Ketorolak-Zdorovia

INSTRUKCJA dot. stosowania leku KETOROLAK-ZDOROVIA (KETOROLAC-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: 1 ml roztworu zawiera ketorolaku trometamolu 30 mg;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, natrium metabisulfitum (E 223), dinatrii edetas, alkohol benzylowy, natrii hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub zielonkawo-żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne.

Kod ATC M01AB15.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ketorolak trometamolu jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), który wykazuje działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania ketorolaku (tak jak i innych NLPZ) nie jest w pełni poznany, ale może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Aktywność biologiczna ketorolaku trometamolu związana jest z formą S. Ketorolak trometamolu nie wykazuje właściwości uspokajających ani anksjolitycznych.

Największą różnicą między dużymi a małymi dawkami ketorolaku jest trwanie analgezji. Przeciwbólowa dawka ketorolaku wykazuje również działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka.

Ketorolak trometamolu jest mieszaniną racemiczną enantyomerów [-]S i [+]R, przy czym działanie przeciwbólowe wynika z formy S. Po wstrzyknięciu do mięśni ketorolak jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie stężenie maksymalne w osoczu wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach od podania jednorazowej dawki 30 mg.

Kinetka liniowa. U dorosłych po wstrzyknięciu ketorolaku trometamolu do mięśni w zalecanych przedziałach dawkowania klirens racematu nie ulega zmianie. Wskazuje to, że farmakokinetyka ketorolaku trometamolu u dorosłych po pojedynczym lub wielokrotnym wstrzyknięciu do mięśni jest liniowa. Przy wyższych zalecanych dawkach obserwuje się proporcjonalny wzrost stężeń wolnego i związanego racematu.

Lek słabo przenika przez barierę krew–mózg. Ketorolak przenika przez łożysko oraz w niewielkich ilościach do mleka matki. Ponad 99 % ketorolaku w osoczu krwi związane jest z białkami w szerokim zakresie stężeń.

Tabela przybliżonych średnich parametrów farmakokinetycznych (średnia ± SD)

Metabolizm. Ketorolak trometamol jest znacznie metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i skoniugowane pochodnej leku. Produkty metabolizmu oraz pewna część niezmienionego leku są wydalane z moczem.

Wydalanie. Główną drogą wydalania ketorolaku i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe. Oколо 92 % podanej dawki wykrywa się w moczu: 40 % w postaci metabolitów i 60 % w postaci niezmienionego ketorolaku. Oколо 6 % dawki wydala się kałem. W badaniu dawki pojedynczej ketorolaku 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwa razy szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od drogi podania. Oznacza to, że stosunek stężenia enancjomera S do enancjomera R w osoczu po każdej dawce zmniejsza się wraz z upływem czasu. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są niewielkie lub nieistotne.

Okres półtrwania (T½) enancjomera S ketorolaku trometamolu wynosi około 2,5 godziny (SD ± 0,4), a enancjomera R – 5 godzin (SD ± 1,7). W innych badaniach podawano, że T½ racematu wynosi 5–6 godzin.

Akumulacja. Ketorolak trometamol podawany dożylnie bolusowo co 6 godzin przez 5 dni zdrowym ochotnikom (n = 13) nie wykazał istotnych różnic między 1. a 5. dniem. Średnie stężenia minimalne wynosiły 0,29 μg/ml (SD ± 0,13) w 1. dniu i 0,55 μg/ml (SD ± 0,23) w 6. dniu. Stan równowagi osiągnięto po czwartej dawce. Akumulacja ketorolaku trometamolu w poszczególnych grupach pacjentów (osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobą wątroby) nie była badana.

Farmakokinetyka w poszczególnych grupach pacjentów.

Pacjenci starsi. Na podstawie wyłącznie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej, T½ racematu ketorolaku trometamolu wydłużał się z 5 do 7 godzin u pacjentów w wieku starszym (65–78 lat) w porównaniu z młodszymi zdrowymi ochotnikami (24–35 lat).

Dzieci. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących wstrzykiwania domięśniowego ketorolaku trometamolu u dzieci.

