ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЕТОРОЛАК-СОФАРМА (KETOROLAC-SOPHARMA)

Состав:

действующее вещество: кеторолака трометамол;

1 мл раствора для инъекций (1 ампула) содержит кеторолака трометамола 30 мг;

вспомогательные вещества: этанол 96 %, натрия хлорид, натрия гидроксид (1 моль/л), кислота соляная (1 моль/л), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, практически свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные вещества. Кеторолак.

Код АТХ M01A B15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кеторолак — мощный анальгетик из класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), обладающий анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Кеторолак подавляет ферментную систему циклооксигеназы и, таким образом, синтез простагландинов. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь энантиомеров [–]S и [+]R, анальгетическое действие оказывает S-форма. У животных кеторолак не оказывает существенного влияния на ЦНС и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Кеторолак не является опиатом и не оказывает известного влияния на опиоидные рецепторы на центральном уровне. Кеторолак не оказывает прямого влияния на дыхание и не усиливает угнетение дыхания или седацию, связанные с опиатами.

Фармакокинетика

Всасывание

Внутримышечное (в/м) введение. Кеторолак быстро и полностью всасывается после в/м введения у здоровых молодых добровольцев, средняя максимальная концентрация в плазме составляет 2,2–3,0 мг/мл, достигается в среднем через 50 минут после однократной дозы 30 мг.

Внутривенное (в/в) болюсное введение. После в/в введения однократной дозы 10 мг кеторолака здоровым молодым людям средняя пиковая концентрация в плазме составляла 2,4 мг/мл и достигалась в среднем через 5,4 минуты.

Непрерывная внутривенная инфузия. Средняя пиковая концентрация в плазме достигается примерно через 5 минут после полного введения начальной нагрузочной дозы 30 мг в/в у здоровых молодых людей, а непрерывная инфузия со скоростью 5 мг/ч в дальнейшем поддерживает концентрацию в плазме в том же диапазоне, что и после в/м введения 30 мг каждые 6 часов.

Распределение

Фармакокинетика кеторолака является линейной после введения однократных и повторных доз в/в, в/м или перорально у здоровых молодых добровольцев. После введения кеторолака в/в болюсом каждые 6 часов у здоровых молодых добровольцев равновесная концентрация в плазме достигалась после четвёртой дозы.

Более 99 % кеторолака в плазме связывается с белками, средний объём распределения составляет 0,15 л/кг после в/в и в/м введения однократных доз 10 мг у здоровых молодых добровольцев. Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации. Поскольку кеторолак является очень сильным препаратом и присутствует в плазме в низких концентрациях, не ожидается, что он будет значительно вытеснять другие препараты.

Почти все циркулирующие в плазме производные представлены кеторолаком (96 %) или р-гидроксикеторолаком, фармакологически неактивным.

Кеторолак проникает через плаценту примерно на 10 %. Кеторолак обнаруживался в грудном молоке в низких концентрациях (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболизм

Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Основным метаболическим путём кеторолака у человека является конъюгация с глюкуроновой кислотой. р-Гидроксилирование является второстепенным путём.

Элиминация

Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов — почечный. Примерно 92 % дозы обнаруживается в моче, из них около 40 % — метаболиты и 60 % — неизменённый кеторолак. Около 6 % дозы выводится с калом. Конечный период полувыведения из плазмы составляет в среднем около 5,3 часа, колеблется в пределах 2,4–9,2 часа, а общий плазменный клиренс составляет приблизительно 0,023 л/ч/кг у здоровых молодых людей.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Конечный период полувыведения кеторолака из плазмы у пожилых людей длиннее, чем у здоровых молодых добровольцев: в среднем достигает 7 часов, колеблется в пределах 4,3–8,6 часов. Общий плазменный клиренс может быть ниже, чем у здоровых молодых добровольцев, — в среднем 0,019 л/ч/кг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Выведение кеторолака снижается у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку наблюдается более длительный период полувыведения из плазмы и более низкий общий плазменный клиренс по сравнению со здоровыми молодыми людьми. Объём элиминации кеторолака уменьшается пропорционально степени почечной недостаточности, за исключением пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, у которых плазменный клиренс выше, чем рассчитанный только на основании степени почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью клинически значимых фармакокинетических изменений кеторолака выявлено не было, хотя наблюдалось значительное удлинение времени достижения пика и конечного периода полувыведения по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами.

