Ketorolac-Zdorovya

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO del medicamento KETOROLAC-SALUD (KETOROLAC-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: 1 ml de solución contiene 30 mg de cetorolaco trometamol;

Excipientes: cloruro de sodio, metabisulfito de sodio (E 223), edetato de disodio, alcohol bencílico, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora o ligeramente verdosa-amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos.

Código ATC M01A B15.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El trometamol de ketorolaco es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que demuestra actividad analgésica. El mecanismo de acción del ketorolaco (como el de otros AINE) no se comprende completamente, pero podría deberse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La actividad biológica del trometamol de ketorolaco está asociada con la forma S. El trometamol de ketorolaco no posee propiedades sedantes ni ansiolíticas.

La principal diferencia entre dosis altas y bajas de ketorolaco radica en la duración de la analgesia. La dosis analgésica de ketorolaco también ejerce un efecto antiinflamatorio.

Farmacocinética.

El trometamol de ketorolaco es una mezcla racémica de formas enantioméricas [-]S y [+]R, siendo la forma S la responsable de la actividad analgésica. Tras la administración intramuscular, el ketorolaco se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima media de 2,2 µg/ml se alcanza en promedio a los 50 minutos tras la administración de una dosis única de 30 mg.

Farmacocinética lineal. En adultos, tras la administración intramuscular de trometamol de ketorolaco en los rangos de dosis recomendados, el aclaramiento del racemato no cambia. Esto indica que la farmacocinética del trometamol de ketorolaco en adultos tras una administración única o múltiples administraciones intramusculares es lineal. Con dosis recomendadas más altas, se observa un aumento proporcional en las concentraciones del racemato libre y ligado.

El fármaco penetra escasamente la barrera hematoencefálica. El ketorolaco atraviesa la placenta y pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. Más del 99 % del ketorolaco en el plasma sanguíneo está unido a proteínas dentro de un amplio rango de concentraciones.

Tabla de parámetros farmacocinéticos medios aproximados (media ± EE)

Metabolismo. El ketorolaco trometamina se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas del fármaco derivado. Los productos del metabolismo y una parte del fármaco sin cambios se excretan por la orina.

Excreción. La vía principal de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se recupera en la orina: el 40 % como metabolitos y el 60 % como ketorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta por heces. En un estudio con dosis única de ketorolaco 10 mg (n = 9) se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el enantiómero R, y que el aclaramiento no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación de concentraciones plasmáticas S/R después de cada dosis disminuye con el tiempo. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son mínimas o inexistentes.

La semivida (T½) del enantiómero S del ketorolaco trometamina es de aproximadamente 2,5 horas (DE ± 0,4), y la del enantiómero R es de 5 horas (DE ± 1,7). En otros estudios se ha informado que la T½ del racemato es de 5-6 horas.

Acumulación. El ketorolaco trometamina administrado por vía intravenosa en bolo cada 6 horas durante 5 días a voluntarios sanos (n = 13) no mostró diferencias significativas entre el primer y el quinto día. Los niveles mínimos promedio fueron de 0,29 µg/ml (DE ± 0,13) el primer día y de 0,55 µg/ml (DE ± 0,23) el sexto día. Se alcanzó el estado de equilibrio después de la cuarta dosis. No se ha estudiado la acumulación del ketorolaco trometamina en grupos específicos de pacientes (pacientes de edad avanzada, niños, pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática).

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Basándose únicamente en datos tras la administración única, la T½ del racemato de ketorolaco trometamina aumentó de 5 a 7 horas en pacientes de edad avanzada (65-78 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes (24-35 años).

niños. No existen datos farmacocinéticos sobre la administración intramuscular de ketorolaco trometamina en niños.

Insuficiencia renal. Basándose únicamente en datos tras la administración única del fármaco, la T½ media del ketorolaco trometamina en pacientes con alteraciones de la función renal es de 6-19 horas y depende de la gravedad de las alteraciones. Casi no existe correlación entre la depuración de la creatinina y el aclaramiento total del ketorolaco trometamina en pacientes de edad avanzada y en pacientes con alteraciones de la función renal (r = 0,5). En pacientes con enfermedad renal, los valores de AUC8 de cada enantiómero aumentan casi en un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un quinto para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución del ketorolaco trometamina indica un incremento de la fracción no unida.