Niewydolność nerek. Na podstawie wyłącznie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej leku, średni T½ ketorolaku trometamolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od stopnia nasilenia zaburzeń. Prawie nie stwierdza się korelacji między klirensami kreatyniny a ogólnym kliremsem ketorolaku trometamolu u pacjentów w wieku starszym oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (r = 0,5). U pacjentów z chorobą nerek wartości AUC8 każdego z enancjomerów wzrastają o około 100 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozprowadzenia podwaja się dla enancjomera S i wzrasta o 1/5 dla enancjomera R. Zwiększenie objętości rozprowadzenia ketorolaku trometamolu wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Niewydolność wątroby. Wartości T½, AUC8 oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Kupowanie umiarkowanego i silnego bólu pourazowego przez krótki okres czasu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Pacjenci z aktywnym wrzodem żołądka lub dwunastnicy, niedawnym krwawieniem żołądkowo-jelitowym lub perforacją, wrzodą żołądka lub krwawieniem żołądkowo-jelitowym w wywiadzie.
• Obecne lub podejrzewane krwawienie żołądkowo-jelitowe.
• Astma oskrzelowa, katar nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innymi NLPZ (ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych).
• Astma oskrzelowa w wywiadzie.
• Ciężka niewydolność serca.
• Pełny lub częściowy zespół polipów nosowych, obrzęk Quincka lub bronchospazm.
• Nie stosować u pacjentów, u których operacja wiąże się z wysokim ryzykiem krwawienia lub niepełną zatrzymaniem krwawienia, oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe, w tym heparynę w małych dawkach (2500–5000 j. co 12 godzin).
• Niewydolność wątroby lub umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (poziom kreatyniny w surowicy > 160 µmol/l).
• Podejrzewane lub potwierdzone krwawienie mózgowe, hemoragiczny diateza, w tym zaburzenia krzepnięcia krwi i wysokie ryzyko krwawienia.
• Jednoczesne leczenie innymi NLPZ (w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy), kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, pentoksyfiliną, probenecydem lub solami litu.
• Hipowolemia, odwodnienie z ryzykiem niewydolności nerek z powodu zmniejszenia objętości płynu.
• Lek jest przeciwwskazany w czasie porodu.
• Przeciwwskazane podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej lub do przestrzeni okołowielomiejowej.
• Ketorolak jest przeciwwskazany do zastosowania profilaktycznego przed zabiegami chirurgicznymi, ponieważ opóźnia agregację płytek krwi i jest również przeciwwskazany podczas operacji ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketorolak wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza krwi (średnio w 99,2%). Ketorolak trometamol nie zmienia farmakokinetyki innych leków poprzez indukcję lub inhibicję enzymów.

Warfaryna, dicygoxyna, salicylany i heparyna. Ketorolak trometamol nieznacznie zmniejszał wiązanie warfaryny z białkami osocza in vitro i nie zmieniał wiązania dicygoxyny z białkami osocza. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych salicylanów (300 µg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejszało się z 99,2% do około 97,5%, co sugeruje potencjalne podwojenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu. Terapeutyczne stężenia dicygoxyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamku, paracetamolu, fenytoiny i tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketorolaku trometamolu z białkami osocza. Jednoczesne stosowanie ketorolaku i profilaktyczne stosowanie heparyny w małych dawkach (2500–5000 j. co 12 godzin) nie zostało szeroko zbadane, ale może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Pacjentom przyjmującym leki przeciwkrzepliwe lub heparynę w małych dawkach nie wolno podawać ketorolaku.

Leki przeciwzakrzepowe i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Zwiększa się ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy. W połączeniu z kwasem acetylosalicylowym wiązanie ketorolaku z białkami osocza zmniejsza się, mimo że klirens wolnego ketorolaku nie ulega zmianie. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, jednak podobnie jak w przypadku innych NLPZ, jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i kwasu acetylosalicylowego nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Diuretyki. U niektórych pacjentów ketorolak może zmniejszać natriuretyczny efekt furosemidu i tiazydów. Podczas wspólnej terapii z NLPZ należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów niewydolności nerek oraz upewnić się, że leki moczopędne działają skutecznie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U zdrowych ochotników z normalną objętością krwi ketorolak zmniejsza efekt moczopędny furosemidu o około 20%, dlatego przy przepisywaniu ketorolaku pacjentom z dekompensacją serca należy zachować szczególną ostrożność.

Probenecyd. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu prowadzi do zmniejszenia klirensu ketorolaku i istotnego wzrostu jego stężenia w osoczu oraz T½. Dlatego jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu jest przeciwwskazane.

Oxpentifylline. Nie zaleca się ze względu na zwiększone ryzyko krwawień.

Lit. Jednoczesne stosowanie NLPZ i leków litu jest przeciwwskazane.

Analgetyki opioidowe. Wzmacnia się działanie analgetyk opioidowych, co pozwala na zmniejszenie ich dawki w leczeniu bólu.