Клинические характеристики

Показания. Кеторолак показан для кратковременного купирования умеренной и сильной послеоперационной острой боли. Лечение следует начинать только в стационарных условиях. Максимальная продолжительность лечения — 2 дня.

Противопоказания.

Пациентам с ранее подтверждённой гиперчувствительностью к кеторолаку, к любой из вспомогательных веществ или к другим НПВС, а также пациентам, у которых ацетилсалициловая кислота или другие ингибиторы синтеза простагландинов вызывают аллергические реакции, включая астму, ринит, ангионевротический отёк или крапивницу (у таких пациентов наблюдались тяжёлые анафилактические реакции).
Пациентам, одновременно получающим ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2).
Лицам с астмой в анамнезе.
Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.
Для профилактического обезболивания перед операцией из-за угнетения агрегации тромбоцитов и во время операции — из-за повышенного риска кровотечения.
Для нейроаксиального (эпидурального или интратекального) введения из-за содержания этанола в составе раствора.
Пациентам с полным или частичным синдромом назальных полипов, ангионевротическим отёком или бронхоспазмом.
Кеторолак угнетает функцию тромбоцитов, поэтому противопоказан пациентам с подозреваемым или подтверждённым цереброваскулярным кровотечением, пациентам, перенёсшим хирургическое вмешательство с высоким риском геморрагии или неполным гемостазом, а также пациентам с высоким риском кровотечения, например, пациентам с геморрагическим диатезом, включая нарушения свёртывания крови.
Пациентам, принимающим антикоагулянты, включая варфарин и низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов).
Пациентам с активной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки или наличием в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации.
Тяжёлая сердечная недостаточность.
Пациентам с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки крови >160 мкмоль/л), а также пациентам с риском развития почечной недостаточности вследствие гиповолемии или дегидратации.
Комбинация кеторолака с окспентифилином.
Одновременное лечение кеторолаком и пробенецидом или солями лития.
Во время беременности, выкидышей, родов и в период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Детям в возрасте до 16 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем 99,2 %), и связывание не зависит от концентрации.

Препараты, которые нельзя применять одновременно с лекарственным средством Кеторолак-Софарма

Кеторолак-Софарма не следует применять с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, поскольку повышается риск возникновения серьёзных побочных реакций, связанных с НПВС (см. раздел «Противопоказания»).

Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и удлиняет время кровотечения. В отличие от пролонгированного действия ацетилсалициловой кислоты, после прекращения приёма кеторолака функция тромбоцитов восстанавливается до нормы в течение 24–48 часов.

Кеторолак противопоказан в комбинации с антикоагулянтами, такими как варфарин, поскольку одновременное применение НПВС и антикоагулянтов может усиливать антикоагулянтный эффект (см. раздел «Противопоказания»).

Хотя клинические исследования показали отсутствие значимого взаимодействия между кеторолаком и варфарином или гепарином, одновременное применение кеторолака и терапии, влияющей на гемостаз, включая терапевтические дозы антикоагулянтов (варфарин), низкие профилактические дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстрана, может быть связано с повышенным риском кровотечения.

При применении некоторых препаратов, угнетающих синтез простагландинов, наблюдалось угнетение почечного клиренса лития, что приводит к повышению концентрации лития в плазме крови. Сообщалось о нескольких случаях повышения концентрации лития в плазме при терапии кеторолаком.

Пробенецид: не следует применять одновременно с кеторолаком из-за увеличения концентрации в плазме крови и периода полувыведения кеторолака.

Мифепристон: НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после приёма мифепристона, поскольку НПВС могут ослабить действие мифепристона.

При одновременном применении кеторолака и окспентифилина наблюдается повышенная склонность к кровотечениям.

