Дети. Фармакокинетические данные по внутримышечному введению кеторолака трометамола детям отсутствуют.

Почечная недостаточность. На основании данных, полученных после однократного введения препарата, средний Т½ кеторолака трометамола у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени тяжести нарушений. Почти отсутствует корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамола у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек (r = 0,5). У пациентов с заболеваниями почек значения AUC8 каждого из энантиомеров повышаются почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака трометамола указывает на увеличение несвязанной фракции.

Печеночная недостаточность. Значения Т½, AUC8 и Сmax у 7 пациентов с заболеваниями печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Купирование умеренной и сильной послеоперационной боли в течение короткого промежутка времени.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Пациенты с активной пептической язвой, недавней желудочно-кишечной кровотечей или перфорацией, с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе.
• Наличие или подозрение на желудочно-кишечное кровотечение.
• Бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими НПВС (из-за возможности возникновения тяжелых анафилактических реакций).
• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Тяжелая сердечная недостаточность.
• Полный или частичный синдром назальных полипов, отек Квинке или бронхоспазм.
• Не применять у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство с высоким риском кровотечения или неполной остановки кровотечения, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, включая низкие дозы гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 часов).
• Печеночная или умеренная либо тяжелая почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л).
• Подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения.
• Одновременное лечение другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы), ацетилсалициловой кислотой, варфарином, пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития.
• Гиповолемия, дегидратация с риском развития почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости.
• Препарат противопоказан при болях в животе.
• Противопоказано эпидуральное или интратекальное введение препарата.
• Кеторолак противопоказан для профилактического применения перед хирургическими операциями, поскольку он задерживает агрегацию тромбоцитов, а также противопоказан во время операции из-за повышенного риска кровотечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолак трометамол не изменяет фармакокинетику других средств посредством индукции или ингибирования ферментов.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин. Кеторолак трометамол незначительно снижал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамола с белками плазмы крови. Совместное применение кеторолака и профилактическое применение гепарина в малых дозах (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) недостаточно изучено, но может быть связано с повышенным риском кровотечения. Пациентам, получающим антикоагулянты или применяющим гепарин в малых дозах, нельзя вводить кеторолак.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Повышается риск желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови снижается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, однако, как и при применении других НПВС, не рекомендуется одновременно назначать кеторолак трометамол и ацетилсалициловую кислоту из-за потенциального повышения частоты побочных эффектов.

Диуретики. У некоторых пациентов кеторолак может снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. При сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков почечной недостаточности, а также для подтверждения эффективности диуретических препаратов (см. раздел «Особенности применения»). У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при назначении кеторолака пациентам с декомпенсацией сердечной деятельности требуется особая осторожность.

Пробенецид. Совместное применение кеторолака трометамола и пробенецида приводит к снижению клиренса кеторолака и значительному повышению его плазменных уровней и Т½. Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамола и пробенецида противопоказано.

Пентоксифиллин. Не рекомендуется из-за повышенного риска развития кровотечений.

Литий. Противопоказано одновременное применение НПВС и препаратов лития.

Опиоидные анальгетики. Усиливается эффект опиоидных анальгетиков, что позволяет уменьшать их дозу при обезболивании.

Антикоагулянты. При одновременном применении с антикоагулянтами возможно усиление кровотечения. Совместное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Сердечные гликозиды. НПВС могут ухудшать сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с ними.

Метотрексат. Назначать одновременно следует с осторожностью, возможно увеличение токсичности метотрексата вследствие подавления функции почек.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ повышает риск развития нарушений функции почек, особенно у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости.

НПВС могут снижать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. О таком взаимодействии следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ.

Противосудорожные средства. Сообщалось об отдельных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамола и противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин).

Психотропные средства. При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотексен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Пентоксифиллин. Одновременное применение кеторолака трометамола и пентоксифиллина повышает риск возникновения кровотечения.