Leki przeciwkrzepliwe. W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwkrzepliwymi możliwe jest nasilenie krwawienia. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryną) jest przeciwwskazane.

Glikozydy serca. NLPZ mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać szybkość filtracji kłębuszkowej i zwiększać stężenie glikozydów serca w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie należy zastosować z ostrożnością – możliwe zwiększenie toksyczności metotreksatu z powodu hamowania funkcji nerek.

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z zmniejszoną objętością płynu międzykomórkowego.

NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Należy pamiętać o tej interakcji przy przepisywaniu NLPZ razem z inhibitorami ACE.

Leki przeciwpadaczkowe. Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia drgawek podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Środki psychotropowe. Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i środków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) opisywano wystąpienie halucynacji.

Pentoksyfilina. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i pentoksyfiliny zwiększa ryzyko krwawienia.

Mięśniorelaksujące niepolarizujące. Oficjalnych badań jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i mięśniorelaksantów nie przeprowadzono. Badania na zwierzętach i ludziach nie wykazały, aby ketorolak trometamol indukował lub hamował enzymy wątroby zdolne do metabolizowania go lub innych leków. Dlatego nie należy oczekiwać, że ketorolak będzie zmieniać farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizm indukcji lub inhibicji enzymów. NLPZ mogą zmniejszać wydalanie baklofenu (zwiększa się ryzyko toksyczności).

Cyklosporyna. Podobnie jak przy stosowaniu wszystkich NLPZ, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu cyklosporyny ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności.

Mifepryston. W ciągu 8–12 dni po zastosowaniu mifeprystonu nie należy stosować NLPZ, ponieważ mogą one osłabiać działanie mifeprystonu.

Kortykosteroidy. Podobnie jak przy stosowaniu wszystkich NLPZ, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia żołądkowo-jelitowego.

Chinolony. Pacjenci przyjmujący chinolony mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Beta-blokery. Ketorolak i inne NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne beta-blokerów.

Antagoniści receptora angiotensyny II. Ketorolak i inne NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II.

Pochodne sulfonamidu. NLPZ mogą nasilać działanie pochodnych sulfonamidu.

Środki przeciwwirusowe. Jednoczesne stosowanie NLPZ z zidowudyną prowadzi do zwiększenia ryzyka toksyczności hematologicznej. Istnieje zwiększone ryzyko hemartrozy i hematoma u osób zakażonych HIV, cierpiących na hemofilię i leczonych jednocześnie zidowudyną i ibuprofenem. Rytonawir może zwiększyć stężenie NLPZ w osoczu.

Takrolimus. NLPZ mogą zwiększyć ryzyko nefrotoksyczności.

Preparaty zawierające czosnek, cebulę, ginkgo biloba, mogą nasilać działanie ketorolaku i zwiększać ryzyko powikłań hemoragicznych.

Stosowanie ketorolaku w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego zmniejsza potrzebę jednoczesnego stosowania analgetyk opioidowych.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i może wydłużać czas krwawienia.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas potrzebny do kontrolowania objawów. Lekarze powinni wiedzieć, że u niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe pojawia się dopiero po 30 minutach od wstrzyknięcia do mięśnia. Należy unikać jednoczesnego stosowania ketorolaku i innych NLPZ, a także selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie ketorolaku trometamolu dożylnego i doustnego u dorosłych pacjentów nie powinno przekraczać 5 dni.

Wpływ na płodność. U kobiet, które nie mogą zajść w ciążę i pod tym względem są badane, należy przerwać stosowanie ketorolaku trometamolu. Kobiety z obniżoną płodnością powinny unikać stosowania tego leku.

