INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KETOROLAC-SOPHARMA (KETOROLAC-SOPHARMA)

Composición:

Principio activo: trometamol de ketorolaco;

1 ml de solución inyectable (1 ampolla) contiene 30 mg de trometamol de ketorolaco;

Excipientes: etanol 96 %, cloruro de sodio, hidróxido de sodio (1 mol/l), ácido clorhídrico (1 mol/l), agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos. Derivados del ácido acético y sustancias afines. Ketorolaco.

Código ATC M01A B15.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinamia

El ketorolaco es un analgésico potente del grupo de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que posee propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. El ketorolaco inhibe el sistema enzimático de la ciclooxigenasa y, por tanto, la síntesis de prostaglandinas. El ketorolaco es una mezcla racémica de los enantiómeros [–]S y [+]R, siendo la forma S la responsable del efecto analgésico. El ketorolaco no tiene un efecto significativo sobre el SNC en animales y carece de propiedades sedantes o ansiolíticas.

El ketorolaco no es un opioide y no tiene efecto conocido sobre los receptores opioides a nivel central. El ketorolaco no produce depresión respiratoria intrínseca ni potencia la depresión respiratoria o la sedación asociada con los opioides.

Farmacocinética

Absorción

Administración intramuscular (i.m.). El ketorolaco se absorbe rápida y completamente tras la administración i.m. en voluntarios sanos adultos jóvenes, alcanzando una concentración media máxima en plasma de 2,2-3,0 mg/ml, que se logra en promedio a los 50 minutos tras una dosis única de 30 mg.

Administración intravenosa (i.v.) en bolo. Tras la administración i.v. de una dosis única de 10 mg de ketorolaco en personas jóvenes sanas, la concentración media máxima en plasma fue de 2,4 mg/ml y se alcanzó en promedio a los 5,4 minutos.

Infusión intravenosa continua. La concentración media máxima en plasma se alcanza aproximadamente a los 5 minutos tras la administración completa de una dosis de carga inicial de 30 mg i.v. en personas jóvenes sanas, y una infusión continua a una velocidad de 5 mg/h mantiene posteriormente la concentración plasmática en un rango similar al observado tras la administración i.m. de 30 mg cada 6 horas.

Distribución

La farmacocinética del ketorolaco es lineal tras la administración de dosis únicas o múltiples por vía i.v., i.m. u oral en voluntarios sanos adultos jóvenes. Tras la administración i.v. en bolo cada 6 horas en voluntarios sanos jóvenes, se alcanza la concentración de equilibrio en plasma tras la cuarta dosis.

Más del 99 % del ketorolaco en plasma se une a proteínas, con un volumen de distribución medio de 0,15 l/kg tras la administración i.v. o i.m. de dosis únicas de 10 mg en voluntarios sanos jóvenes. La unión a las proteínas plasmáticas no depende de la concentración. Dado que el ketorolaco es un fármaco muy potente y está presente en plasma en concentraciones bajas, no se espera que desplace significativamente a otros medicamentos.

Casi todos los compuestos circulantes en plasma consisten en ketorolaco (96 %) o en p-hidroxiketorolaco, que es farmacológicamente inactivo.

El ketorolaco atraviesa la placenta en una proporción aproximada del 10 %. Se ha detectado ketorolaco en la leche materna en bajas concentraciones (ver sección «Características de uso»).

Metabolismo

El ketorolaco se metaboliza ampliamente en el hígado. La principal vía metabólica del ketorolaco en humanos es la conjugación con ácido glucurónico. La hidroxilación en posición p es una vía secundaria.

Eliminación

La principal vía de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis se recupera en la orina, de los cuales cerca del 40 % corresponde a metabolitos y el 60 % al ketorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en las heces. El periodo final de semivida en plasma es de aproximadamente 5,3 horas, con un rango entre 2,4 y 9,2 horas, y el aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 0,023 l/h/kg en personas jóvenes sanas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). El periodo final de semivida del ketorolaco en plasma en personas mayores es más largo que en voluntarios sanos jóvenes: alcanza un promedio de 7 horas, con un rango entre 4,3 y 8,6 horas. El aclaramiento plasmático total puede ser menor que en voluntarios sanos jóvenes, con un promedio de 0,019 l/h/kg (ver secciones «Características de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia renal. La eliminación del ketorolaco se reduce en pacientes con insuficiencia renal, ya que se observa un periodo de semivida más prolongado en plasma y un aclaramiento plasmático total más bajo que en personas jóvenes sanas. El volumen de eliminación del ketorolaco disminuye proporcionalmente al grado de insuficiencia renal, excepto en pacientes con insuficiencia renal grave, en quienes el aclaramiento plasmático es mayor que el calculado únicamente en función del grado de insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática no se han observado cambios farmacocinéticos clínicamente relevantes del ketorolaco, aunque se ha detectado un retraso significativo en el tiempo hasta el pico y un alargamiento del periodo final de semivida en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Características clínicas