Препараты, которые следует с осторожностью применять одновременно с лекарственным средством Кеторолак-Софарма

Кортикостероиды: следует соблюдать осторожность при применении НПВС с кортикостероидами из-за повышенного риска образования желудочно-кишечных язв или кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитарные антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при сочетании с НПВС (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось, что некоторые ингибиторы синтеза простагландинов снижают клиренс метотрексата и, таким образом, могут повышать его токсичность.

Кеторолак не изменяет связывание дигоксина с белками. Исследования in vitro показали, что при терапевтических концентрациях салицилата (300 мкг/мл) связывание с кеторолаком снижается приблизительно с 99,2 % до 97,5 %, что означает потенциальное увеличение концентрации свободного кеторолака в плазме крови почти в 2 раза.

При терапевтических концентрациях дигоксин, варфарин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, ацетаминофен, фенитоин и толбутамид не изменяли связывание кеторолака с белками.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] и антагонисты ангиотензина II: НПВС могут снижать эффективность диуретиков и антигипертензивных средств. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием или пожилых пациентов) одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II в сочетании с НПВС может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, с возможным повышением риска развития острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой. Следует учитывать возможность возникновения у пациентов этих взаимодействий при применении кеторолака. Поэтому такую комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо адекватно титровать дозу, а также оценить необходимость мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически после этого.

Кеторолак, раствор для инъекций, снижает диуретический ответ на фуросемид примерно на 20 % у здоровых добровольцев, поэтому следует быть особенно осторожными у пациентов с сердечной недостаточностью.

Одновременное применение с диуретиками может привести к снижению диуретического эффекта и повышению риска нефротоксичности НПВС.

Циклоспорин: следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и циклоспорина из-за повышенного риска нефротоксичности.

Существует риск нефротоксичности при применении НПВС с такролимусом.

Сердечные гликозиды: НПВС могут усугублять сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации и повышать уровень сердечных гликозидов в плазме крови при одновременном применении.

Кеторолак уменьшает потребность в сопутствующей терапии опиоидными анальгетиками при его применении для облегчения послеоперационной боли.

Исследования на животных свидетельствуют о том, что НПВС могут повышать риск судорог, связанных с хинолоновыми антибиотиками. Пациенты, принимающие НПВС и хинолоны, могут иметь повышенный риск развития судорог.

Зидовудин: НПВС, применяемые вместе с зидовудином, повышают риск гематологической токсичности. Имеются данные о повышенном риске гемартроза и гематомы у ВИЧ-положительных больных с гемофилией, получающих одновременное лечение зидовудином и ибупрофеном.

В исследованиях на животных и людях не выявлено доказательств того, что кеторолак трометамол индуцирует или угнетает печеночные ферменты, способные метаболизировать лекарственные средства. Следовательно, не ожидается, что Кеторолак-Софарма будет изменять фармакокинетику других лекарственных средств посредством механизмов индукции или ингибирования ферментов.

Особенности применения

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что кеторолак может быть связан с высоким риском серьезной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с другими НПВП, особенно при применении вне утвержденных показаний и/или в течение длительного времени (см. разделы «Показания», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции можно минимизировать путем применения наименьшей эффективной дозы в течение кратчайшего времени, необходимого для контроля симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы» и информацию о желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых рисках ниже).

Одновременное применение кеторолака с другими НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кеторолак следует применять только при указанных терапевтических показаниях (см. раздел «Показания») и в рекомендованной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Врачи должны знать, что у некоторых пациентов облегчение боли может наступить только через 30 минут после внутривенного или внутримышечного введения.

Кровотечение, язвы и перфорация желудочно-кишечного тракта

При применении всех НПВП, включая кеторолак, сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях, потенциально летальных язвах и перфорациях желудочно-кишечного тракта, которые возникали на разных этапах лечения и не всегда были связаны с предупреждающими симптомами или серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе.

В госпитальном нерандомизированном постмаркетинговом исследовании наблюдалась повышенная частота клинически серьезных желудочно-кишечных кровотечений у пациентов в возрасте до 65 лет, получавших среднюю суточную дозу > 90 мг кеторолака в/м, по сравнению с пациентами, получавшими парентеральные опиоиды.