Insuficiencia hepática. Los valores de T½, AUC8 y Cmax en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los observados en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático del dolor postoperatorio moderado a intenso durante un período breve de tiempo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
• Pacientes con úlcera péptica activa, con reciente hemorragia gastrointestinal o perforación, con antecedentes de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.
• Presencia o sospecha de hemorragia gastrointestinal.
• Asma bronquial, rinitis, angioedema o urticaria provocados por el uso de ácido acetilsalicílico u otros AINEs (por la posibilidad de reacciones anafilácticas graves).
• Antecedentes de asma bronquial.
• Insuficiencia cardíaca grave.
• Síndrome parcial o completo de pólipos nasales, angioedema de Quincke o broncoespasmo.
• No debe administrarse a pacientes que han sido sometidos a intervenciones quirúrgicas con alto riesgo de hemorragia o con hemostasia incompleta, ni a pacientes que reciben anticoagulantes, incluyendo heparina en dosis bajas (2500-5000 UI cada 12 horas).
• Insuficiencia hepática o insuficiencia renal moderada o grave (nivel de creatinina en suero superior a 160 µmol/l).
• Sospecha o confirmación de hemorragia cerebrovascular, diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación sanguínea y alto riesgo de hemorragia.
• Tratamiento concomitante con otros AINEs (incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa), ácido acetilsalicílico, warfarina, pentoxifilina, probenecid o sales de litio.
• Hipovolemia, deshidratación con riesgo de insuficiencia renal debido a la reducción del volumen de líquidos.
• El medicamento está contraindicado durante el parto.
• Está contraindicada la administración epidural o intratecal del medicamento.
• El ketorolaco está contraindicado para uso profiláctico antes de intervenciones quirúrgicas, ya que retrasa la agregación plaquetaria y también está contraindicado durante la cirugía debido al mayor riesgo de hemorragia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 99,2 %). El trometamol de ketorolaco no altera la farmacocinética de otros fármacos mediante inducción o inhibición enzimática.

Warfarina, digoxina, salicilatos y heparina. El trometamol de ketorolaco redujo ligeramente in vitro la unión de la warfarina a las proteínas plasmáticas y no alteró la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro indican que, a concentraciones terapéuticas de salicilatos (300 µg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que sugiere un posible aumento doble en los niveles plasmáticos de ketorolaco no unido. Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la unión del trometamol de ketorolaco a las proteínas plasmáticas. La administración concomitante de ketorolaco y el uso profiláctico de heparina en dosis bajas (2500-5000 UI cada 12 horas) no ha sido ampliamente estudiado, pero podría asociarse con un mayor riesgo de hemorragia. No se debe administrar ketorolaco a pacientes que toman anticoagulantes o que reciben heparina en dosis bajas.

Agentes antitrombóticos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico. Cuando se administra junto con ácido acetilsalicílico, la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas disminuye, aunque la depuración del ketorolaco libre no cambia. El significado clínico de esta interacción no se conoce, pero, como con otros AINEs, no se recomienda la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y ácido acetilsalicílico debido al posible aumento en la frecuencia de efectos adversos.

Diuréticos. En algunos pacientes, el ketorolaco puede reducir el efecto natriurético de la furosemida y los tiazídicos. Durante la terapia concomitante con AINEs, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de signos de insuficiencia renal y para asegurar la eficacia de los diuréticos (ver sección «Precauciones de uso»). En voluntarios sanos con volumen sanguíneo normal, el ketorolaco reduce el efecto diurético de la furosemida aproximadamente en un 20 %; por lo tanto, se requiere especial precaución al administrar ketorolaco a pacientes con descompensación cardíaca.

Probenecid. La administración concomitante de trometamol de ketorolaco y probenecid provoca una reducción en la depuración del ketorolaco y un aumento significativo en sus niveles plasmáticos y en su semivida (T½). Por lo tanto, la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y probenecid está contraindicada.

Pentoxifilina. No se recomienda debido al mayor riesgo de hemorragias.

Litio. Está contraindicada la administración concomitante de AINEs y fármacos de litio.

Analgésicos opioides. El efecto de los analgésicos opioides se potencia, lo que permite reducir la dosis de estos últimos en el alivio del dolor.