Indicaciones. El ketorolaco está indicado para el alivio a corto plazo del dolor agudo postoperatorio moderado o intenso. El tratamiento debe iniciarse únicamente en condiciones hospitalarias. La duración máxima del tratamiento es de 2 días.

Contraindicaciones.

A pacientes con hipersensibilidad previamente confirmada al ketorolaco, a cualquiera de los excipientes o a otros AINEs, así como a pacientes en los que el ácido acetilsalicílico u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocan reacciones alérgicas, como asma, rinitis, angioedema o urticaria (en tales pacientes se han observado reacciones anafilácticas graves).
A pacientes que reciben simultáneamente ácido acetilsalicílico u otros AINEs (incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2).
A personas con antecedentes de asma.
A pacientes con insuficiencia hepática grave.
Para la analgesia profiláctica antes de la cirugía debido a la inhibición de la agregación plaquetaria, ni durante la cirugía, por el riesgo aumentado de hemorragia.
Para administración neuroaxial (epidural o intratecal) debido al contenido de etanol en la solución.
A pacientes con síndrome nasal parcial o completo, poliposis nasal, angioedema o broncoespasmo.
El ketorolaco inhibe la función plaquetaria, por lo que está contraindicado en pacientes con sospecha o confirmación de hemorragia cerebrovascular, en pacientes que han sido sometidos a cirugía con alto riesgo de hemorragia o con hemostasia incompleta, así como en pacientes con alto riesgo de hemorragia, por ejemplo, pacientes con diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación.
A pacientes que toman anticoagulantes, especialmente warfarina y dosis bajas de heparina (2500-5000 unidades cada 12 horas).
A pacientes con úlcera péptica activa o antecedentes de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación.
Insuficiencia cardíaca grave.
A pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (creatinina sérica >160 µmol/L), así como a pacientes con riesgo de desarrollar insuficiencia renal debido a hipovolemia o deshidratación.
La combinación de ketorolaco con oxpentifilo.
El tratamiento simultáneo con ketorolaco y probenecid o sales de litio.
Durante el embarazo, el parto y la lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
En niños menores de 16 años.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (en promedio un 99,2 %), y la unión no depende de la concentración.

Medicamentos que no deben usarse simultáneamente con el medicamento Ketorolaco-Sofarma

Ketorolaco-Sofarma no debe administrarse con ácido acetilsalicílico ni con otros AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas graves relacionadas con los AINEs (ver sección «Contraindicaciones»).

El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria, disminuye la concentración de tromboxano y prolonga el tiempo de sangrado. A diferencia del efecto prolongado del ácido acetilsalicílico, tras la interrupción del ketorolaco, la función plaquetaria se normaliza en un plazo de 24-48 horas.

El ketorolaco está contraindicado en combinación con anticoagulantes, como la warfarina, ya que la administración simultánea de AINEs y anticoagulantes puede potenciar el efecto anticoagulante (ver sección «Contraindicaciones»).

Aunque estudios clínicos no han mostrado interacción significativa entre el ketorolaco y la warfarina o la heparina, la administración simultánea de ketorolaco y tratamientos que afectan la hemostasia, incluyendo dosis terapéuticas de anticoagulantes (warfarina), dosis profilácticas bajas de heparina (2500-5000 unidades cada 12 horas) y dextrano, puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia.

Durante el uso de algunos fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado una disminución del aclaramiento renal del litio, lo que conduce a un aumento de la concentración plasmática de litio. Se han notificado varios casos de aumento de la concentración plasmática de litio durante el tratamiento con ketorolaco.

Probenecid: no debe administrarse simultáneamente con ketorolaco debido al aumento de la concentración plasmática y del período de semivida del ketorolaco.

Mifepristona: los AINEs no deben usarse durante los 8-12 días posteriores a la administración de mifepristona, ya que los AINEs pueden reducir la eficacia de la mifepristona.

La administración simultánea de ketorolaco y oxpentifilo se asocia con una mayor predisposición a la hemorragia.