У пожилых людей наблюдается повышенная частота побочных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут быть летальными (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как и при применении других НПВП, частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений могут увеличиваться с повышением дозы и продолжительности внутривенного лечения кеторолаком. Риск клинически серьезного желудочно-кишечного кровотечения зависит от дозы. Особенно это касается пожилых пациентов, получающих среднюю суточную дозу кеторолака более 60 мг/сут в/в. Язвенная болезнь в анамнезе повышает вероятность развития серьезных желудочно-кишечных осложнений во время терапии кеторолаком.

Риск кровотечения, язвы или перфорации выше при применении высоких доз НПВП, в частности при внутривенном применении кеторолака, у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно если она осложнилась кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), а также у пожилых пациентов. Пациенты должны сообщать своему врачу о брюшных симптомах и желудочно-кишечных кровотечениях, особенно на ранних стадиях лечения.

У пациентов с риском желудочно-кишечных осложнений лечение следует начинать с наименьшей возможной дозы. Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения защитных лекарственных средств (например, мизопростола или ингибиторов протонной помпы) для этих пациентов, а также для тех, кто нуждается в одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или других препаратов, которые повышают риск желудочно-кишечной язвы или кровотечения, таких как кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагреганты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение пациентам, принимающим антикоагулянты, такие как варфарин, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Описанный возрастной риск желудочно-кишечного кровотечения и перфорации характерен для всех НПВП. По сравнению с молодыми людьми у пожилых людей период полувыведения из плазмы крови и клиренс кеторолака снижены. Рекомендуется более длительный интервал между введениями доз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

НПВП следует применять с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе, поскольку эти состояния могут обостряться (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилые люди, должны сообщать о любых необычных брюшных симптомах (в первую очередь о желудочно-кишечных кровотечениях), особенно на начальных этапах лечения. При желудочно-кишечном кровотечении или язве у пациентов, получающих кеторолак внутривенно, лечение следует прекратить.

Гематологические эффекты

Пациентам с нарушениями свертывания крови не следует применять Кеторолак-Софарма.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией тромбоцитов продолжительность кровотечения увеличивалась, но не выходила за пределы нормального диапазона от 2 до 11 минут. В отличие от продолжительного действия ацетилсалициловой кислоты, ингибирующее действие на функцию тромбоцитов исчезает в течение 24–48 часов после отмены кеторолака.

Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют повышенный риск кровотечения при одновременном применении кеторолака. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или нуждаются в низких дозах гепарина, не должны принимать кеторолак. Кеторолак следует применять с осторожностью и под строгим контролем пациентам с нарушениями свертывания крови. Хотя клинические исследования не показали существенного взаимодействия между кеторолаком и варфарином или гепарином, применение кеторолака одновременно с лечением, влияющим на гемостаз, низкими профилактическими дозами гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов) и декстраном может повышать риск геморрагии. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1 %.

В постмаркетинговом применении кеторолака сообщалось о гематомах в области разреза послеоперационных ран и других признаках кровотечения, связанных с применением кеторолака в послеоперационный период. Поэтому кеторолак не следует применять пациентам, перенесшим операции с высоким риском кровотечения или неполного гемостаза. Врачи должны знать о потенциальном риске кровотечения, когда гемостаз является критическим, например при простатэктомии, тонзиллэктомии, эстетической хирургии, однодневной хирургии или других состояниях (см. раздел «Противопоказания»).

При применении кеторолака сообщалось о гематомах, других признаках раневого кровотечения и носовом кровотечении. Врачам следует помнить о фармакологическом сходстве кеторолака с другими НПВП, ингибирующими циклооксигеназу, и о риске кровотечения, особенно у пожилых людей.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Были сообщения о задержке жидкости и отеках, связанных с лечением НПВП. Поэтому кеторолак следует с осторожностью назначать пациентам с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести в анамнезе: таких пациентов необходимо должным образом контролировать и консультировать.