Anticoagulantes. La administración concomitante con anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia. Está contraindicada la administración concomitante con anticoagulantes (como warfarina).

Glucósidos cardíacos. Los AINEs pueden empeorar la insuficiencia cardíaca, reducir la velocidad de filtración glomerular y aumentar los niveles plasmáticos de glucósidos cardíacos cuando se administran concomitantemente.

Metotrexato. Debe administrarse con precaución, ya que es posible un aumento en la toxicidad del metotrexato debido a la supresión de la función renal.

Inhibidores de la ECA. La administración concomitante de inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con volumen de líquido extracelular reducido.

Los AINEs pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Esta interacción debe tenerse en cuenta al prescribir AINEs junto con inhibidores de la ECA.

Fármacos anticonvulsivantes. Se han notificado casos aislados de convulsiones durante la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y fármacos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina).

Fármacos psicotrópicos. Se han notificado casos de alucinaciones con la administración concomitante de ketorolaco y fármacos psicotrópicos (fluoxetina, tiotixeno, alprazolam).

Pentoxifilina. La administración concomitante de trometamol de ketorolaco y pentoxifilina aumenta el riesgo de hemorragia.

Relajantes musculares no despolarizantes. No se han realizado estudios oficiales sobre la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y relajantes musculares. En estudios en animales y humanos no hay evidencia de que el trometamol de ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas capaces de metabolizarlo u otros fármacos. Por lo tanto, no se espera que el ketorolaco altere la farmacocinética de otros medicamentos mediante mecanismos de inducción o inhibición enzimática. Los AINEs pueden reducir la excreción de baclofeno (aumentando el riesgo de toxicidad).

Ciclosporina. Como con todos los AINEs, debe tenerse precaución al administrar ciclosprina concomitantemente debido al mayor riesgo de efectos nefrotóxicos.

Mifepristona. No deben administrarse AINEs durante los 8-12 días posteriores a la administración de mifepristona, ya que podrían reducir sus efectos.

Corticosteroides. Como con todos los AINEs, debe tenerse precaución al administrar corticosteroides concomitantemente debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Quinolonas. Los pacientes que toman quinolonas pueden tener un mayor riesgo de convulsiones.

Bloqueadores β. El ketorolaco y otros AINEs reducen el efecto hipotensor de los bloqueadores β.

Antagonistas de los receptores de angiotensina-II. El ketorolaco y otros AINEs reducen el efecto hipotensor de los antagonistas de los receptores de angiotensina-II.

Derivados de sulfonilurea. Los AINEs pueden potenciar el efecto de los derivados de sulfonilurea.

Fármacos antivirales. La administración concomitante de AINEs con zidovudina aumenta el riesgo de toxicidad hematológica. Existe un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en pacientes con VIH que padecen hemofilia y que reciben tratamiento concomitante con zidovudina e ibuprofeno. El ritonavir puede aumentar la concentración plasmática de los AINEs.

Tacrolimus. Los AINEs pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad.

Productos que contienen ajo, cebolla, ginkgo biloba, pueden potenciar el efecto del ketorolaco y aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Cuando se utiliza ketorolaco para aliviar el dolor postoperatorio, disminuye la necesidad de administrar analgésicos opioides concomitantes.

Efecto sobre los resultados de los análisis de laboratorio.

El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y puede prolongar el tiempo de sangrado.

Características de uso.

La probabilidad de efectos adversos puede minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible necesario para controlar los síntomas. Los médicos deben saber que en algunos pacientes el alivio del dolor puede comenzar solo 30 minutos después de la administración intramuscular. Se debe evitar la administración concomitante de ketorolaco y otros AINE, así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración combinada de ketorolaco trometamina por vía intramuscular y vía oral en adultos no debe exceder los 5 días.