Medicamentos que deben usarse con precaución simultáneamente con el medicamento Ketorolaco-Sofarma

Corticosteroides: debe tenerse precaución al usar AINEs junto con corticosteroides debido al mayor riesgo de úlcera gastrointestinal o hemorragia (ver sección «Precauciones de empleo»).

Antiagregantes plaquetarios y inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal cuando se combinan con AINEs (ver sección «Precauciones de empleo»).

Se ha notificado que algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas reducen el aclaramiento del metotrexato y, por tanto, podrían aumentar su toxicidad.

El ketorolaco no altera la unión del digoxino a las proteínas. Estudios in vitro mostraron que, a concentraciones terapéuticas de salicilato (300 µg/ml), la unión al ketorolaco disminuye aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que implica un posible aumento de casi 2 veces en la concentración plasmática de ketorolaco libre.

A concentraciones terapéuticas, digoxino, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la unión del ketorolaco a las proteínas.

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA] y antagonistas del receptor de angiotensina II: los AINEs pueden reducir la eficacia de los diuréticos y de los fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada), la administración simultánea de inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II junto con AINEs puede provocar un deterioro adicional de la función renal, con posible riesgo de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Debe considerarse la posibilidad de estas interacciones en pacientes durante el tratamiento con ketorolaco. Por tanto, esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe ajustar adecuadamente la dosis y considerar la necesidad de monitorear la función renal tras iniciar la terapia concomitante y periódicamente después.

La solución inyectable de ketorolaco reduce la respuesta diurética al furosemida aproximadamente en un 20 % en voluntarios sanos, por lo que debe tenerse especial precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca.

La administración simultánea con diuréticos puede provocar una reducción del efecto diurético y un aumento del riesgo de nefrototoxicidad por AINEs.

Ciclosporina: debe tenerse precaución al administrar conjuntamente AINEs y ciclosporina debido al mayor riesgo de nefrototoxicidad.

Existe riesgo de nefrototoxicidad con la administración conjunta de AINEs y tacrolimus.

Glucósidos cardíacos: los AINEs pueden agravar la insuficiencia cardíaca, disminuir la velocidad de filtración glomerular y aumentar los niveles plasmáticos de glucósidos cardíacos cuando se usan simultáneamente.

El ketorolaco reduce la necesidad de terapia concomitante con analgésicos opioides cuando se utiliza para aliviar el dolor postoperatorio.

Estudios en animales indican que los AINEs pueden aumentar el riesgo de convulsiones asociadas con los antibióticos quinolónicos. Los pacientes que toman AINEs y quinolonas pueden tener un riesgo aumentado de convulsiones.

Zidovudina: los AINEs administrados junto con zidovudina aumentan el riesgo de toxicidad hematológica. Existen datos sobre un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en pacientes con VIH positivo y hemofilia que reciben tratamiento simultáneo con zidovudina e ibuprofeno.

En estudios en animales y humanos no se ha encontrado evidencia de que el trometamol de ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas capaces de metabolizar medicamentos. Por tanto, no se espera que Ketorolaco-Sofarma modifique la farmacocinética de otros medicamentos mediante mecanismos de inducción o inhibición enzimática.

Características de uso

Los datos epidemiológicos indican que el ketorolaco puede estar asociado con un alto riesgo de toxicidad gastrointestinal grave en comparación con otros AINE, especialmente cuando se utiliza fuera de las indicaciones aprobadas y/o durante un período prolongado (ver secciones «Indicaciones», «Contraindicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

Los efectos adversos pueden minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo necesario para controlar los síntomas (ver sección «Forma de administración y dosis» e información sobre riesgos gastrointestinales y cardiovasculares a continuación).

La administración concomitante de ketorolaco con otros AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

El ketorolaco debe administrarse únicamente según las indicaciones terapéuticas descritas (ver sección «Indicaciones») y en la dosis recomendada (ver sección «Forma de administración y dosis»).

Los médicos deben tener en cuenta que en algunos pacientes el alivio del dolor puede comenzar solo tras 30 minutos de administración intravenosa o intramuscular.

Hemorragia, úlceras y perforación gastrointestinal

Con el uso de todos los AINE, incluido el ketorolaco, se han notificado hemorragias gastrointestinales, úlceras potencialmente fatales y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento y no siempre están precedidas por síntomas de advertencia ni por antecedentes de enfermedad gastrointestinal grave.