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) несколько повышает риск артериальных тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта). Данных для исключения риска этих эффектов при применении кеторолака недостаточно.

Пациентам с неконтролируемым высоким артериальным давлением, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием следует применять кеторолак только после тщательного обследования. Те же меры предосторожности следует соблюдать перед началом лечения пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска (например: артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отеках

Следует быть осторожными при лечении пациентов с артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщалось о задержке жидкости и отеках в связи с терапией НПВП.

Задержка жидкости, артериальная гипертензия и периферические отеки наблюдались у некоторых пациентов, принимавших НПВП, включая кеторолак, поэтому его следует применять с осторожностью пациентам с декомпенсацией сердца, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Сердечно-сосудистые, почечные и печеночные нарушения

Следует быть осторожными при лечении пациентов с состояниями, приводящими к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют вспомогательную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов прием НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования почечных простагландинов и может спровоцировать явную почечную недостаточность. Наибольший риск развития этой реакции — у пациентов со сниженным объемом крови из-за кровопотери или серьезного обезвоживания, пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, у пожилых людей и у тех, кто принимает диуретики. У этих пациентов следует контролировать функцию почек. Отмена терапии НПВП обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествовавшего лечению. Недостаточная замена жидкости/крови во время операции, приводящая к гиповолемии, может привести к почечной дисфункции, которая может усугубляться при применении кеторолака. Поэтому дефицит объема крови следует корректировать, также рекомендуется тщательно контролировать уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови и диурез до тех пор, пока у пациента не будет установлена нормоволемия. У пациентов, находящихся на почечном диализе, клиренс кеторолака снижался примерно до половины нормального уровня, а конечный период полувыведения увеличивался примерно втрое (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на почки

Как и другие НПВП, кеторолак следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или заболеваниями почек в анамнезе, поскольку он является мощным ингибитором синтеза простагландинов. Поскольку при применении кеторолака и других НПВП наблюдалась почечная токсичность, рекомендуется быть осторожным при применении кеторолака пациентам с патологией, приводящей к снижению объема крови и/или почечного кровотока, потому что в этих ситуациях почечные простагландины играют вспомогательную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов применение кеторолака или других НПВП может уменьшить, в зависимости от дозы, синтез простагландинов в почках и спровоцировать декомпенсацию или почечную недостаточность. К группе повышенного риска возникновения этой реакции относятся пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, пациенты, принимающие диуретики, и пожилые люди (см. раздел «Противопоказания»).

Обычно восстановить состояние, предшествовавшее лечению, можно после прекращения приема кеторолака или другого НПВП.

При применении лекарственных средств, подавляющих синтез простагландинов, в частности кеторолака трометамина, сообщалось о повышении уровня мочевины, креатинина и калия в сыворотке крови, что может наблюдаться после одной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек: поскольку кеторолак трометамин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л) не следует применять кеторолак. Пациентам с незначительной почечной недостаточностью следует назначать сниженную дозу кеторолака (не превышать 60 мг/сут в/м или в/в) и тщательно контролировать состояние их почек.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза не наблюдалось никаких клинически значимых изменений в клиренсе кеторолака или терминальном периоде полувыведения.

Возможно незначительное повышение одного или нескольких показателей функции печени. Эти отклонения могут быть временными, оставаться неизменными или прогрессировать при продолжении терапии. Значительное повышение (более чем в 3 раза от нормы) сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (SGPT/ALT) или сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы (SGOT/AST) наблюдалось в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Если развиваются клинические признаки и симптомы заболевания печени или возникают системные проявления, применение кеторолака следует прекратить.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Анафилактические (анафилактоидные) реакции (анафилаксия, бронхоспазм, гиперемия, экзантема, артериальная гипотензия, отек гортани, ангионевротический отек и т.д.) могут возникать у пациентов, независимо от наличия в анамнезе гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или кеторолаку, вводимому в/в. Эти реакции также могут возникать у людей, у которых в анамнезе есть ангионевротический отек, бронхоспастические реакции (например, астма) и назальные полипы. Анафилактоидные реакции, такие как анафилаксия, могут быть летальными. Поэтому кеторолак не следует применять пациентам с астмой в анамнезе и пациентам с частичным или полным синдромом назальных полипов, ангионевротическим отеком и бронхоспазмом (см. раздел «Противопоказания»).