Wpływ na przewód pokarmowy. Ketorolak trometamol może powodować krwawienia, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego. Ryzyko tych niepożądanych działań jest większe u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej, szczególnie jeśli wystąpiły powikłania: krwawienie lub perforacja (patrz dział „Przeciwwskazania”), a także u pacjentów w podeszłym wieku. Te działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów stosujących ketorolak trometamol w dowolnym czasie, niezależnie od objawów wstępnych lub bez nich i mogą mieć śmiertelny skutek. Dane epidemiologiczne wskazują, że w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ, stosowanie ketorolaku (szczególnie poza zatwierdzonymi wskazaniami i/lub przez dłuższy czas) może być związane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń układu pokarmowego (patrz działy „Wskazania”, „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko poważnych z klinicznego punktu widzenia krwawień przewodu pokarmowego zależy od dawki. Jednak działania niepożądane mogą wystąpić nawet po krótkotrwałym leczeniu. Leczenie takich pacjentów należy rozpocząć od najniższej możliwej dawki NLPZ. W tych przypadkach, jak również przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach lub innych leków, które mogą zwiększyć ryzyko niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego (GTK), należy dokładnie rozważyć konieczność łączenia NLPZ z lekami gastroprotekcyjnymi, np. z misoprostolem lub inhibitorem pompy protonowej (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Oprócz wywiadu choroby wrzodowej, czynnikami zwiększającymi ryzyko są jednoczesne stosowanie kortykosteroidów doustnych, leków przeciwkrzepliwych, długotrwałe leczenie NLPZ (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wiek podeszły i ogólnie złe stany zdrowia. Większość spontanicznych zgłoszeń dotyczących działań ze strony GTK dotyczyła pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych pacjentów, dlatego przy leczeniu tej grupy pacjentów należy zachować szczególną ostrożność i w razie podejrzenia należy przerwać stosowanie ketorolaku. Pacjentom z grupy ryzyka należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie obejmują NLPZ. Pacjenci (szczególnie w podeszłym wieku) z rozpoznanymi zaburzeniami GTK w wywiadzie powinni zgłaszać każdy objaw brzuszny (szczególnie krwawienia z GTK). Na te objawy należy zwrócić zwiększoną uwagę na początku leczenia.

Stosowanie ketorolaku u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe (np. warfarynę) jest przeciwwskazane.

Jeśli u pacjenta przyjmującego ketorolak zostanie zdiagnozowane krwawienie lub owrzodzenie GTK, należy przerwać stosowanie leku. Należy ostrożnie stosować NLPZ u pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wywiadzie ze względu na możliwość pogorszenia przebiegu choroby.

NLPZ, w tym ketorolak, mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem rozerwania przewodu pokarmowego po operacji. Zaleca się dokładne monitorowanie medyczne i ostrożność przy stosowaniu ketorolaku po zabiegach chirurgicznych na przewodzie pokarmowym.

Wpływ na hemostazę. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu pacjentom, którzy otrzymują terapię przeciwkrzepliwą, może zwiększyć ryzyko krwawień. Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania ketorolaku i profilaktycznych małych dawek heparyny (2500–5000 j.m. co 12 godzin), dlatego ten tryb może również zwiększać ryzyko krwawień. Pacjenci, którzy już przyjmują leki przeciwkrzepliwe lub którzy wymagają podania małych dawek heparyny, nie powinni otrzymywać ketorolaku trometamolu. Pacjentów przyjmujących inne środki wpływające negatywnie na hemostazę należy dokładnie obserwować podczas podawania ketorolaku trometamolu. Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. U pacjentów z normalną funkcją krzepnięcia czas krwawienia się wydłużał, ale nie przekraczał normy, która wynosi 2–11 minut. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po odstawieniu ketorolaku. Otrzymano zgłoszenia o krwawieniach z ran pooperacyjnych związanych z natychmiastowym podaniem ketorolaku dożylnego podczas operacji. Należy zachować ostrożność, gdy stabilna hemostaza jest ważna, np. przy operacjach plastycznych lub ambulatoryjnych, resekcji gruczołu krokowego lub tonsylektomii. Podczas stosowania ketorolaku obserwowano siniaki i inne objawy krwawienia z ran, a także krwawienia z nosa. Przy przepisywaniu ketorolaku należy wziąć pod uwagę jego podobieństwo do innych NLPZ hamujących cyklooksygenazę i potencjalne ryzyko krwawień, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentom, u których wykonano operację z wysokim ryzykiem krwawienia lub z niepełną hemostazą, nie można stosować ketorolaku trometamolu (patrz dział „Przeciwwskazania”). Ketorolak trometamol nie jest anestetykiem i nie ma właściwości uspokajających ani przeciwlękowych, dlatego nie jest przepisywany do leczenia przedoperacyjnego, gdy wymagane jest działanie wzmacniające działanie znieczulenia.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz dział „Przeciwwskazania”). Jak i inne NLPZ, ketorolak hamuje syntezę prostaglandyn i może wywierać toksyczny wpływ na nerki, powodować nefryt naczyniowy, nefryt międzykomórkowy, martwicę brodawek nerkowych, zespół nerczycowy i ostre niewydolność nerek, dlatego należy go stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub z chorobami nerek w wywiadzie. Jak i inne inhibitory syntezy prostaglandyn, ketorolak może zwiększyć poziom mocznika, kreatyniny i jonów potasu w surowicy: odchylenia od normy obserwowano nawet po podaniu jednej dawki. Ponieważ ketorolak i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, nie można go podawać pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (kreatynina w surowicy > 160 µmol/l) (patrz dział „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność wobec pacjentów, u których z powodu choroby może dojść do zmniejszenia objętości krwi i/lub przepływu krwi przez nerki, gdzie prostaglandyny odgrywają ważną rolę w utrzymaniu perfuzji. U tych pacjentów stosowanie NLPZ może spowodować hamowanie syntezy prostaglandyn zależne od dawki i niewydolność nerek. Do grupy ryzyka należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, hipowolemii, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji wątroby, pacjenci stosujący diuretyki oraz pacjenci w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ stan pacjentów zazwyczaj wraca do normy. Niewystarczające przetaczanie płynów/krwi podczas zabiegów chirurgicznych z późniejszą hipowolemią może spowodować zaburzenia funkcji nerek, które nasilają się po podaniu ketorolaku. Należy skorygować zmniejszenie objętości płynów międzykomórkowych; wymagana jest dokładna kontrola poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy krwi oraz obserwacja wydalania moczu, aż do osiągnięcia normy objętości krwi.