Efecto sobre la fertilidad. En mujeres que no pueden quedar embarazadas y que están siendo evaluadas por infertilidad, se debe suspender el uso de ketorolaco trometamina. Las mujeres con capacidad reproductiva reducida deben evitar el uso de este medicamento.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal. El ketorolaco trometamina puede provocar hemorragia, úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal. El riesgo de estas reacciones adversas es mayor en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, especialmente si han tenido complicaciones como hemorragia o perforación (véase la sección «Contraindicaciones»), así como en pacientes de edad avanzada. Estos efectos adversos pueden ocurrir en pacientes que toman ketorolaco trometamina en cualquier momento, con o sin síntomas precursores, y pueden tener consecuencias fatales. Datos epidemiológicos indican que, en comparación con otros AINE, el uso de ketorolaco (especialmente fuera de las indicaciones aprobadas y/o durante períodos prolongados) puede asociarse con un mayor riesgo de trastornos gastrointestinales (véanse las secciones «Indicaciones», «Contraindicaciones», «Posología y forma de administración»). El riesgo de hemorragias gastrointestinales graves desde el punto de vista clínico es dependiente de la dosis. Sin embargo, los efectos adversos pueden ocurrir incluso con un tratamiento de corta duración. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con la dosis más baja posible de AINE. En estos casos, y también cuando se administre ácido acetilsalicílico en dosis bajas u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (GI), se debe considerar cuidadosamente la necesidad de combinar el AINE con agentes gastroprotectores, como misoprostol o un inhibidor de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Además de los antecedentes de enfermedad ulcerosa, factores desencadenantes incluyen la administración concomitante de corticosteroides orales, anticoagulantes, terapia prolongada con AINE (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes espontáneos de eventos gastrointestinales se refieren a pacientes de edad avanzada o debilitados; por lo tanto, debe prestarse especial atención al tratamiento de estos pacientes y, ante cualquier sospecha, se debe suspender el ketorolaco. A los pacientes en riesgo se les debe considerar un tratamiento alternativo que no incluya AINE. Los pacientes (especialmente de edad avanzada) con antecedentes de trastornos gastrointestinales diagnosticados deben informar de cualquier síntoma abdominal (especialmente hemorragia gastrointestinal). Es importante prestar especial atención a estos síntomas al inicio del tratamiento.

El uso de ketorolaco en pacientes que toman anticoagulantes (por ejemplo, warfarina) está contraindicado.

Si un paciente que toma ketorolaco desarrolla hemorragia o úlcera gastrointestinal, el uso del medicamento debe suspenderse. Los AINE deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa en antecedentes, debido al riesgo de empeoramiento de la enfermedad.

Los AINE, incluyendo el ketorolaco, pueden estar asociados con un mayor riesgo de ruptura del anastomosis gastrointestinal. Se recomienda una supervisión médica cuidadosa y precaución al usar ketorolaco tras cirugías gastrointestinales.

Efecto sobre la hemostasia. La administración concomitante de ketorolaco trometamina en pacientes que reciben terapia anticoagulante puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se han realizado estudios detallados sobre la administración simultánea de ketorolaco y dosis profilácticas bajas de heparina (2500-5000 UI cada 12 horas), por lo que este régimen también podría aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes que ya toman anticoagulantes o que requieren la administración de dosis bajas de heparina no deben recibir ketorolaco trometamina. Debe vigilarse estrechamente el estado de los pacientes que toman otros medicamentos que afectan negativamente la hemostasia durante la administración de ketorolaco trometamina. El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. En pacientes con función hemostática normal, el tiempo de sangrado aumentó, pero no superó el rango normal de 2-11 minutos. A diferencia del efecto prolongado tras la administración de ácido acetilsalicílico, la función plaquetaria vuelve a la normalidad dentro de las 24-48 horas tras la suspensión del ketorolaco. Se han notificado casos de hemorragia postoperatoria relacionados con la administración parenteral inmediata de ketorolaco durante cirugía. Debe tenerse precaución cuando la hemostasia estable es crítica, por ejemplo en cirugías estéticas o ambulatorias, resección de próstata o amigdalectomía. Con el uso de ketorolaco se han observado hematomas y otros signos de hemorragia en heridas, así como epistaxis. Al prescribir ketorolaco, debe considerarse su similitud con otros AINE que inhiben la ciclooxigenasa y el riesgo potencial de hemorragia, especialmente en pacientes de edad avanzada. No debe administrarse ketorolaco trometamina a pacientes sometidos a cirugía con alto riesgo de hemorragia o con hemostasia incompleta (véase la sección «Contraindicaciones»). El ketorolaco trometamina no es un anestésico y carece de propiedades sedantes o ansiolíticas, por lo que no debe administrarse como tratamiento preoperatorio cuando se requiere un efecto que potencie la anestesia.