En un estudio postcomercialización hospitalario no aleatorizado, se observó una mayor frecuencia de hemorragias gastrointestinales clínicamente graves en pacientes menores de 65 años que recibieron una dosis diaria media > 90 mg de ketorolaco i.m., en comparación con pacientes que recibieron opioides parenterales.

En personas de edad avanzada, la frecuencia de reacciones adversas a los AINE, especialmente hemorragia gastrointestinal y perforación, es mayor y puede ser fatal (ver sección «Forma de administración y dosis»).

Como con otros AINE, la frecuencia y gravedad de las complicaciones gastrointestinales pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento con ketorolaco por vía intravenosa. El riesgo de hemorragia gastrointestinal clínicamente grave depende de la dosis, especialmente en pacientes de edad avanzada que reciben una dosis diaria media de ketorolaco superior a 60 mg/día i.v. Los antecedentes de úlcera aumentan la probabilidad de complicaciones gastrointestinales graves durante el tratamiento con ketorolaco.

El riesgo de hemorragia, úlcera o perforación es mayor con el uso de dosis elevadas de AINE, especialmente con ketorolaco intravenoso, en pacientes con antecedentes de úlcera, particularmente si ha sido complicada por hemorragia o perforación (ver sección «Contraindicaciones»), así como en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben informar a su médico sobre síntomas abdominales y hemorragias gastrointestinales, especialmente al inicio del tratamiento.

En pacientes con riesgo de complicaciones gastrointestinales, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Se debe considerar la administración concomitante de agentes protectores (por ejemplo, misoprostol o inhibidores de la bomba de protones) para estos pacientes, así como para aquellos que requieran tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico en dosis bajas u otros fármacos que aumenten el riesgo de úlcera o hemorragia gastrointestinal, como corticosteroides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o antiagregantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración de ketorolaco a pacientes que toman anticoagulantes, como warfarina, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

El riesgo relacionado con la edad para hemorragia y perforación gastrointestinal descrito es característico de todos los AINE. En comparación con personas jóvenes, en personas de edad avanzada el periodo de semivida plasmática y el aclaramiento del ketorolaco están reducidos. Se recomienda un intervalo más largo entre dosis (ver sección «Forma de administración y dosis»).

Los AINE, incluido el ketorolaco, pueden estar asociados con un mayor riesgo de ruptura de anastomosis gastrointestinal. Se recomienda una vigilancia médica cuidadosa y precaución si se utiliza ketorolaco tras cirugías gastrointestinales.

Los AINE deben usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), ya que estas afecciones pueden empeorar (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, especialmente personas de edad avanzada, deben informar sobre cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal), particularmente al inicio del tratamiento. En caso de hemorragia gastrointestinal o úlcera en pacientes que reciben ketorolaco intravenoso, el tratamiento debe suspenderse.

Efectos hematológicos

No se debe administrar Ketorolaco-Sofarma a pacientes con trastornos de la coagulación.

El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria, disminuye la concentración de tromboxano y prolonga el tiempo de sangrado. En pacientes con función plaquetaria normal, el tiempo de sangrado se ha prolongado, pero sin salirse del rango normal de 2 a 11 minutos. A diferencia del efecto prolongado del ácido acetilsalicílico, el efecto inhibitorio sobre la función plaquetaria desaparece dentro de las 24-48 horas tras la suspensión del ketorolaco.

Los pacientes que reciben anticoagulación tienen un mayor riesgo de hemorragia si se administra ketorolaco concomitantemente. Los pacientes que ya toman anticoagulantes o que requieren dosis bajas de heparina no deben tomar ketorolaco. El ketorolaco debe usarse con precaución y bajo estricto control en pacientes con trastornos de la coagulación. Aunque los estudios clínicos no han mostrado interacciones significativas entre ketorolaco y warfarina o heparina, la administración concomitante de ketorolaco con tratamientos que afectan la hemostasia, como dosis profilácticas bajas de heparina (2500-5000 unidades cada 12 horas) y dextrano, puede aumentar el riesgo de hemorragia. En estudios clínicos controlados, la frecuencia de hemorragias postoperatorias clínicamente significativas fue inferior al 1 %.