Кожные реакции

Очень редко сообщалось о тяжелых кожных реакциях, иногда летальных, включая экзфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, побочную реакцию на лекарственный препарат у пациентов с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и токсический эпидермальный некролиз, связанные с применением НПВП (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций наиболее высок в начале лечения, и в большинстве случаев эти реакции возникают в течение первого месяца лечения. Применение кеторолака следует прекратить при первых признаках кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или других проявлений гиперчувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанные заболевания соединительной ткани

Пациенты с СКВ и смешанными заболеваниями соединительной ткани имеют повышенный риск асептического менингита (см. раздел «Побочные реакции»).

Предупреждения, связанные с фертильностью

Применение кеторолака, как и любого ингибитора циклооксигеназы/простагландинсинтетазы, может ухудшить фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения кеторолаком у женщин, имеющих трудности с зачатием, или проходящих обследование на бесплодие.

Злоупотребление психоактивными веществами / зависимость

Кеторолак не вызывает зависимости. Никаких симптомов депривации после внезапной отмены лечения кеторолаком не наблюдалось.

Следует быть осторожными при одновременном применении кеторолака с метотрексатом, поскольку известно, что некоторые ингибиторы синтеза простагландинов снижают клиренс метотрексата, таким образом, возможно потенциальное увеличение его токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство содержит 100 мг этанола (спирта) на 1 мл раствора для инъекций, т.е. 100 мг/дозу, что эквивалентно 2,54 мл пива и 1,06 мл вина в дозе. Вредно для больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным женщинам, кормящим матерям, детям, пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу (1 мл раствора для инъекций) натрия, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность. В связи с известным влиянием НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (риск закрытия артериального протока) кеторолак противопоказан во время беременности, родов и в период лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность кеторолака во время беременности не установлена. Доказательств тератогенности у крыс и кроликов, которым вводили кеторолак в токсичных для матери дозах, не выявлено. У крыс наблюдалось удлинение периода беременности и/или задержка родов. Сообщалось о врожденных аномалиях в связи с применением НПВП у людей, однако они наблюдаются редко и не имеют явной закономерности.

Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или эмбриофетальное развитие. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков развития увеличился с менее чем 1 % примерно до 1,5 %. Предполагается, что риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения. Введение ингибитора синтеза простагландинов животным приводит к увеличению пред- и постимплантационных потерь и эмбриофетальной летальности. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, включая сердечно-сосудистые.

Около 10 % кеторолака проникает через плацентарный барьер.

Олигогидрамнион / нарушение функции почек у новорожденных

Начиная с 20-й недели беременности, применение кеторолака может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это нарушение может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно обратимо после прекращения лечения. Кроме того, сообщалось о сужении артериального протока после лечения во втором триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения.

Поэтому кеторолак противопоказан во время беременности, родов и в период лактации.

Если кеторолак принимает женщина, пытающаяся забеременеть, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

Во время беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать риски:

для плода:

сердечно-легочная токсичность (преждевременное сужение/закрытие артериального протока и легочная гипертензия);
нарушение функции почек (см. выше);

для матери в конце беременности и для новорожденного:

возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникать даже при очень низких дозах;
подавление сокращений матки, приводящее к задержке или удлинению родов.

Роды. Кеторолак противопоказан во время родов, поскольку из-за ингибирующего действия на синтез простагландинов он может негативно влиять на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, что повышает риск маточного кровотечения.

Может наблюдаться повышенная склонность к кровотечению как у матери, так и у ребенка (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание. Кеторолак и его метаболиты проникают в плод и молоко животных. Кеторолак также был обнаружен в низких концентрациях в грудном молоке у людей, поэтому он противопоказан кормящим матерям.