Uso en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Contraindicaciones»). Al igual que otros AINE, el ketorolaco inhibe la síntesis de prostaglandinas y puede tener efectos tóxicos renales, provocando nefritis glomerular, nefritis intersticial, necrosis papilar renal, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda; por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal o con antecedentes de enfermedad renal. Al igual que otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, el ketorolaco puede elevar los niveles séricos de urea, creatinina e iones potasio; las desviaciones de la normalidad pueden observarse incluso tras una sola dosis. Dado que el ketorolaco y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, no debe administrarse a pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal (creatinina sérica > 160 µmol/L) (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución con pacientes en quienes una enfermedad pueda provocar una reducción del volumen sanguíneo y/o del flujo sanguíneo renal, donde las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la preservación de la perfusión. En estos pacientes, el uso de AINE puede provocar una inhibición dependiente de la dosis de la síntesis de prostaglandinas y una insuficiencia renal. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con alteraciones renales, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, alteraciones hepáticas, pacientes que toman diuréticos y pacientes de edad avanzada. Tras la interrupción del tratamiento con AINE, el estado de los pacientes suele normalizarse. Una inadecuada administración de líquidos/sangre durante cirugías seguida de hipovolemia puede provocar disfunción renal que se agrava con la administración de ketorolaco. Debe corregirse la reducción del volumen de líquido extracelular; se requiere un control cuidadoso de los niveles séricos de urea y creatinina y vigilancia de la diuresis hasta que el volumen sanguíneo se normalice.

Los pacientes con alteraciones leves de la función renal deben recibir dosis más bajas de ketorolaco (no más de 60 mg/día por vía intramuscular). El estado renal de estos pacientes debe vigilarse estrechamente. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben estar bien hidratados. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la depuración del ketorolaco se redujo aproximadamente a la mitad de la velocidad normal y la semivida terminal se prolongó casi tres veces.

Efecto sobre el sistema cardiovascular y los vasos cerebrales. Debe vigilarse estrechamente el estado de pacientes con hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca leve o moderada en antecedentes.

Para minimizar el riesgo potencial de complicaciones cardiovasculares adversas en pacientes que toman AINE, debe usarse la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible. El ketorolaco trometamina debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica cardíaca establecida, enfermedades arteriales periféricas y/o cerebrovasculares solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos de dicho tratamiento. Asimismo, debe considerarse cuidadosamente la conveniencia de prescribir ketorolaco antes de iniciar un tratamiento prolongado en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus y fumadores).

Estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de algunos AINE, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados, puede asociarse con un ligero aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Este riesgo no puede descartarse para el ketorolaco.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática. El ketorolaco trometamina debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática o con antecedentes de enfermedad hepática. Aumentos significativos (más de tres veces el valor normal) de ALT y AST en suero se han observado en menos del 1 % de los pacientes. Además, se han notificado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo ictericia, hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática, en algunos casos fatales. Debe suspenderse el ketorolaco si aparecen síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea).

Sistema respiratorio. Debe vigilarse el estado del paciente por el riesgo potencial de broncoespasmo.

Lupus eritematoso sistémico y enfermedades mixtas del tejido conectivo. El uso del medicamento en pacientes con lupus eritematoso sistémico o enfermedades del tejido conectivo puede asociarse con un mayor riesgo de meningitis aséptica.

Aspectos dermatológicos. Se han notificado reacciones cutáneas graves, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. El mayor riesgo de estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento, con las primeras manifestaciones en la mayoría de los casos durante el primer mes. Los pacientes deben suspender el medicamento ante la primera aparición de erupción, lesión de membranas mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

