Ketorolac-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETOROLAC-ZDOROVYE

Composizione:

Principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 30 mg di chetorolac trometamolo;

Eccipienti: sodio cloruro, sodio metabisolfito (E 223), edetato disodico, alcool benzilico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o giallo-verdastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il trometamolo chetorolaco è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che dimostra attività analgesica. Il meccanismo d'azione del chetorolaco (come per altri FANS) non è completamente chiaro, ma può consistere nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'attività biologica del trometamolo chetorolaco è associata alla forma S. Il trometamolo chetorolaco non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

La differenza principale tra dosi elevate e basse di chetorolaco risiede nella durata dell'analgesia. La dose analgesica di chetorolaco esercita anche un effetto antiinfiammatorio.

Farmacocinetica

Il trometamolo chetorolaco è una miscela racemica delle forme enantiometriche [-]S e [+]R, con l'attività analgesica determinata dalla forma S. Dopo somministrazione intramuscolare, il chetorolaco viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 µg/ml viene raggiunta in media dopo 50 minuti dalla somministrazione di una dose singola di 30 mg.

Farmacocinetica lineare. Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di trometamolo chetorolaco nei dosaggi raccomandati, il clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica del trometamolo chetorolaco negli adulti dopo somministrazione singola o multipla per via intramuscolare è lineare. Con dosi raccomandate più elevate si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni del racemato libero e legato.

Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica. Il chetorolaco attraversa la placenta e in piccole quantità passa nel latte materno. Oltre il 99% del chetorolaco nel plasma sanguigno è legato alle proteine in un ampio intervallo di concentrazioni.

Tabella dei parametri farmacocinetici medi approssimativi (media ± DS)

Metabolismo. Il ketorolac trometamolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del derivato del farmaco. I prodotti del metabolismo e una certa parte del farmaco non modificato vengono eliminati attraverso l'urina.

Eliminazione. La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92 % della dose somministrata viene ritrovata nell'urina: il 40 % come metaboliti e il 60 % come ketorolac inalterato. Circa il 6 % della dose viene eliminato attraverso le feci. In uno studio con dose singola di ketorolac da 10 mg (n = 9) si è osservato che l'enantiomero S viene eliminato due volte più velocemente rispetto all'enantiomero R, e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero S e dell'enantiomero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell'organismo umano sono trascurabili o assenti.

L'emivita (T½) dell'enantiomero S del ketorolac trometamolo è di circa 2,5 ore (DS ± 0,4), mentre quella dell'enantiomero R è di 5 ore (DS ± 1,7). In altri studi è stato riportato che l'emivita del racemato è di 5-6 ore.

Accumulo. Il ketorolac trometamolo somministrato per via endovenosa in bolo ogni 6 ore per 5 giorni a volontari sani (n = 13) non ha mostrato differenze significative tra il 1° e il 5° giorno. I livelli minimi medi erano di 0,29 µg/ml (DS ± 0,13) al 1° giorno e di 0,55 µg/ml (DS ± 0,23) al 6° giorno. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo la quarta dose. L'accumulo del ketorolac trometamolo in specifici gruppi di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in specifici gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, l'emivita (T½) del racemato del ketorolac trometamolo aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65-78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24-35 anni).

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici riguardo alla somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamolo nei bambini.

Insufficienza renale. Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, l'emivita media del ketorolac trometamolo nei pazienti con compromissione renale è compresa tra 6 e 19 ore e dipende dal grado di alterazione. La correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale del ketorolac trometamolo nei pazienti anziani e in quelli con compromissione renale è quasi nulla (r = 0,5). Nei pazienti con malattia renale, i valori di AUC8 di ciascun enantiomero aumentano di circa il 100 % rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l'enantiomero S e aumenta di un quinto per l'enantiomero R. L'aumento del volume di distribuzione del ketorolac trometamolo indica un incremento della frazione non legata.