Pacjenci z mniej nasilonymi zaburzeniami funkcji nerek powinni otrzymywać niższe dawki ketorolaku (nie więcej niż 60 mg na dobę, do mięśnia). Stan nerek takich pacjentów należy dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być dobrze nawodnieni. U pacjentów poddawanych hemodializie klirens ketorolaku był zmniejszony o około połowę w porównaniu z normalną szybkością, a końcowy T½ wydłużał się niemal trzykrotnie.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i naczynia mózgowe. Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub z niewielką i umiarkowaną niewydolnością serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować.

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko powikłań kardiowaskularnych u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas. Ketorolak trometamol należy przepisywać pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub naczyń mózgowych tylko po dokładnym rozważeniu wszystkich zalet i wad takiego leczenia. Tak samo należy rozważyć celowość przepisania ketorolaku przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z grupy ryzyka pod względem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, a także palaczy).

Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie niektórych NLPZ, szczególnie w wysokich dawkach i przez dłuższy czas, może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka powikłań tętniczych zatorowo-zakrzepowych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Takie ryzyko nie może być wykluczone również dla ketorolaku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Ketorolak trometamol należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lub z chorobami wątroby w wywiadzie. Znaczne podwyższenia (ponad trzykrotnie normy) ALAT i ASAT w surowicy obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę i śmiertelną fulminantną zapalenicę wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach śmiertelne. Ketorolak należy odstawić w przypadku wystąpienia objawów klinicznych rozwoju choroby wątroby lub objawów ogólnoustrojowych (np. eozynofilia, wysypka).

Układ oddechowy. Należy monitorować stan pacjenta ze względu na możliwość rozwoju skurczu oskrzeli.

Układowy toczeń rumieniowaty i mieszane choroby tkanki łącznej. Stosowanie leku pacjentom z układowym toczniem rumieniowatym lub chorobami tkanki łącznej może być związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju oponiaka bezprzywóskowego.