Uso en pacientes de edad avanzada. En pacientes mayores (a partir de 65 años), el uso de AINE con mayor frecuencia provoca reacciones adversas, especialmente hemorragia y perforación gastrointestinal, incluyendo casos fatales (véase la sección «Posología y forma de administración»). El aumento del riesgo asociado con la edad es característico del uso de todos los AINE. En comparación con pacientes más jóvenes, estos pacientes presentan un mayor período de semieliminación plasmática y una depuración plasmática reducida. Por lo tanto, no se recomienda administrar a pacientes de edad avanzada una dosis diaria total superior a 60 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones anafilácticas (similares a anafilácticas). Pueden ocurrir reacciones anafilácticas (similares a anafilácticas) (como anafilaxia, broncoespasmo, rubor, erupción, hipotensión arterial, edema de glotis y angioedema) tanto en pacientes con hipersensibilidad previa conocida a ácido acetilsalicílico, otros AINE o ketorolaco intravenoso, como en aquellos sin antecedentes de reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones son posibles en personas con antecedentes de angioedema, reacciones broncoespásticas (por ejemplo, asma) o pólipos nasales. Estas reacciones anafilácticas pueden tener consecuencias fatales. Por lo tanto, no debe administrarse ketorolaco a pacientes con antecedentes de asma, síndrome de pólipos nasales completo o parcial, angioedema o broncoespasmo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Retención de líquidos y edemas. Se han notificado casos de retención de líquidos y edemas durante el uso de ketorolaco; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con descompensación cardíaca, hipertensión arterial u otras condiciones similares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Este medicamento contiene metabisulfito de sodio (E 223), que rara vez puede provocar reacciones de hipersensibilidad y broncoespasmo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se ha demostrado la seguridad del uso del medicamento durante el embarazo. Se ha demostrado que el ketorolaco atraviesa la barrera placentaria y alcanza también al feto. Por ello, el ketorolaco trometamina está contraindicado durante el embarazo y el parto.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, anomalías cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de anomalías cardíacas aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que este riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.

A partir de la semana 20 de embarazo, el uso de AINE puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Este trastorno puede aparecer poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la interrupción del mismo. Además, se han notificado casos de estrechamiento de la arteria ductus en el feto tras el tratamiento con AINE en el segundo trimestre del embarazo, que en la mayoría de los casos desaparece tras suspender el tratamiento.

Estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provoca una mayor pérdida del óvulo fecundado antes de la implantación y abortos tras la implantación, así como un mayor riesgo de mortalidad embrionaria y fetal. Además, se han notificado casos de mayor frecuencia de diversas anomalías, incluyendo cardiovasculares, en animales que recibieron inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante la organogénesis.

Durante el embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden provocar en el feto:

• toxicidad cardiopulmonar (con estrechamiento prematuro/cierre del ductus arterioso e hipertensión pulmonar);
• alteraciones de la función renal, que pueden progresar a insuficiencia renal con desarrollo de oligohidramnios (disminución del líquido amniótico).

A su vez, al final del embarazo, este medicamento puede tener los siguientes efectos en la madre y el recién nacido:

• potencialmente prolongar el tiempo de sangrado debido al efecto antiagregante, que puede manifestarse incluso con dosis muy bajas;
• inhibir las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del parto.

Período de lactancia.

Se ha detectado ketorolaco en concentraciones bajas en la leche materna. Durante la lactancia, no debe usarse ketorolaco.

Fertilidad.

Con el uso de otros inhibidores de la ciclooxigenasa/prostaglandinas, el uso de ketorolaco puede afectar negativamente la fertilidad; no se recomienda su uso en mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres con problemas de fertilidad o que están siendo evaluadas por infertilidad deben suspender el uso de ketorolaco.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera atención y rapidez en las reacciones psicomotoras, debido al riesgo potencial de reacciones adversas del sistema nervioso y de los órganos de la visión (mareo, fatiga, somnolencia, vértigo, trastornos visuales, insomnio y depresión).

Vía de administración y dosis.

Se recomienda su uso en condiciones de hospitalización.

Después de la administración intramuscular, el efecto analgésico se observa aproximadamente a los 30 minutos, y el máximo alivio del dolor se alcanza entre 1-2 horas. En general, la duración media de la analgesia es de 4-6 horas. La dosis debe ajustarse según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al tratamiento. La administración intramuscular continua de dosis múltiples diarias de ketorolaco no debe prolongarse más de 2 días, ya que con el uso prolongado aumenta el riesgo de reacciones adversas. La experiencia con el uso prolongado es limitada, ya que la mayoría de los pacientes fueron trasladados a la administración oral del medicamento o, tras el período de administración intramuscular, ya no necesitaban terapia analgésica. La probabilidad de efectos adversos puede minimizarse administrando la dosis eficaz más baja durante el período más corto necesario para controlar los síntomas.

El medicamento no debe administrarse por vía epidural ni intrarraquídea.