Insufficienza epatica. I valori di T½, AUC8 e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differiscono significativamente da quelli dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico del dolore postoperatorio di intensità moderata o severa per un periodo di tempo limitato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Pazienti con ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, con anamnesi di ulcera peptica o emorragia gastrointestinale.
• Emorragia gastrointestinale presente o sospetta.
• Asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS (a causa della possibile insorgenza di gravi reazioni anafilattiche).
• Asma bronchiale in anamnesi.
• Insufficienza cardiaca grave.
• Sindrome completa o parziale da polipi nasali, edema di Quincke o broncospasmo.
• Non deve essere utilizzato nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o con emorragia non completamente controllata, né nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, compreso l’eparina a basse dosi (2500-5000 UI ogni 12 ore).
• Insufficienza epatica o insufficienza renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l).
• Sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia.
• Trattamento concomitante con altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi), acido acetilsalicilico, warfarin, pentossifillina, probenecid o sali di litio.
• Ipolovolemia, disidratazione con rischio di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume di liquidi.
• Il medicinale è controindicato in caso di coliche.
• È controindicata la somministrazione epidurale o intratecale del medicinale.
• Il ketorolac è controindicato per l’uso profilattico prima di interventi chirurgici poiché ritarda l’aggregazione piastrinica ed è controindicato anche durante l’intervento chirurgico a causa dell’aumentato rischio di emorragia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ketorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%). Il trometamolo di ketorolac non altera la farmacocinetica di altri farmaci attraverso induzione o inibizione enzimatica.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina. Il trometamolo di ketorolac riduceva lievemente in vitro il legame del warfarin alle proteine plasmatiche e non alterava il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml), il legame del ketorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del trometamolo di ketorolac alle proteine plasmatiche. L’uso concomitante di ketorolac e l’uso profilattico di eparina a basse dosi (2500—5000 UI ogni 12 ore) non è stato ampiamente studiato, ma potrebbe essere associato a un aumentato rischio di emorragia. Ai pazienti in trattamento con anticoagulanti o con eparina a basse dosi non deve essere somministrato ketorolac.

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico. Quando somministrato con acido acetilsalicilico, il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del ketorolac libero non cambi. L’importanza clinica di questa interazione non è nota, ma, come per altri FANS, non è raccomandato l’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e acido acetilsalicilico a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Diuretici. In alcuni pazienti, il ketorolac può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per segni di insufficienza renale e verificare l’efficacia dei diuretici (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In volontari sani con volume ematico normale, il ketorolac riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è richiesta quando si prescrive ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

Probenecid. L’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e probenecid determina una riduzione della clearance del ketorolac e un significativo aumento dei livelli plasmatici e della semivita (T½). Pertanto, l’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e probenecid è controindicato.

Oxpentifillina. Non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di emorragie.

Litio. È controindicato l’uso concomitante di FANS e medicinali a base di litio.

Analggesici oppioidi. L’effetto degli analgesici oppioidi è potenziato, consentendo una riduzione della loro dose nel trattamento del dolore.

Anticoagulanti. L’uso concomitante con anticoagulanti può aumentare il rischio di emorragia. L’uso concomitante con anticoagulanti (come il warfarin) è controindicato.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono peggiorare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci quando somministrati contemporaneamente.

Metotrexato. Deve essere somministrato con cautela poiché è possibile un aumento della tossicità del metotrexato dovuto all’inibizione della funzione renale.

Inibitori dell’ACE. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE aumenta il rischio di alterazioni della funzione renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme agli inibitori dell’ACE.

Farmaci anticonvulsivanti. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni durante l’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi. Sono stati riportati casi di allucinazioni con l’uso concomitante di ketorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotexene, alprazolam).

Pentossifillina. L’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Relassanti muscolari non depolarizzanti. Non sono stati condotti studi ufficiali sull’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e relassanti muscolari. Studi su animali e sull’uomo non hanno evidenziato che il ketorolac trometamolo induca o inibisca enzimi epatici in grado di metabolizzare sé stesso o altri farmaci. Pertanto, non si prevede che il ketorolac alteri la farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi di induzione o inibizione enzimatica. I FANS possono ridurre l’escrezione del baclofene (aumentando il rischio di tossicità).