Фертильность. Предупреждения относительно женской фертильности см. в разделе «Особенности применения».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. У некоторых пациентов при применении кеторолака могут наблюдаться сонливость, головокружение, вертиго, головные боли, утомляемость, нарушения зрения, бессонница или депрессия. Если пациент испытывает такие или подобные побочные эффекты, ему не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Время до начала обезболивающего эффекта как после в/в, так и в/м введения одинаково и составляет приблизительно 30 минут, при этом максимальная анальгезия наблюдается в течение 1–2 часов. Средняя продолжительность анальгезии обычно составляет от 4 до 6 часов.

Дозировку следует корректировать в зависимости от тяжести боли и реакции пациента.

Непрерывное многократное введение кеторолака в/м или в/в не должно продолжаться более двух дней, поскольку побочные эффекты могут усиливаться при длительном применении. Опыт применения препарата в течение длительного времени ограничен, поскольку большинство пациентов переходят на прием пероральных препаратов или больше не нуждаются в обезболивающей терапии после окончания этого периода.

Побочные реакции можно минимизировать путем применения наименьшей эффективной дозы в течение кратчайшего времени, необходимого для контроля симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Кеторолак-Софарма составляет 10 мг, затем — 10–30 мг каждые 4–6 часов по необходимости. В ранний послеоперационный период Кеторолак-Софарма можно применять каждые 2 часа, если это необходимо. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу. Не следует превышать суточную дозу 90 мг. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и пациентов с массой тела менее 50 кг суточная доза не должна превышать 60 мг. Максимальная продолжительность лечения — 2 дня.

Опиоидные анальгетики (например, морфин, петидин) могут применяться одновременно и могут потребоваться для достижения оптимального обезболивающего эффекта в ранний послеоперационный период, когда боль наиболее сильная. Кеторолак не препятствует связыванию опиоидов и не усиливает угнетение дыхания или седацию, связанные с применением опиоидов. При совместном применении с лекарственным средством Кеторолак-Софарма в/в или в/м, как правило, требуется меньшая суточная доза опиоида. Однако побочные эффекты опиоидов всё же следует учитывать, особенно при однодневной хирургии.

Пациенты пожилого возраста

Пожилые люди имеют повышенный риск серьёзных последствий побочных реакций. Если применение НПВП считается необходимым, следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода. Во время терапии НПВП за пациентом необходимо регулярно наблюдать на предмет желудочно-кишечного кровотечения. Суточная доза не должна превышать 60 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены. Поэтому лекарственное средство Кеторолак-Софарма не рекомендуется применять детям в возрасте до 16 лет.

Нарушение функции почек

Лекарственное средство противопоказано при умеренной и тяжелой почечной недостаточности; при незначительных нарушениях функции почек требуется снижение дозы (не превышать 60 мг/сут в/в или в/м) (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Кеторолак-Софарма предназначен для введения путем внутримышечной или болюсной внутривенной инъекции. Болюсные внутривенные дозы следует вводить в течение не менее 15 секунд. Кеторолак-Софарма не следует применять для эпидурального или спинального введения.

Дети. Лекарственное средство противопоказано детям в возрасте до 16 лет, поскольку безопасность и эффективность у детей не установлены.

Передозировка

Симптомы. Однократная передозировка кеторолака сопровождается болью в животе, тошнотой, рвотой, гипервентиляцией, пептической язвой и/или эрозивным гастритом, нарушением функции почек, которые проходят после отмены препарата.

Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома могут возникнуть после приема НПВП, но редко.

Также наблюдались головная боль, боль в эпигастрии, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, шум в ушах и обморок.

Сообщалось о редких случаях диареи и случайных судорог.

Анафилактоидные реакции при терапевтическом применении НПВП также могут возникать в результате передозировки.

Лечение. Провести симптоматическое и поддерживающее лечение после передозировки НПВП. Специфических антидотов нет. Диализ существенно не выводит кеторолак из крови.

В течение одного часа после приема внутрь (проглатывание) препарата в потенциально токсической дозе может быть целесообразным применение активированного угля. Кроме того, у взрослых следует рассмотреть возможность промывания желудка в течение одного часа после приема потенциально опасной для жизни дозы.