Adultos. La dosis inicial recomendada de ketorolaco trometamol es de 10 mg (0,3 ml del medicamento), seguida de dosis de 10-30 mg (0,3-1 ml del medicamento) cada 4-6 horas (según sea necesario). En el período postoperatorio inmediato, el ketorolaco trometamol puede administrarse cada 2 horas si es necesario. Se debe recetar la dosis mínima eficaz. La dosis diaria total no debe exceder los 90 mg (3 ml del medicamento) en pacientes jóvenes, ni los 60 mg (2 ml del medicamento) en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o pacientes con peso corporal inferior a 50 kg. La duración máxima del tratamiento no debe superar los 2 días. En pacientes con peso corporal inferior a 50 kg, la dosis debe reducirse.

Se puede utilizar simultáneamente con analgésicos opioides (morfina, petidina). El ketorolaco no tiene efecto negativo sobre la unión a los receptores opioides y no potencia la depresión respiratoria ni el efecto sedante de los fármacos opioides.

En pacientes que reciben el medicamento por vía parenteral y que se transfieren a la administración oral de ketorolaco trometamol (comprimidos), la dosis diaria combinada total no debe exceder los 90 mg (60 mg en pacientes de edad avanzada, pacientes con alteraciones de la función renal o con peso corporal inferior a 50 kg). El día en que se cambia la forma farmacéutica, la dosis del componente oral no debe exceder los 40 mg. Se debe trasladar a los pacientes a la forma oral lo más rápidamente posible.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 65 años o más, se recomienda recetar la dosis más baja dentro del rango recomendado. La dosis diaria total no debe exceder los 60 mg.

Pacientes con alteraciones de la función renal. El ketorolaco está contraindicado en casos de insuficiencia renal de grado moderado a grave. En alteraciones menos severas, debe reducirse la dosis (no más de 60 mg/día por vía intramuscular).

Niños.

No administrar en niños menores de 16 años. En niños de 16 a 18 años, el ketorolaco se administra de la misma manera que en adultos.

Sobredosis.

Síntomas: estado depresivo, letargo, somnolencia, náuseas, vómitos, dolor en la región epigástrica, hemorragia gastrointestinal, hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria, coma y convulsiones. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides.

Sobredosis únicas de ketorolaco han provocado en distintos momentos dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras pépticas y/o gastritis erosiva y alteración de la función renal, que desaparecieron tras la suspensión del medicamento.

Tras la administración intramuscular de 360 mg de ketorolaco durante 5 días, se observaron dolores abdominales y úlceras pépticas, que se curaron tras la interrupción del tratamiento. En caso de sobredosis también pueden presentarse náuseas, dolor de cabeza, mareo, alteración de la orientación, zumbido en los oídos e hiperventilación. Se han notificado intentos de suicidio. En caso de sobredosis intencional se ha observado acidosis metabólica.

Tratamiento: terapia sintomática y de soporte. No existe antídoto específico. En pacientes con síntomas de sobredosis o tras una sobredosis importante (ingesta oral de una dosis 5-10 veces mayor que la habitual), no más de 4 horas después de la administración del medicamento, debe provocarse el vómito, administrar carbón activado (60-100 g en adultos) y/o un laxante osmótico. La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o las transfusiones sanguíneas no son eficaces debido a la elevada unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso del paciente y controlar la función hepática y renal. En caso de convulsiones prolongadas, se recomienda el tratamiento con diazepam por vía intravenosa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se han presentado con mayor frecuencia que casos aislados se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema digestivo: los efectos adversos no deseados más comunes son trastornos gastrointestinales. Pueden ocurrir lesiones erosivo-ulcerosas del tracto gastrointestinal, perforación de úlcera, hemorragia (hematemesis, melena), a veces con desenlace letal (especialmente en personas de edad avanzada) (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado los siguientes efectos adversos: náuseas, vómitos, dispepsia, sensación de malestar abdominal, dolor abdominal, espasmo o ardor en la región epigástrica, alteraciones del gusto, diarrea, sequedad de boca, sensación de sed, meteorismo, estreñimiento, pancreatitis aguda, sensación de plenitud gástrica, esofagitis, eructos, empeoramiento de colitis y enfermedad de Crohn, estomatitis ulcerosa; poco frecuentes: gastritis.