Ciclosporina. Come per tutti i FANS, l’uso concomitante di ciclosporina deve essere effettuato con cautela a causa del rischio aumentato di nefrotossicità.

Mifepristone. I FANS non devono essere utilizzati entro 8-12 giorni dall’assunzione di mifepristone poiché possono ridurre l’efficacia di quest’ultimo.

Corticosteroidi. Come per tutti i FANS, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere effettuato con cautela a causa del rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Chinoloni. I pazienti che assumono chinoloni possono avere un aumentato rischio di convulsioni.

Beta-bloccanti. Il ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti.

Antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II. Il ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II.

Derivati delle sulfoniluree. I FANS possono potenziare l’effetto dei derivati delle sulfoniluree.

Farmaci antivirali. L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un aumentato rischio di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV che soffrono di emofilia e sono trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene. Il ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica dei FANS.

Tacrolimus. I FANS possono aumentare il rischio di nefrotossicità.

Preparati contenenti aglio, cipolla, Ginkgo biloba, possono potenziare l’effetto del ketorolac e aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

L’uso di ketorolac per il sollievo del dolore postoperatorio riduce la necessità di utilizzare analgesici oppioidi in concomitanza.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica e può prolungare il tempo di sanguinamento.

Caratteristiche particolari di impiego.

La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi. I medici devono sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico si manifesta solo dopo 30 minuti dall'amministrazione intramuscolare. Si deve evitare l'uso contemporaneo di ketorolac e di altri FANS, nonché di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'associazione di ketorolac trometamolo per via intramuscolare e per via orale negli adulti non deve superare i 5 giorni.

Effetto sulla fertilità. Nelle donne che non riescono a concepire e che sono sottoposte a indagini mediche, l'uso di ketorolac trometamolo deve essere interrotto. Le donne con ridotta fertilità devono evitare l'uso di questo medicinale.

Effetto sul tratto gastrointestinale. Il ketorolac trometamolo può causare sanguinamento, ulcere e perforazioni del tratto gastrointestinale. Il rischio di tali effetti indesiderati è maggiore nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica, specialmente se complicata da sanguinamento o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»), nonché nei pazienti anziani. Tali effetti indesiderati possono manifestarsi in pazienti in trattamento con ketorolac trometamolo in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori, e possono avere esiti letali. Dati epidemiologici indicano che, rispetto ad altri FANS, l'uso di ketorolac (soprattutto al di fuori delle indicazioni approvate e/o per periodi prolungati) può essere associato a un aumento del rischio di disturbi a carico dell'apparato digerente (vedi sezioni «Indicazioni», «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e dosi»). Il rischio di sanguinamenti gastrointestinale clinicamente rilevanti è dose-dipendente. Tuttavia, effetti indesiderati possono verificarsi anche con terapie di breve durata. Il trattamento di tali pazienti deve iniziare con la dose minima efficace di un FANS. In tali casi, nonché in caso di assunzione di acido acetilsalicilico a basse dosi o di altri farmaci che possono aumentare il rischio di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale (GI), si deve valutare attentamente la necessità di associare un FANS a un agente gastroprotettore, come misoprostolo o un inibitore della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oltre all'anamnesi di ulcera peptica, i fattori di rischio comprendono l'uso concomitante di corticosteroidi per via orale, anticoagulanti, terapia prolungata con FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di effetti avversi GI riguarda pazienti anziani o debilitati; pertanto, in questi pazienti si deve prestare particolare attenzione e, in caso di sospetto, il ketorolac deve essere interrotto. Ai pazienti a rischio si devono offrire alternative terapeutiche non basate sui FANS. I pazienti (in particolare gli anziani) con anamnesi di disturbi GI diagnosticati devono riferire qualsiasi sintomo addominale (in particolare sanguinamento GI). Tali sintomi devono essere monitorati attentamente all'inizio del trattamento.

L'uso di ketorolac in pazienti che assumono anticoagulanti (ad es. warfarin) è controindicato.