Неполяризующие миорелаксанты. Официальных исследований совместного применения кеторолака трометамола и миорелаксантов не проводилось. В исследованиях на животных и людях не было свидетельств того, что кеторолак трометамин индуцирует или ингибирует ферменты печени, способные метаболизировать его или другие препараты. Следовательно, не ожидается, что кеторолак будет изменять фармакокинетику других препаратов посредством механизма индукции или ингибирования ферментов. НПВС могут снижать выведение баклофена (увеличивается риск токсичности).

Циклоспорин. Как и при применении всех НПВС, одновременное назначение циклоспорина следует проводить с осторожностью из-за повышенного риска развития нефротоксического действия.

Мифепристон. В течение 8–12 дней после применения мифепристона не следует применять НПВС, поскольку они могут ослаблять эффект мифепристона.

Кортикостероиды. Как и при применении всех НПВС, одновременное назначение кортикостероидов следует проводить с осторожностью из-за повышенного риска развития желудочно-кишечного кровотечения.

Хинолоны. У пациентов, принимающих хинолоны, может быть повышен риск возникновения судорог.

β-блокаторы. Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие β-блокаторов.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-II. Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина-II.

Производные сульфонилмочевины. НПВС могут усиливать действие производных сульфонилмочевины.

Противовирусные средства. Одновременное применение НПВС с зидовудином приводит к повышению риска гематологической токсичности. У ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией, получающих одновременно зидовудин и ибупрофен, повышен риск гемартроза и гематомы. Ритонавир может повысить концентрацию НПВС в плазме.

Такролимус. НПВС могут увеличить риск нефротоксичности.

Препараты, содержащие чеснок, лук, гинкго билоба, могут усиливать действие кеторолака и повышать риск развития геморрагических осложнений.

При применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость одновременного применения опиоидных анальгетиков.

Влияние на результаты лабораторных анализов.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и может удлинять время кровотечения.

Особенности применения.

Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут после внутримышечного введения. Следует избегать одновременного применения кеторолака и других НПВП, а также селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение кеторолака трометамола внутримышечно и перорально взрослым пациентам не должно превышать 5 дней.

Влияние на фертильность. Женщинам, которые не могут забеременеть и в связи с этим проходят обследование, применение кеторолака трометамола следует отменить. Женщинам со сниженной способностью к оплодотворению следует избегать применения препарата.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Кеторолак трометамол способен вызывать кровотечение, язву и перфорацию желудочно-кишечного тракта. Риск указанных нежелательных побочных реакций выше у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно если возникали осложнения: кровотечение или перфорация (см. раздел «Противопоказания»), а также у пожилых пациентов. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, принимающих кеторолак трометамол в любое время — с предшествующими симптомами или без них — и могут иметь летальные последствия. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что по сравнению с некоторыми другими НПВП применение кеторолака (особенно не по утвержденным показаниям и/или в течение длительного времени) может быть связано с повышенным риском нарушений органов пищеварительной системы (см. разделы «Показания», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»). Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Однако побочные явления могут возникать даже при кратковременной терапии. Лечение таких пациентов следует начинать с максимально низкой дозы НПВП. В этих случаях, а также при применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или других лекарственных средств, которые могут повысить риск нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), следует тщательно взвесить необходимость комбинировать НПВП с гастропротекторами, например с мизопростолом или ингибитором протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кроме наличия в анамнезе язвенной болезни, провоцирующими факторами являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о явлениях со стороны ЖКТ касались пожилых или ослабленных пациентов, поэтому при лечении таких категорий больных следует уделять им особое внимание, и при возникновении подозрений кеторолак следует отменить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, не включающий НПВП. Пациенты (особенно пожилого возраста) с диагностированными нарушениями ЖКТ в анамнезе должны сообщать о каждом абдоминальном симптоме (особенно кровотечениях ЖКТ). На указанные симптомы важно обращать повышенное внимание в начале лечения.

Применение кеторолака у пациентов, принимающих антикоагулянты (например, варфарин), противопоказано.

Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва ЖКТ, применение препарата следует прекратить. С осторожностью следует применять НПВП пациентам с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможного ухудшения течения заболевания.

НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Влияние на гемостаз. При совместном применении кеторолака трометамола пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, может повышаться риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) не проводилось, поэтому такой режим также может повышать риск появления кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или которым требуется введение низких доз гепарина, не должны получать кеторолак трометамол. За состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, при введении кеторолака трометамола следует внимательно наблюдать. Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения его время увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 минут. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после отмены кеторолака. Имеются сообщения о послеоперационных кровотечениях ран, связанных с неотложным парентеральным введением кеторолака во время операции. Следует соблюдать осторожность в случаях, когда стабильный гемостаз имеет важное значение, например при косметических или амбулаторных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения ран, а также кровотечение из носа. Назначая кеторолак, следует учитывать его сходство с другими НПВП, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов. Пациентам, которым проводили операцию с высоким риском кровотечения или при неполном гемостазе, кеторолак трометамол применять нельзя (см. раздел «Противопоказания»). Кеторолак трометамол не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами, поэтому его не назначают для предоперационного лечения, когда для усиления анестезии требуется такое действие.

Применение пациентам с нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Как и другие НПВП, кеторолак угнетает синтез простагландинов и может оказывать токсическое влияние на почки, вызывать гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек, нефротический синдром и острую почечную недостаточность, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе. Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, кеторолак может повышать уровень мочевины, креатинина и ионов калия в сыворотке: отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы. Поскольку кеторолак и его метаболиты выводятся в основном почками, его нельзя вводить пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин в сыворотке > 160 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых в результате заболевания может уменьшаться объем крови и/или кровоток в почках, где простагландины играют важную роль в сохранении перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое угнетение синтеза простагландинов и почечную недостаточность. К группе риска относятся пациенты с нарушениями функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушениями функции печени, пациенты, принимающие диуретики, и пожилые пациенты. После прекращения терапии НПВП состояние пациентов обычно нормализуется. Недостаточное переливание жидкости/крови во время хирургических операций с последующей гиповолемией может вызвать дисфункцию почек, которая усугубляется при введении кеторолака. Следует корректировать снижение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и наблюдение за выделением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме.

Пациенты с менее выраженными нарушениями функции почек должны получать более низкие дозы кеторолака (не более 60 мг в сутки, внутримышечно). За состоянием почек таких пациентов необходимо внимательно наблюдать. Перед началом лечения пациенты должны быть хорошо гидратированы. У пациентов, которым проводили гемодиализ, клиренс кеторолака был снижен примерно наполовину от нормальной скорости, а терминальный Т½ увеличивался почти втрое.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. За состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или с незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо внимательно наблюдать.

Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного промежутка времени. Кеторолак трометамол следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательного обдумывания всех преимуществ и недостатков такого лечения. Аналогично необходимо взвешивать целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков).

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Такой риск нельзя исключить и для кеторолака.

Применение пациентам с нарушениями функции печени. Кеторолак трометамол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или с заболеваниями печени в анамнезе. Значительные повышения (более чем втрое от нормы) АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдались менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — летальные. Кеторолак следует отменить при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Дыхательная система. Следует контролировать состояние пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани. Применение препарата пациентам, больным системной красной волчанкой или заболеваниями соединительной ткани, может быть связано с повышенным риском развития асептического менингита.

Дерматологические. Были сообщения о серьезных реакциях кожи, таких как экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить применение препарата при первом появлении сыпи, поражении слизистых оболочек или других проявлений гиперчувствительности.