Durante el uso postcomercialización de ketorolaco, se han notificado hematomas en el sitio de incisión de heridas postoperatorias y otros signos de hemorragia asociados con su uso en el período postoperatorio. Por tanto, el ketorolaco no debe administrarse a pacientes que han sido sometidos a cirugías con alto riesgo de hemorragia o hemostasia incompleta. Los médicos deben tener en cuenta el riesgo potencial de hemorragia cuando la hemostasia es crítica, por ejemplo en prostatectomía, amigdalectomía, cirugía estética, cirugía ambulatoria u otras condiciones (ver sección «Contraindicaciones»).

Con el uso de ketorolaco se han notificado hematomas, otros signos de hemorragia de heridas y epistaxis. Los médicos deben tener en cuenta la similitud farmacológica del ketorolaco con otros AINE que inhiben la ciclooxigenasa y el riesgo de hemorragia, especialmente en personas mayores.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares

Se han notificado retención de líquidos y edemas relacionados con el tratamiento con AINE. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar ketorolaco a pacientes con hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca leve o moderada en anamnesis; estos pacientes deben ser adecuadamente controlados y asesorados.

Estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de coxibs y algunos AINE (especialmente en dosis altas) aumenta ligeramente el riesgo de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). No hay datos suficientes para excluir este riesgo con el uso de ketorolaco.

Los pacientes con hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del corazón establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular deben recibir ketorolaco solo tras una evaluación cuidadosa. Se deben tomar las mismas precauciones antes de iniciar el tratamiento en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo: hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).

Retención de sodio/líquidos en enfermedades cardiovasculares y edemas periféricos

Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con antecedentes de hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca, ya que se han notificado retención de líquidos y edemas asociados con la terapia con AINE.

La retención de líquidos, hipertensión arterial y edemas periféricos se han observado en algunos pacientes que toman AINE, incluido el ketorolaco; por tanto, debe usarse con precaución en pacientes con descompensación cardíaca, hipertensión arterial u otras condiciones similares.

Alteraciones cardiovasculares, renales y hepáticas

Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con condiciones que reduzcan el volumen sanguíneo y/o el flujo sanguíneo renal, cuando las prostaglandinas renales desempeñan un papel de apoyo en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de AINE puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas renales y puede desencadenar una insuficiencia renal manifiesta. El mayor riesgo de esta reacción se presenta en pacientes con hipovolemia por pérdida de sangre o deshidratación severa, con disfunción renal, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, en personas de edad avanzada y en aquellos que toman diuréticos. En estos pacientes debe controlarse la función renal. La interrupción del tratamiento con AINE generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento. La reposición inadecuada de líquidos/sangre durante cirugía, que conduce a hipovolemia, puede provocar disfunción renal que puede agravarse con el uso de ketorolaco. Por tanto, debe corregirse el déficit de volumen sanguíneo; también se recomienda un control cuidadoso de los niveles de urea y creatinina en suero y del diuresis hasta que se establezca la normovolemia. En pacientes sometidos a diálisis renal, el aclaramiento del ketorolaco se reduce aproximadamente a la mitad del nivel normal y el periodo de semivida final se triplica aproximadamente (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre los riñones

Como con otros AINE, el ketorolaco debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal o enfermedad renal en anamnesis, ya que es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Dado que se ha observado toxicidad renal con el uso de ketorolaco y otros AINE, se recomienda precaución en su uso en pacientes con patologías que causan disminución del volumen sanguíneo y/o del flujo sanguíneo renal, ya que en estas situaciones las prostaglandinas renales desempeñan un papel de apoyo en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, el uso de ketorolaco u otros AINE puede reducir, dependiendo de la dosis, la síntesis de prostaglandinas renales y provocar descompensación o insuficiencia renal. Los pacientes con mayor riesgo incluyen aquellos con disfunción renal, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, pacientes que toman diuréticos y personas de edad avanzada (ver sección «Contraindicaciones»).

Generalmente, el estado previo al tratamiento puede recuperarse tras la interrupción del ketorolaco u otro AINE.

Con el uso de medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, especialmente ketorolaco trometamol, se ha notificado aumento de los niveles de urea, creatinina y potasio en suero, que puede observarse tras una sola dosis.

Pacientes con disfunción renal: como el ketorolaco trometamol y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones, no se debe administrar ketorolaco a pacientes con disfunción renal moderada o grave (nivel de creatinina en suero > 160 µmol/l). A pacientes con insuficiencia renal leve se debe administrar una dosis reducida de ketorolaco (no exceder 60 mg/día i.m. o i.v.) y debe controlarse cuidadosamente su función renal.

Pacientes con disfunción hepática: en pacientes con disfunción hepática debido a cirrosis, no se han observado cambios clínicamente relevantes en el aclaramiento del ketorolaco ni en el periodo de semivida terminal.