Se in un paziente in trattamento con ketorolac si diagnostica un'ulcera o un sanguinamento GI, il trattamento deve essere interrotto. I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa in anamnesi, poiché potrebbero peggiorare l'andamento della malattia.

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Effetto sull'omeostasi ematica. L'uso concomitante di ketorolac trometamolo in pazienti in terapia anticoagulante può aumentare il rischio di sanguinamento. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac e di eparina a basse dosi profilattiche (2500-5000 UI ogni 12 ore), pertanto anche questo regime potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di eparina a basse dosi non devono ricevere ketorolac trometamolo. Nei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi ematica, si deve osservare un attento monitoraggio durante l'amministrazione di ketorolac trometamolo. Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. In pazienti con funzione emostatica normale, il tempo di sanguinamento aumenta, ma non supera l'intervallo normale (2-11 minuti). A differenza dell'effetto prolungato dell'acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24-48 ore dall'interruzione del ketorolac. Sono stati riportati episodi di sanguinamento postoperatorio correlati all'uso parenterale immediato di ketorolac durante interventi chirurgici. Si deve usare cautela quando un'adeguata emostasi è fondamentale, ad esempio in interventi estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Durante l'uso di ketorolac si possono osservare ematomi, altri segni di sanguinamento delle ferite e sanguinamento nasale. Nella prescrizione di ketorolac si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di sanguinamento, specialmente nei pazienti anziani. Il ketorolac trometamolo non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio di sanguinamento o con emostasi incompleta (vedi sezione «Controindicazioni»). Il ketorolac trometamolo non è un anestetico e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche; pertanto, non deve essere usato per il trattamento preoperatorio quando è richiesta un'azione di potenziamento dell'anestesia.

Uso in pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Come altri FANS, il ketorolac inibisce la sintesi delle prostaglandine e può esercitare un effetto tossico sui reni, causando nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrotica e insufficienza renale acuta; pertanto, deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzione renale o con malattie renali in anamnesi. Come altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, il ketorolac può aumentare i livelli ematici di urea, creatinina e ioni potassio: deviazioni dalla norma possono verificarsi anche dopo una singola dose. Poiché il ketorolac e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via renale, non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale moderata o grave (creatinina ematica > 160 µmol/l) (vedi sezione «Controindicazioni»). Si deve usare cautela nei pazienti in cui una malattia può causare riduzione del volume ematico e/o del flusso ematico renale, in cui le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare un'inibizione dose-dipendente della sintesi delle prostaglandine e insufficienza renale. I pazienti a rischio includono soggetti con compromissione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, compromissione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. Dopo l'interruzione della terapia con FANS, lo stato del paziente di solito ritorna alla normalità. Un'inadeguata somministrazione di liquidi/sangue durante interventi chirurgici, seguita da ipovolemia, può causare disfunzione renale aggravata dall'uso di ketorolac. Si deve correggere la riduzione del volume extracellulare; è necessario un attento monitoraggio dei livelli ematici di urea e creatinina e della diuresi fino al ripristino del volume ematico normale.

I pazienti con lieve compromissione renale devono ricevere dosi ridotte di ketorolac (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare). Lo stato renale di tali pazienti deve essere monitorato attentamente. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la clearance del ketorolac è ridotta di circa la metà rispetto alla velocità normale e la semivita terminale aumenta di circa tre volte.

Effetto sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali. Si deve monitorare attentamente lo stato di pazienti con ipertensione arteriosa e/o con insufficienza cardiaca lieve o moderata in anamnesi.

Per minimizzare il potenziale rischio di complicanze cardiovascolari indesiderate nei pazienti in trattamento con FANS, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Il ketorolac trometamolo deve essere prescritto ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o dei vasi cerebrali solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi di tale trattamento. Analogamente, si deve valutare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac prima di un trattamento prolungato in pazienti a rischio di malattie cardiovascolari (ad es. con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumatori).

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tale rischio non può essere escluso neppure per il ketorolac.

Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica. Il ketorolac trometamolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica o con malattie epatiche in anamnesi. Aumenti significativi (oltre il triplo del normale) delle transaminasi (ALT e AST) nel siero sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusi ittero, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi con esito fatale. Il ketorolac deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad es. eosinofilia, eruzioni cutanee).

Sistema respiratorio. Si deve monitorare lo stato del paziente per il possibile sviluppo di broncospasmo.

Lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo. L'uso del medicinale in pazienti con lupus eritematoso sistemico o malattie del tessuto connettive può essere associato a un aumento del rischio di meningite asettica.

Aspetti dermatologici. Sono stati riportati gravi effetti cutanei, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell. Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con la maggior parte dei primi sintomi che si manifestano entro il primo mese di terapia. I pazienti devono interrompere il medicinale alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Uso nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani (65 anni e oltre), l'uso di FANS provoca più frequentemente effetti indesiderati, specialmente sanguinamento e perforazione GI, anche con esito fatale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L'aumento di tale rischio correlato all'età è caratteristico dell'uso di tutti i FANS. Rispetto ai pazienti più giovani, questi pazienti presentano un aumento della semivita plasmatica e una riduzione della clearance plasmatica. Pertanto, nei pazienti anziani non si raccomanda una dose giornaliera totale superiore a 60 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche). Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe e angioedema) possono manifestarsi sia in pazienti con sensibilità preesistente all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac per via endovenosa, sia in soggetti senza precedenti di reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in persone con angioedema, broncospasmo in anamnesi (ad es. asma) o polipi nasali. Tali reazioni anafilattiche possono avere esito fatale. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con asma in anamnesi, con sindrome completa o parziale di polipi nasali, angioedema o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Ritenzione idrica ed edema. È stato riportato ritenzione idrica ed edema durante il trattamento con ketorolac; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene metabisolfito di sodio (E 223), che raramente può causare reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

La sicurezza d'uso del medicinale durante la gravidanza non è stata dimostrata. È stato dimostrato che il ketorolac attraversa la barriera placentare e raggiunge anche il feto. Per questo motivo, il ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza e il parto.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che tale rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di FANS può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Questo disturbo può manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso fetale dopo trattamento con FANS nel II trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si risolve dopo l'interruzione del trattamento.

Studi sugli animali hanno mostrato che l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine provoca una perdita più frequente dell'ovocita fecondato prima dell'impianto e interruzione della gravidanza dopo l'impianto, nonché un aumento del rischio di mortalità dell'embrione e del feto. Inoltre, sono stati riportati casi di sviluppo più frequente di varie anomalie, comprese quelle cardiovascolari, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (con prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• compromissione della funzione renale, che può progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (riduzione del liquido amniotico).

A sua volta, alla fine della gravidanza, questo medicinale può causare nella madre e nel neonato:

• un potenziale prolungamento del tempo di sanguinamento a causa dell'effetto antiaggregante, che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a ritardo del parto o a un travaglio prolungato.

Periodo di allattamento.

È stato riscontrato il ketorolac in concentrazioni minime nel latte materno. Durante l'allattamento, il ketorolac non deve essere usato.

Fertilità.

L'uso di altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine suggerisce che il ketorolac può influire negativamente sulla fertilità; non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza. Le donne con problemi di fertilità o sottoposte a indagini per sterilità devono interrompere l'uso di ketorolac.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono particolare attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie, a causa del possibile sviluppo di effetti indesiderati sul sistema nervoso e sugli organi della vista (capogiri, affaticamento, sonnolenza, vertigini, disturbi visivi, insonnia e depressione).

Modalità e dosi di somministrazione.

Si raccomanda l'uso in condizioni di ricovero ospedaliero.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'effetto analgesico si manifesta approssimativamente dopo 30 minuti; il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1-2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4-6 ore. La dose deve essere adattata in base al grado di gravità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento. L'amministrazione intramuscolare ripetuta di dosi multiple giornaliere di ketorolac non deve protrarsi per più di 2 giorni, poiché con l'uso prolungato aumenta il rischio di effetti indesiderati. L'esperienza relativa all'uso prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti viene convertita al trattamento orale oppure, dopo il periodo di somministrazione intramuscolare, non necessita più di terapia analgesica. La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Il medicinale non deve essere somministrato per via epidurale o intraspinale.