Применение пациентам пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) применение НПВП чаще вызывает нежелательные побочные реакции, особенно кровотечение и перфорацию ЖКТ, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Увеличение такого риска, связанного с возрастом, характерно при применении всех НПВП. По сравнению с пациентами младшего возраста у этих пациентов увеличен период полувыведения из плазмы и снижен клиренс в плазме. Поэтому пожилым пациентам не рекомендуется назначать общую суточную дозу, превышающую 60 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Анафилактические (аналогичные анафилактическим) реакции. Анафилактические (аналогичные анафилактическим) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут возникнуть как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или к кеторолаку внутривенно, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Эти анафилактические реакции могут иметь летальный исход. Поэтому таким пациентам с астмой в анамнезе и пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом кеторолак применять нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Задержка жидкости и отеки. Сообщалось о задержке жидкости и отеках при применении кеторолака, поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам с сердечной декомпенсацией, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Этот лекарственный препарат содержит натрия метабисульфит (Е 223), который редко может вызывать реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Безопасность применения препарата во время беременности не доказана. Доказано, что кеторолак преодолевает плацентарный барьер и проникает также в организм плода. В связи с этим кеторолак трометамол противопоказан в период беременности и во время родов.

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск спонтанного аборта, сердечных аномалий и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечных аномалий увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии.

Начиная с 20-й недели беременности, применение НПВП может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это нарушение может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения лечения. Кроме того, есть сообщения о сужении артериального протока у плода после лечения НПВП во II триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения.

Исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к более частой потере оплодотворенной яйцеклетки до имплантации и прерыванию беременности после имплантации, а также увеличивает риск смертности эмбриона и плода. Кроме того, были получены сообщения о более частом развитии различных аномалий, включая сердечно-сосудистые, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза.

Во время беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• кардиопульмональную токсичность (с преждевременным сужением/закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, которые могут прогрессировать до почечной недостаточности с развитием олигогидрамниона (уменьшение количества амниотической жидкости).

В свою очередь, в конце беременности для матери и новорожденного этот лекарственный препарат может:

• потенциально удлинять время кровотечения за счет антиагрегантного действия, которое может проявиться даже при применении очень малых доз;
• ингибировать сокращения матки, что может привести к задержке родов или затяжным родам.

Период лактации.

Кеторолак в небольшой концентрации обнаружен в грудном молоке. В период лактации кеторолак применять нельзя.

Фертильность.

При применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим проблемы с оплодотворением или проходящим обследование по поводу бесплодия, следует прекратить применение кеторолака.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения (головокружение, утомление, сонливость, вертиго, нарушения зрения, бессонница и депрессия).

Способ применения и дозы.

Рекомендуется применять в условиях стационара.

После внутримышечного введения анальгезирующее действие наблюдается примерно через 30 минут, максимальное обезболивание наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Постоянное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака не должно продолжаться более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный приём препарата или после периода внутримышечного введения у пациентов отпадала необходимость в анальгезирующей терапии. Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Препарат нельзя вводить эпидурально или интраспинально.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамола составляет 10 мг (0,3 мл препарата) с последующим введением по 10–30 мг (0,3–1 мл препарата) каждые 4–6 часов (по необходимости). В ранний послеоперационный период кеторолак трометамол при необходимости можно вводить каждые 2 часа. Необходимо назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг (3 мл препарата) для пациентов молодого возраста, 60 мг (2 мл препарата) — для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дня. Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо уменьшить.

Возможно сопутствующее применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов.

Для пациентов, получающих препарат парентерально и переводимых на пероральный приём кеторолака трометамола (таблетки), общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг). В день смены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. Переход на приём пероральной формы следует осуществлять как можно быстрее.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет рекомендуется назначать наименьшее значение в диапазоне дозирования. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Кеторолак противопоказан при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозировку (не более 60 мг/сут внутримышечно).

Дети.

Не применять детям в возрасте до 16 лет. Детям в возрасте от 16 до 18 лет кеторолак применяют так же, как взрослым.

Передозировка.

Симптомы: угнетённое состояние, летаргия, сонливость, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, судороги. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций.

Однократные передозировки кеторолака в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту и нарушению функции почек, которые исчезали после отмены препарата.

При введении 360 мг кеторолака внутримышечно в течение 5 дней наблюдались боли в животе и пептические язвы, которые излечивались после прекращения применения препарата. При передозировке также наблюдаются тошнота, головная боль, головокружение, нарушение ориентации, звон в ушах и гипервентиляция. Сообщалось о случаях суицидальных попыток. При умышленной передозировке может развиваться метаболический ацидоз.