Необходимо обеспечить хорошее выделение мочи. Требуется тщательный контроль функции почек и печени.

Пациентов следует наблюдать не менее 4 часов после приема потенциально токсической дозы лекарственного средства. Частые или продолжительные судороги следует лечить внутривенным введением диазепама. В зависимости от клинического состояния пациента могут быть показаны и другие мероприятия.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, которые могут возникнуть у пациентов, получающих кеторолак в/в; частота возникновения неизвестна, поскольку сообщения о побочных реакциях добровольно предоставлялись потребителями, количество которых не определено.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные побочные реакции: пептическая язва, язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение (иногда летальное), особенно у пожилых людей (см. раздел «Особенности применения»). После применения этого лекарственного средства сообщалось о тошноте, диспепсии, рвоте, гематемезисе, отрыжке, эзофагите, язве желудочно-кишечного тракта, боли в животе, диарее, запоре, мелене, стоматите, язвенном стоматите, ректальном кровотечении, панкреатите, сухости во рту, метеоризме, обострении колита или болезни Крона (см. раздел «Особенности применения»). Реже наблюдались случаи гастрита.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы: гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, задержка мочи, олигурия, гемолитико-уремический синдром, боль в боку (с наличием или без гематурии/азотемии). Как и при применении других лекарственных средств, подавляющих синтез простагландинов в почках, однократное в/в введение кеторолака может сопровождаться признаками почечной недостаточности, а именно повышением уровня креатинина и калия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: женское бесплодие.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Кроме того, наблюдались пурпура, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактоидные реакции. Анафилактоидные реакции, такие как анафилаксия, могут быть летальными. Реакции гиперчувствительности, например: приступы бронхоспазма, кожная сыпь, гипотензия, отек гортани. Они также могут возникать у лиц с анамнезом ангионевротического отека, бронхоспастической реактивности (например, астма и назальные полипы).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экссудативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, пурпура, ангионевротический отек, потливость. Буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, побочную реакцию на лекарственное средство у пациентов с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и токсический эпидермальный некролиз (очень редко). Кроме того, наблюдалась мультиформная эритема и фоточувствительность кожи.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, одышка, отек легких. Кроме того, наблюдается носовое кровотечение.

Со стороны сердца: сердцебиение, брадикардия, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия, гипотензия, гематома, гиперемия, бледность, кровотечение послеоперационной раны.

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) и некоторых НПВС (особенно в высоких дозах) может быть связано с несколько повышенным риском артериальных тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта). Хотя кеторолак не продемонстрировал увеличения частоты тромботических осложнений, таких как инфаркт миокарда, недостаточно данных, чтобы исключить этот риск при применении кеторолака.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, потеря слуха, головокружение.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, расстройства зрения, неврит зрительного нерва.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, парестезии, гиперкинезы, нарушение вкуса.

Психические расстройства: нарушение мышления, депрессия, бессонница, тревога, нервозность, психотические реакции, необычные сновидения, галлюцинации, эйфория, нарушение способности к концентрации, сонливость. Наблюдаются спутанность сознания и возбуждение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, функциональные расстройства.

Инфекции: асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными расстройствами, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани), с такими симптомами, как ригидность затылочных мышц, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка или дезориентация (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства и изменения в месте введения: сильная жажда, астения, отек, реакции и боль в месте инъекции, лихорадка, боль в грудной клетке. Кроме того, наблюдалось недомогание, утомление и увеличение массы тела.

Лабораторные исследования: увеличение времени кровотечения, повышение уровня мочевины в сыворотке крови, повышение уровня креатинина, отклонения показателей функции печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Несовместимость. Раствор для инъекций кеторолака совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, раствором Рингера лактата, раствором Рингера, раствором Плазмалит.

Упаковка. По 1 мл раствора для инъекций в ампуле из коричневого стекла.

По 5 или 10 ампул в блистере из пленки ПВХ; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Софарма».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Илиенское шоссе, 16, София, 1220, Болгария.

Кеторолак-софарма