Del hígado y vías biliares: poco frecuentes: ictericia colestásica, hepatitis; frecuencia no conocida: alteraciones de la función hepática, hepatomegalia, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, insuficiencia hepática.

Del sistema nervioso: poco frecuentes: somnolencia, cefalea, dificultad de concentración, pensamiento patológico, vértigo, meningitis aséptica (especialmente en pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo, con síntomas como fiebre, fuerte cefalea, convulsiones, rigidez de los músculos del cuello y/o espalda), hiperactividad (cambios de estado de ánimo, inquietud), nerviosismo, alucinaciones, depresión, psicosis, pérdida de conocimiento; frecuencia no conocida: insomnio, euforia, mareo, ansiedad, síndrome asténico, parésteresis, alteraciones funcionales, malestar general, fatiga excesiva, excitación, irritabilidad, sueños inusuales, confusión mental, desorientación, hiperquinesia.

Del sistema cardiovascular: frecuentes: palidez; poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones, dolor torácico; frecuencia no conocida: bradicardia, sofocos. Se han notificado casos de edema, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca asociados al uso de AINEs (especialmente en dosis altas y tratamiento prolongado). Puede aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema hematopoyético: frecuencia no conocida: anemia aplásica, anemia hemolítica, púrpura, agranulocitosis, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema respiratorio: poco frecuentes: asma bronquial, empeoramiento del asma bronquial, edema pulmonar; frecuencia no conocida: broncoespasmo, disnea, edema de laringe.

Del sistema urinario: poco frecuentes: síndrome hemolítico-urémico (anemia hemolítica, insuficiencia renal, trombocitopenia, púrpura), insuficiencia renal aguda; frecuencia no conocida: nefrotoxicidad, incluyendo aumento de la frecuencia urinaria, oliguria, dolor lateral (con/sin hematuria), nefritis intersticial, retención urinaria, síndrome nefrótico, disuria, hiponatremia, hiperkalemia, aumento de los niveles de creatinina y urea, necrosis papilar, dolor lumbar, hematuria, azotemia. La administración de ketorolaco (incluso tras una dosis única intravenosa), al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas en los riñones, puede provocar signos de insuficiencia renal, que no se limitan al aumento de creatinina y potasio en sangre.

De la piel: frecuentes: picor, púrpura; poco frecuentes: dermatitis exfoliativa (hiperemia, endurecimiento o descamación de la piel, aumento y/o dolor de las amígdalas palatinas); frecuencia no conocida: fotosensibilización, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones máculo-papulosas), reacciones ampollares, eritema multiforme.

Del sistema de hemostasia: poco frecuentes: hemorragia de la herida quirúrgica, epistaxis, sangrado rectal, hemorragias subcutáneas, disminución de la velocidad de coagulación sanguínea; frecuencia no conocida: aumento del tiempo de sangrado, hematomas.

Del sistema reproductivo: frecuencia no conocida: infertilidad femenina.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, incluyendo poco frecuentes: anafilaxia (puede tener consecuencias letales) o reacciones anafilactoides (cambio del color de la piel facial, erupciones cutáneas, urticaria, picor de la piel, taquipnea o disnea, edema de párpados, edema periorbitario, disnea, dificultad respiratoria, opresión torácica, respiración sibilante); muy raras: eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), angioedema. Estas reacciones pueden presentarse en personas con antecedentes de angioedema y reacciones broncoespásticas (por ejemplo, asma o pólipos nasales).

De los órganos sensoriales: poco frecuentes: disminución de la audición, pérdida de audición, tinnitus, alteraciones visuales, visión borrosa; frecuencia no conocida: neuritis óptica.

Trastornos generales: frecuencia no conocida: mialgia, sudoración excesiva; raras: dolor, alteraciones en el sitio de administración.

Otros: frecuentes: edema facial, de pantorrillas, dedos, pies, edema lingual, aumento de peso, anorexia, sudoración excesiva, fiebre con o sin escalofríos, sepsis.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: frecuencia no conocida: desviaciones de los valores normales en pruebas funcionales hepáticas.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No se debe mezclar el medicamento con otros productos medicinales en el mismo recipiente.

Envase. 1 ml en ampollas, caja con 10 unidades; caja con 5×2, caja con 10 en blíster.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «SALUD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.