Лечение: терапия симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот отсутствует. Пациентам не позднее 4 часов после приёма препарата при наличии симптомов передозировки или после большой передозировки (при пероральном приёме дозы, превышающей обычную в 5–10 раз) необходимо вызвать рвоту, принять активированный уголь (60–100 г для взрослых) и/или принять осмотическое слабительное. Применение форсированного диуреза, щелочения мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови. Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентом, контролировать функции печени и почек. При продолжительных судорогах рекомендуется лечение диазепамом внутривенно.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по системам органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: наиболее частыми нежелательными побочными реакциями являются нарушения ЖКТ. Возможны эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация язвы, кровотечение (гематемезис, мелена), иногда с летальным исходом (особенно у пожилых людей) (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о таких побочных эффектах: тошнота, рвота, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, нарушение вкуса, диарея, сухость во рту, ощущение жажды, метеоризм, запор, острый панкреатит, ощущение переполнения желудка, эзофагит, отрыжка, обострение колита и болезни Крона, язвенный стоматит; нечасто: гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: холестатическая желтуха, гепатит; частота неизвестна: нарушение функции печени, гепатомегалия, повышение активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: нечасто: сонливость, головная боль, нарушение концентрации внимания, патологическое мышление, вертиго, асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани с такими симптомами: лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменения настроения, беспокойство), нервозность, галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния; частота неизвестна: бессонница, эйфория, головокружение, тревожность, астенический синдром, парестезия, функциональные нарушения, недомогание, повышенная утомляемость, возбуждение, раздражительность, необычные сновидения, спутанность сознания, дезориентация, гиперкинезия;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: бледность; нечасто: учащенное сердцебиение, сердцебиение, боль в груди; частота неизвестна: брадикардия, приливы. Были сообщения о развитии отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, связанных с применением НПВС (особенно в высоких дозах и длительно). Может вызывать увеличение риска артериальных тромбоэмболических осложнений, например, инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кроветворной системы: частота неизвестна: апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхиальная астма, обострение бронхиальной астмы, отек легких; частота неизвестна: бронхоспазм, одышка, отек гортани.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), острая почечная недостаточность; частота неизвестна: нефротоксичность, включая увеличение частоты мочеиспускания, олигурию, боль в боку (с/без гематурии), интерстициальный нефрит, задержка мочи, нефротический синдром, дизурия, гипонатриемия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и мочевины, папиллярный некроз, боль в пояснице, гематурия, азотемия. Применение кеторолака (даже после однократного внутривенного введения), как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов в почках, может привести к признакам почечной недостаточности, не ограничивающимся повышением уровня креатинина и калия в крови.

Со стороны кожи: часто: зуд, пурпура; нечасто: экссудативный дерматит (гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин); частота неизвестна: фотосенсибилизация, кожные высыпания (включая макуло-папулезные высыпания), буллезные реакции, мультиформная эритема.

Со стороны системы гемостаза: нечасто: кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальные кровотечения, кровоизлияния под кожу, снижение скорости свертывания крови; частота неизвестна: удлинение времени кровотечения, гематомы.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна: женское бесплодие.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т.ч. нечасто — анафилаксия (может иметь летальный исход) или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожные высыпания, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или одышка, отек век, периорбитальный отек, удушье, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание); очень редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком и бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой или полипами в носу).

Со стороны органов чувств: нечасто: снижение слуха, потеря слуха, шум в ушах, нарушение зрения, нечеткость зрительного восприятия; частота неизвестна: неврит зрительного нерва.

Общие нарушения: частота неизвестна: миалгия, повышенная потливость; редко: болезненность, изменения в месте введения.

Другие: часто: отеки лица, голеней, пальцев, стоп, отек языка, увеличение массы тела, анорексия, повышенное потоотделение, лихорадка с ознобом или без него, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: частота неизвестна: отклонения от нормы в функциональных тестах печени.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка. По 1 мл в ампулах № 10 в коробке; № 5×2, № 10 в блистере в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.