Dermatologiczne. Zgłaszano poważne reakcje skórne, takie jak egfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Najwyższe ryzyko tych reakcji występuje na początku leczenia, a pierwsze objawy pojawiają się w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Pacjenci powinni przerwać stosowanie leku przy pierwszym wystąpieniu wysypki, uszkodzeń błon śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 roku życia) stosowanie NLPZ częściej powoduje niepożądane działania, szczególnie krwawienia i perforacje GTK, w tym zakończone śmiercią (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Zwiększone ryzyko związane z wiekiem charakterystyczne jest dla stosowania wszystkich NLPZ. W porównaniu z pacjentami młodszej wieku, u tych pacjentów wydłużony jest okres półtrwania w osoczu i zmniejszony klirens w osoczu. Dlatego pacjentom w podeszłym wieku nie zaleca się przepisywania całkowitej dobowej dawki przekraczającej 60 mg (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje anafilaktyczne (podobne do anafilaktycznych). Reakcje anafilaktyczne (podobne do anafilaktycznych) (takie jak anafilaksja, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja tętnicza, obrzęk krtani i obrzęk naczynioruchowy) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z wcześniej wykrytą wrażliwością na kwas acetylosalicylowy, inne NLPZ lub ketorolak dożylne, jak i u tych, u których wcześniej nie obserwowano reakcji nadwrażliwości. Takie reakcje są możliwe u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reakcjami skurczowymi oskrzeli w wywiadzie (np. z astmą) lub z polipami nosa. Te reakcje anafilaktyczne mogą mieć śmiertelny skutek. Dlatego pacjentom z wywiadem astmy oraz pacjentom z pełnym lub częściowym zespołem polipów nosa, obrzękiem naczynioruchowym lub skurczem oskrzeli nie można stosować ketorolaku (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Zatrzymanie płynów i obrzęki. Zgłaszano zatrzymanie płynów i obrzęki podczas stosowania ketorolaku, dlatego należy go przepisywać z ostrożnością pacjentom z dekompensacją serca, nadciśnieniem tętniczym lub podobnymi stanami.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ten lek zawiera metabisulfit sodu (E 223), który rzadko może powodować reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Bezpieczeństwo stosowania leku w czasie ciąży nie zostało udowodnione. Udowodniono, że ketorolak przechodzi barierę łożyskową i dostaje się również do organizmu płodu. W związku z tym ketorolak trometamol jest przeciwwskazany w czasie ciąży i porodów.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionu/płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia, wad serca i gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn w wczesnych stadiach ciąży. Absolutne ryzyko wad serca wzrosło z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że to ryzyko rośnie wraz ze wzrostem dawki i czasu trwania terapii.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie NLPZ może spowodować oligohydramnię w wyniku zaburzeń funkcji nerek płodu. To zaburzenie może wystąpić niedługo po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Ponadto zgłaszano zwężenie przewodu tętniczego u płodu po leczeniu NLPZ w II trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępowało po przerwaniu leczenia.

Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do częstszego utraty zapłodnionej komórki jajowej przed implantacją i przerwania ciąży po implantacji, a także zwiększa ryzyko śmierci embrionu i płodu. Ponadto otrzymano zgłoszenia o częstszym występowaniu różnych wad, w tym sercowo-naczyniowych, u zwierząt, które otrzymywały inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

W czasie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

• toksyczność kardiopulmonalną (z przedwczesnym zwężeniem/zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek z rozwojem oligohydramnii (zmniejszenie ilości płynu owodniowego).

Z kolei pod koniec ciąży dla matki i noworodka ten lek może:

• potencjalnie wydłużyć czas krwawienia z powodu działania przeciwagregacyjnego, które może pojawić się nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek;
• hamować skurcze macicy, co może prowadzić do opóźnienia porodów lub przedłużonych porodów.

Okres karmienia piersią.

Ketorolak stwierdzono w niewielkiej stężeniu w mleku matki. W okresie laktacji nie można stosować ketorolaku.

Płodność.

Przy stosowaniu innych inhibitorów syntezy cyklooksygenazy/prostaglandyn, ketorolak może negatywnie wpływać na płodność; nie zaleca się stosowania kobietom planującym zajście w ciążę. Kobiety mające problemy z zapłodnieniem lub badane z powodu bezpłodności, powinny przerwać stosowanie ketorolaku.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządów wzroku (zawroty głowy, zmęczenie, senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, bezsenność i depresja).

Sposób stosowania i dawki.

Zaleca się stosowanie w warunkach szpitalnych.

Po wstrzyknięciu do mięśni działanie przeciwbólowe pojawia się około po 30 minutach, maksymalne złagodzenie bólu osiągane jest po 1–2 godzinach. Średnia długość trwania działania przeciwbólowego wynosi ogólnie 4–6 godzin. Dawkę należy dostosować w zależności od stopnia nasilenia bólu oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie. Stosowanie wielokrotnych dawek dobowych ketorolaku w sposób ciągły w trybie dożoławkowym nie powinno trwać dłużej niż 2 dni, ponieważ przy dłuższym stosowaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Doświadczenie związane z długotrwałym stosowaniem jest ograniczone, ponieważ większość pacjentów przechodziła na doustne leczenie lub po okresie wstrzykiwań nie potrzebowało dalszej terapii przeciwbólowej. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów.

Nie wolno wstrzykiwać leku do przestrzeni podpajęczynówkowej ani do przestrzeni okołomózgowej.

Dorośli. Zalecana dawka początkowa ketorolaku trometamolu wynosi 10 mg (0,3 ml leku), następnie wstrzykuje się po 10–30 mg (0,3–1 ml leku) co 4–6 godzin (w razie potrzeby). W wczesnym okresie pooperacyjnym ketorolak trometamol można wstrzykiwać co 2 godziny, jeśli jest taka potrzeba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Całkowita dawka dobową nie powinna przekraczać 90 mg (3 ml leku) u pacjentów młodszych, 60 mg (2 ml leku) – u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg. Maksymalny czas leczenia nie powinien przekraczać 2 dni. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg należy zmniejszyć dawkę.