Puede ocurrir un ligero aumento de uno o varios parámetros de función hepática. Estas alteraciones pueden ser temporales, permanecer sin cambios o progresar con la continuación del tratamiento. Un aumento significativo (más de 3 veces el valor normal) de la transaminasa glutamato pirúvica sérica (SGPT/ALT) o transaminasa glutamato oxalacética sérica (SGOT/AST) se observó en menos del 1 % de los pacientes en estudios clínicos controlados. Si aparecen signos y síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas, debe suspenderse el uso de ketorolaco.

Reacciones anafilácticas (anafilactoides)

Pueden ocurrir reacciones anafilácticas (anafilactoides) (anafilaxia, broncoespasmo, hiperemia, exantema, hipotensión arterial, edema de glotis, angioedema, etc.) en pacientes, independientemente de los antecedentes de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, otros AINE o ketorolaco administrado i.v. Estas reacciones también pueden ocurrir en personas con antecedentes de angioedema, reacciones broncoespásticas (por ejemplo, asma) y pólipos nasales. Las reacciones anafilactoides, como la anafilaxia, pueden ser fatales. Por tanto, el ketorolaco no debe administrarse a pacientes con antecedentes de asma ni a pacientes con síndrome parcial o completo de pólipos nasales, angioedema y broncoespasmo (ver sección «Contraindicaciones»).

Reacciones cutáneas

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas con el uso de AINE (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de estas reacciones es mayor al inicio del tratamiento y, en la mayoría de los casos, ocurren durante el primer mes de tratamiento. El uso de ketorolaco debe suspenderse ante los primeros signos de erupción cutánea, lesión de mucosas u otras manifestaciones de hipersensibilidad.

Lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo

Los pacientes con LES y enfermedades mixtas del tejido conectivo tienen un mayor riesgo de meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»).

Advertencias relacionadas con la fertilidad

El uso de ketorolaco, como cualquier otro inhibidor de la ciclooxigenasa/sintetasa de prostaglandinas, puede alterar la fertilidad y no se recomienda en mujeres que intentan quedar embarazadas.

Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con ketorolaco en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.

Abuso de sustancias psicoactivas / dependencia

El ketorolaco no provoca dependencia. No se han observado síntomas de abstinencia tras la interrupción repentina del tratamiento con ketorolaco.

Debe tenerse precaución con la administración concomitante de ketorolaco con metotrexato, ya que se sabe que algunos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas reducen el aclaramiento del metotrexato, pudiendo aumentar potencialmente su toxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El medicamento contiene 100 mg de etanol (alcohol) por 1 ml de solución inyectable, es decir, 100 mg/dosis, lo que equivale a 2,54 ml de cerveza y 1,06 ml de vino por dosis. Es perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución en su uso durante el embarazo, la lactancia, en niños, pacientes con enfermedad hepática y pacientes epilépticos.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis (1 ml de solución inyectable) de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Debido al conocido efecto de los AINE sobre el sistema cardiovascular fetal (riesgo de cierre del conducto arterioso), el ketorolaco está contraindicado durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto (ver sección «Contraindicaciones»).

La seguridad del ketorolaco durante el embarazo no ha sido establecida. No se han encontrado pruebas de teratogenicidad en ratas y conejos a los que se administró ketorolaco en dosis tóxicas para la madre. En ratas se observó prolongación del período de gestación y/o retraso del parto. Se han notificado anomalías congénitas asociadas con el uso de AINE en humanos, aunque son raras y no presentan un patrón claro.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo embrio-fetal. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardiovasculares aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se cree que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. La administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas a animales provoca un aumento de las pérdidas pre y postimplantación y de la mortalidad embrio-fetal. Además, en animales que recibieron inhibidores durante el período de organogénesis, se ha notificado un aumento en la frecuencia de diversas malformaciones, incluyendo cardiovasculares.

Aproximadamente el 10 % del ketorolaco atraviesa la barrera placentaria.

Oligohidramnios / disfunción renal en recién nacidos

A partir de la semana 20 de gestación, el uso de ketorolaco puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Este trastorno puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del mismo. Además, se han notificado casos de estrechamiento del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre del embarazo, que en la mayoría de los casos desapareció tras la interrupción del tratamiento.

Por tanto, el ketorolaco está contraindicado durante el embarazo, el trabajo de parto, el parto y el período de lactancia.