Adulti. La dose iniziale raccomandata di ketorolac trometamolo è di 10 mg (0,3 ml di soluzione) seguita da dosi di 10-30 mg (0,3-1 ml di soluzione) ogni 4-6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio iniziale, il ketorolac trometamolo può essere somministrato ogni 2 ore, se necessario. Deve essere prescritta la dose efficace minima. La dose giornaliera totale non deve superare i 90 mg (3 ml di soluzione) nei pazienti giovani; 60 mg (2 ml di soluzione) nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare i 2 giorni. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg la dose deve essere ridotta.

È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina). Il ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi.

Nei pazienti che ricevono il medicinale per via parenterale e che vengono convertiti al trattamento orale con ketorolac trometamolo (compresse), la dose giornaliera totale combinata non deve superare i 90 mg (60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg). Nel giorno in cui si cambia la forma farmaceutica, la dose del componente orale non deve superare i 40 mg. I pazienti devono essere convertiti alla forma orale il più rapidamente possibile.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si raccomanda di prescrivere la dose più bassa nell'intervallo raccomandato. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Il ketorolac è controindicato nelle alterazioni della funzionalità renale di grado moderato e grave. In caso di alterazioni meno gravi, è necessario ridurre il dosaggio (non superiore a 60 mg/die per via intramuscolare).

Bambini.

Non utilizzare nei bambini di età inferiore ai 16 anni. Nei bambini di età compresa tra i 16 e i 18 anni, il ketorolac viene utilizzato allo stesso modo degli adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: stato depressivo, letargia, sonnolenza, nausea, vomito, dolore nell'area epigastrica, emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma, convulsioni. Sono state riportate reazioni anafilattoidi.

Sovradosaggi singoli di ketorolac hanno causato, in momenti diversi, dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva e alterazioni della funzionalità renale, che sono regredite dopo l'interruzione del farmaco.

Dopo somministrazione intramuscolare di 360 mg di ketorolac nell'arco di 5 giorni, sono stati osservati dolori addominali e ulcere peptiche, risolti dopo l'interruzione del trattamento. In caso di sovradosaggio si possono verificare anche nausea, cefalea, capogiri, alterazioni dell'orientamento, tinnito e iperventilazione. Sono stati riportati tentativi di suicidio. In caso di sovradosaggio volontario si può verificare acidosi metabolica.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Nei pazienti, entro non più di 4 ore dall'assunzione del farmaco e in presenza di sintomi da sovradosaggio oppure dopo un sovradosaggio massiccio (dose orale assunta 5-10 volte superiore alla dose normale), è necessario indurre il vomito, assumere carbone attivo (60-100 g per adulti) e/o assumere un lassativo osmotico. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o trasfusioni di sangue è inefficace a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche. È necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente e controllare la funzionalità epatica e renale. In caso di convulsioni prolungate, si raccomanda il trattamento con diazepam per via endovenosa.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente di casi isolati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Sistema gastrointestinale: gli effetti indesiderati più comuni osservati sono disturbi gastrointestinali. Sono possibili lesioni erosive e ulcerative del tratto gastrointestinale, perforazione ulcerosa, emorragia (ematemisi, melena), talvolta con esito letale (in particolare in pazienti anziani) (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: nausea, vomito, dispepsia, senso di disagio addominale, dolore addominale, spasmo o bruciore nell'area epigastrica, alterazioni del gusto, diarrea, secchezza orale, sensazione di sete, meteorismo, stitichezza, pancreatite acuta, sensazione di pienezza gastrica, esofagite, eruttazione, peggioramento di colite e malattia di Crohn, stomatite ulcerosa; non comune: gastrite.