Możliwe jest jednoczesne stosowanie leków przeciwbólowych opioidowych (morfiny, petydyny). Ketorolak nie wpływa negatywnie na wiązanie się receptorów opioidowych i nie nasila przygnębienia oddychania ani działania uspokajającego leków opioidowych.

U pacjentów, którzy otrzymują lek dożoławkowo i których przechodzi się na doustne stosowanie ketorolaku trometamolu (tabletki), całkowita skojarzona dawka dobową nie powinna przekraczać 90 mg (60 mg u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz o masie ciała mniejszej niż 50 kg). W dniu zmiany postaci leku dawka doustna nie powinna przekraczać 40 mg. Przejście na doustną formę leku należy wykonać jak najszybciej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjentom w wieku powyżej 65 lat zaleca się stosowanie najniższej dawki z zakresu dawkowania. Całkowita dawka dobową nie powinna przekraczać 60 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ketorolak jest przeciwwskazany przy zaburzeniach funkcji nerek o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Przy mniej nasilonych zaburzeniach należy zmniejszyć dawkę (nie więcej niż 60 mg/dobę wstrzykiwane do mięśni).

Dzieci.

Nie stosować u dzieci poniżej 16 roku życia. Dzieciom w wieku od 16 do 18 lat ketorolak stosuje się tak samo jak u dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy: stan osłabienia, letargia, senność, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, krwawienie z przewodu pokarmowego, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, przygnębienie oddychania i śpiączka, drgawki. Opisywano wystąpienie reakcji anafilaktycznych.

Jednorazowe przedawkowanie ketorolaku w różnych przypadkach prowadziło do bólu brzucha, nudności, wymiotów, nadwentylacji, wrzodów żołądkowo-jelitowych i/lub gastrytu erozyjnego oraz zaburzeń funkcji nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Po wstrzyknięciu 360 mg ketorolaku do mięśni w ciągu 5 dni obserwowano ból brzucha i wrzody żołądkowe, które uleczono po zaprzestaniu stosowania leku. W przypadku przedawkowania występują również nudności, ból głowy, zawroty głowy, dezorientacja, szum w uszach i nadwentylacja. Opisywano próby samobójcze. W przypadku celowego przedawkowania obserwowano kwasicę metaboliczną.

Leczenie: terapia objawowa i wspierająca. Nie istnieje specyficzny antydot. Pacjentom, u których objawy przedawkowania wystąpiły nie później niż 4 godziny po podaniu leku lub po dużym przedawkowaniu (przy doustnej dawce 5–10 razy wyższej niż normalna), należy wywołać wymioty, podać węgiel aktywowany (60–100 g dla dorosłych) i/lub środek przeczyszczający o działaniu osmotycznym. Stosowanie wymuszonego moczowania, alkalinizacji moczu, hemodializy lub przetaczania krwi jest nieskuteczne ze względu na wysokie wiązanie się leku z białkami osocza. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta i kontrolować funkcje wątroby i nerek. Przy długotrwałych drgawkach zaleca się leczenie diazepem dożylnie.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowano według układów narządowych i częstości występowania z wykorzystaniem następujących oznaczeń: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu pokarmowego: najczęściej obserwowane niepożądane reakcje to zaburzenia przewodu pokarmowego. Możliwe są zmiany erozyjno-żercowe przewodu pokarmowego, perforacja wrzodu, krwawienie (hematemesis, melena), czasem zakończone śmiertelnie (szczególnie u osób starszych) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Otrzymano doniesienia o następujących efektach ubocznych: nudności, wymioty, dyspepsja, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból brzucha, skurcz lub palenie w okolicy nadbrzusza, zmiany w smaku, biegunka, suchość w ustach, uczucie pragnienia, wzdęcia, zaparcia, ostry zapalenie trzustki, uczucie pełności żołądka, zapalenie przełyku, odbijanie, zaostrzenie zapalenia okrężnicy i choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej; nieczęsto: zapalenie żołądka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: nieczęsto: żółtaczka cholesteryczna, zapalenie wątroby; częstość nieznana: zaburzenia funkcji wątroby, hepatomegalia, podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych, niewydolność wątroby.