Si una mujer que intenta quedar embarazada toma ketorolaco, la dosis debe ser la más baja posible y la duración del tratamiento, la más corta posible.

Durante el embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden provocar riesgos:

para el feto:

toxicidad cardiopulmonar (estrechamiento/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
disfunción renal (ver más arriba);

para la madre al final del embarazo y para el recién nacido:

posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del trabajo de parto.

Trabajo de parto y parto. El ketorolaco está contraindicado durante el trabajo de parto y el parto, ya que por su efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente la circulación fetal y suprimir las contracciones uterinas, aumentando el riesgo de hemorragia uterina.

Puede observarse una mayor predisposición a hemorragias tanto en la madre como en el niño (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. El ketorolaco y sus metabolitos atraviesan la placenta y la leche en animales. El ketorolaco también se ha detectado en concentraciones bajas en la leche materna en humanos, por lo que está contraindicado en madres lactantes.

Fertilidad. Ver advertencias sobre fertilidad femenina en la sección «Características de uso».

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar mecanismos. En algunos pacientes, el uso de ketorolaco puede provocar somnolencia, mareo, vértigo, cefalea, fatiga, trastornos visuales, insomnio o depresión. Si el paciente experimenta estos o efectos adversos similares, no debe conducir vehículos de motor ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Dosis

El tiempo hasta el inicio del efecto analgésico, tanto tras la administración i.v. como i.m., es similar y aproximadamente de 30 minutos, alcanzándose la analgesia máxima durante las 1-2 horas siguientes. La duración media de la analgesia suele ser de 4 a 6 horas.

La dosis debe ajustarse según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente.

La administración intramuscular o intravenosa repetida y continua de ketorolaco no debe prolongarse más de dos días, ya que los efectos adversos pueden intensificarse con el uso prolongado. La experiencia con el uso prolongado del medicamento es limitada, ya que la mayoría de los pacientes suelen pasar a tratamiento oral o ya no requieren terapia analgésica tras este período.

Las reacciones adversas pueden minimizarse mediante el empleo de la dosis más baja eficaz durante el tiempo más breve necesario para controlar los síntomas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Adultos

La dosis inicial recomendada del medicamento Ketorolaco-Sofarma es de 10 mg, seguida de 10-30 mg cada 4-6 horas según sea necesario. Durante el período postoperatorio inmediato, Ketorolaco-Sofarma puede administrarse cada 2 horas si es necesario. Debe emplearse la dosis más baja eficaz. No se debe superar una dosis diaria total de 90 mg. En pacientes de edad avanzada, pacientes con disfunción renal y pacientes con peso corporal inferior a 50 kg, la dosis diaria total no debe exceder los 60 mg. La duración máxima del tratamiento es de 2 días.

Los analgésicos opioides (por ejemplo, morfina, meperidina) pueden utilizarse simultáneamente y pueden ser necesarios para lograr un efecto analgésico óptimo en el período postoperatorio temprano, cuando el dolor es más intenso. El ketorolaco no interfiere con la unión de los opioides ni potencia la depresión respiratoria o la sedación asociadas al uso de opioides. Cuando se utiliza conjuntamente con el medicamento Ketorolaco-Sofarma por vía i.v. o i.m., generalmente se requiere una dosis diaria menor del opioide. Sin embargo, deben tenerse en cuenta los efectos adversos de los opioides, especialmente durante cirugías ambulatorias.

Pacientes de edad avanzada

Las personas mayores tienen un mayor riesgo de consecuencias graves de las reacciones adversas. Si se considera necesario el uso de AINEs, debe emplearse la dosis más baja eficaz durante el tiempo más breve posible. Durante el tratamiento con AINEs, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de hemorragia gastrointestinal. La dosis diaria total no debe exceder los 60 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia en niños no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento Ketorolaco-Sofarma no se recomienda para su uso en menores de 16 años.

Alteración de la función renal

El medicamento está contraindicado en la insuficiencia renal moderada y grave; en alteraciones leves de la función renal se debe reducir la dosis (no exceder los 60 mg/día por vía i.m. o i.v.) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración

Ketorolaco-Sofarma está indicado para administración por vía intramuscular o por inyección intravenosa en bolo. Las dosis intravenosas en bolo deben administrarse durante al menos 15 segundos. Ketorolaco-Sofarma no debe utilizarse para administración epidural o raquídea.