Fegato e vie biliari: non comune: ittero colestatico, epatite; frequenza non nota: alterazioni della funzionalità epatica, epatomegalia, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, insufficienza epatica.

Sistema nervoso: non comune: sonnolenza, cefalea, difficoltà di concentrazione, pensiero patologico, vertigini, meningite asettica (in particolare in pazienti con malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo, con sintomi quali febbre, forte cefalea, convulsioni, rigidità muscolare del collo e/o della schiena), iperattività (cambiamenti dell'umore, irrequietezza), nervosismo, allucinazioni, depressione, psicosi, perdita di coscienza; frequenza non nota: insonnia, euforia, capogiri, ansia, sindrome astenica, parestesia, disturbi funzionali, malessere, facile affaticabilità, eccitazione, irritabilità, sogni insoliti, confusione mentale, disorientamento, ipercinesia;

Sistema cardiovascolare: comune: pallore; non comune: tachicardia, palpitazioni, dolore toracico; frequenza non nota: bradicardia, vampate di calore. Sono stati riportati casi di sviluppo di edemi, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca associati all'uso di FANS (soprattutto a dosi elevate e prolungate). Può causare un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema ematopoietico: frequenza non nota: anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia.

Sistema respiratorio: non comune: asma bronchiale, peggioramento dell'asma bronchiale, edema polmonare; frequenza non nota: broncospasmo, dispnea, edema della laringe.

Sistema urinario: non comune: sindrome emolitico-uremica (anemia emolitica, insufficienza renale, trombocitopenia, porpora), insufficienza renale acuta; frequenza non nota: nefrotossicità, inclusi aumento della frequenza urinaria, oliguria, dolore laterale (con o senza ematuria), nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrotica, disuria, iponatriemia, iperkaliemia, aumento dei livelli di creatinina e urea, necrosi papillare, dolore lombare, ematuria, azotemia. L'uso di ketorolac (anche dopo somministrazione endovenosa di una singola dose), come per altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine nei reni, può causare segni di insufficienza renale, non limitati all'aumento della creatinina e del potassio nel sangue.

Pelle: comune: prurito, porpora; non comune: dermatite esfoliativa (iperemia, indurimento o desquamazione della pelle, aumento di volume e/o dolore delle tonsille palatine); frequenza non nota: fotosensibilizzazione, eruzioni cutanee (inclusi esantemi maculopapulari), reazioni bollose, eritema multiforme.

Sistema emostatico: non comune: emorragia dalla ferita postoperatoria, epistassi, emorragia rettale, emorragia sottocutanea, riduzione della velocità di coagulazione del sangue; frequenza non nota: aumento del tempo di sanguinamento, ematomi.

Sistema riproduttivo: frequenza non nota: infertilità femminile.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, tra cui non comune: anafilassi (può avere esito letale) o reazioni anafilattoidi (cambiamento del colore della pelle del viso, eruzioni cutanee, orticaria, prurito cutaneo, tachipnea o dispnea, edema delle palpebre, edema periorbitale, affanno, difficoltà respiratorie, senso di oppressione al torace, respiro sibilante); molto raro: eritema multiforme esfoliativo grave (sindrome di Stevens-Johnson), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), angioedema. Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con anamnesi di angioedema e reazioni broncospastiche (ad esempio, con asma o polipi nasali).

Organi di senso: non comune: riduzione dell'udito, perdita dell'udito, acufeni, disturbi della vista, visione offuscata; frequenza non nota: nevrite ottica.

Disturbi generali: frequenza non nota: mialgia, sudorazione aumentata; raro: dolore, alterazioni nel sito di somministrazione.

Altri: comune: edema del viso, caviglie, dita, piedi, edema della lingua, aumento di peso, anoressia, sudorazione aumentata, febbre con o senza brividi, sepsi.

Modifiche degli esami di laboratorio: frequenza non nota: deviazioni dalla norma nei test funzionali epatici.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci nella stessa soluzione.

Confezione. 1 ml in fiale, confezione da 10; 5×2, 10 in blister nella confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61013, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenko, 22.