Ze strony układu nerwowego: nieczęsto: senność, ból głowy, zaburzenia koncentracji uwagi, patologiczne myślenie, zawroty głowy, oponowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (szczególnie u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, mieszana choroba tkanki łącznej z objawami takimi jak gorączka, silny ból głowy, drgawki, sztywność mięśni szyi i/lub pleców), nadpobudliwość (zmiany nastroju, niepokój), nerwowość, halucynacje, depresja, psychotyczne stany, omdlenia; częstość nieznana: bezsenność, euforia, zawroty głowy, lęk, zespół asteniczny, parestezje, zaburzenia funkcjonalne, niedomagania, zwiększona zmęczalność, pobudzenie, drażliwość, nietypowe sny, dezorientacja, dezorientacja, hiperkinezja;

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często: bladość; nieczęsto: przyspieszone bicie serca, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej; częstość nieznana: bradykardia, napływy. Otrzymano doniesienia o rozwoju obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca związanych ze stosowaniem leków przeciwzapalnych niesteroidowych (szczególnie w dużych dawkach i długotrwałym stosowaniu). Może zwiększać ryzyko powikłań tętniczych zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu krwiotwórczego: częstość nieznana: anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, purpura, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu oddechowego: nieczęsto: astma oskrzelowa, zaostrzenie astmy oskrzelowej, obrzęk płuc; częstość nieznana: skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk krtani.

Ze strony układu moczowego: nieczęsto: zespół hemolityczno-mocznicowy (anemia hemolityczna, niewydolność nerek, trombocytopenia, purpura), ostra niewydolność nerek; częstość nieznana: nefrotoksyczność, w tym zwiększenie częstości oddawania moczu, oliguria, ból w boku (z/ bez hematurii), zapalenie wątrobowate nerek, zatrzymanie moczu, zespół nerczycowy, dysuria, hiponatremia, hiperkaliemia, podwyższenie poziomu kreatyniny i mocznika, martwica brodawek nerkowych, ból w okolicy lędźwiowej, hematuria, azotemia. Stosowanie ketorolaku (nawet po podaniu jednorazowej dawki dożylnie), jak i innych leków hamujących syntezę prostaglandyn w nerkach, może prowadzić do objawów niewydolności nerek, które nie ograniczają się do podwyższenia poziomu kreatyniny i potasu we krwi.

Ze strony skóry: często: świąd, purpura; nieczęsto: egzofoliacyjny zapalenie skóry (zakrzepica, zgrubienie lub łuszczenie się skóry, powiększenie i/lub ból podniebienia); częstość nieznana: fotosensybilizacja, wysypka skórna (w tym wysypka makularna i grudkowa), reakcje pęcherzykowe, zespół wielopostaciowej rumieniówki.

Ze strony układu hemostazy: nieczęsto: krwawienie z rany pooperacyjnej, krwawienie z nosa, krwawienie z odbytu, krwawienie podskórne, obniżenie szybkości krzepnięcia krwi; częstość nieznana: wydłużenie czasu krwawienia, siniaki.

Ze strony układu rozrodczego: częstość nieznana: bezpłodność u kobiet.

Ze strony układu immunologicznego: reakcje alergiczne, w tym nieczęsto – anafilaksja (może mieć śmiertelny skutek) lub reakcje anafilaktyczne (zmiana koloru skóry twarzy, wysypka skórna, pokrzywka, świąd skóry, tachypnea lub duszność, obrzęk powiek, obrzęk okołookieczny, duszność, trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świsty w oddechu); bardzo rzadko: złośliwa rumieniówka egzudatywna (zespoł Stevensa-Johnsona), toksyczny nekroliz epidermy (zespoł Lyella), obrzęk naczynioruchowy. Takie reakcje mogą występować u osób z obrzękiem naczynioruchowym i reakcjami oskrzelowymi w wywiadzie (np. z astmą lub polipami nosa).

Ze strony narządów zmysłu: nieczęsto: obniżenie słuchu, utrata słuchu, szum w uszach, zaburzenia wzroku, nieostre widzenie; częstość nieznana: zapalenienie nerwu wzrokowego.

Ogólne zaburzenia: częstość nieznana: mialgia, zwiększona potliwość; rzadko: ból, zmiany w miejscu wstrzyknięcia.

Inne: często: obrzęki twarzy, łydek, palców, stóp, obrzęk języka, przyrost masy ciała, anoreksja, zwiększone pocenie się, gorączka z dreszczami lub bez, sepsa.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: częstość nieznana: odchylenia od normy w badaniach czynności wątroby.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie należy mieszać leku z innymi lekami w jednym pojemniku.

Opakowanie. Po 1 ml w ampułkach nr 10 w pudełku; nr 5×2, nr 10 w blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Adres siedziby producenta i miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki, dom 22.