Niños. El medicamento está contraindicado en niños menores de 16 años, ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Sobredosis

Síntomas. La sobredosis aguda de ketorolaco se asocia con dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlcera péptica y/o gastritis erosiva, disfunción renal, que desaparecen tras la suspensión del medicamento.

Puede producirse hemorragia gastrointestinal. La hipertensión arterial, la insuficiencia renal aguda, la depresión respiratoria y el coma pueden ocurrir tras la ingestión de AINEs, aunque raramente.

También se han observado cefalea, dolor epigástrico, desorientación, excitación, somnolencia, vértigo, tinnitus y pérdida de conciencia.

Se han notificado casos raros de diarrea y convulsiones accidentales.

Las reacciones anafilactoides durante el uso terapéutico de AINEs también pueden ocurrir como consecuencia de la sobredosis.

Tratamiento. Tras una sobredosis de AINEs, se debe realizar tratamiento sintomático y de soporte. No existen antídotos específicos. La diálisis no elimina significativamente el ketorolaco de la sangre.

Dentro de la primera hora tras la ingestión oral de una cantidad potencialmente tóxica del medicamento, puede ser útil la administración de carbón activado. Además, en adultos, debe considerarse el lavado gástrico dentro de la primera hora tras la ingestión de una dosis potencialmente mortal.

Debe asegurarse una adecuada diuresis. Es necesario controlar cuidadosamente la función renal y hepática.

Los pacientes deben vigilarse al menos durante 4 horas tras la ingestión de una cantidad potencialmente tóxica del medicamento. Las convulsiones frecuentes o prolongadas deben tratarse con administración intravenosa de diazepam. Dependiendo del estado clínico del paciente, pueden estar indicadas otras medidas.

Reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas que pueden presentarse en pacientes que reciben ketorolaco por vía intravenosa; la frecuencia de aparición es desconocida, ya que los informes sobre reacciones adversas se han notificado de forma voluntaria por consumidores, cuyo número no está determinado.

Tracto gastrointestinal: Las reacciones adversas gastrointestinales son las más frecuentes: úlcera péptica, úlcera, perforación o hemorragia gastrointestinal (a veces letal), especialmente en personas de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»). Tras la administración de este medicamento se han notificado náuseas, dispepsia, vómitos, hematemesis, eructos, esofagitis, úlcera gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, melena, estomatitis, estomatitis ulcerosa, sangrado rectal, pancreatitis, sequedad de boca, flatulencia, empeoramiento de colitis o enfermedad de Crohn (ver sección «Precauciones de uso»). Rara vez se han observado casos de gastritis.

Sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia colestásica, insuficiencia hepática.

Riñón y sistema urinario: insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, retención urinaria, oliguria, síndrome hemolítico urémico, dolor en el flanco (con o sin hematuria/azotemia). Como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas en los riñones, la administración intravenosa única de ketorolaco puede asociarse con signos de insuficiencia renal, específicamente con aumento de los niveles de creatinina y potasio.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: infertilidad femenina.

Metabolismo y nutrición: anorexia, hipercaliemia, hiponatremia.

Sangre y sistema linfático: trombocitopenia. Además, se han observado púrpura, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica y anemia hemolítica.

Sistema inmunitario: anafilaxia, reacciones anafilactoides. Las reacciones anafilactoides, como la anafilaxia, pueden ser letales. Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo: ataques de broncoespasmo, erupción cutánea, hipotensión, edema de glotis. Estas también pueden ocurrir en personas con antecedentes de angioedema, reactividad broncoespástica (por ejemplo, asma y pólipos nasales).

Piel y tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, prurito, urticaria, púrpura, angioedema, sudoración. Reacciones ampollares, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) y necrólisis epidérmica tóxica (muy raro). Además, se ha observado eritema multiforme y fotosensibilidad cutánea.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: asma, disnea, edema pulmonar. Además, se ha observado epistaxis.

Corazón: palpitaciones, bradicardia, insuficiencia cardíaca.

Vasos sanguíneos: hipertensión arterial, hipotensión, hematoma, hiperemia, palidez, sangrado de la herida quirúrgica.

Estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) y de ciertos AINE (especialmente en dosis altas) puede estar asociado con un ligero aumento del riesgo de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Aunque el ketorolaco no ha demostrado un aumento en la frecuencia de complicaciones trombóticas, como el infarto de miocardio, no hay suficientes datos para excluir este riesgo con el uso de ketorolaco.

Oído y laberinto: acúfenos, pérdida de audición, vértigo.

Órganos de la visión: alteración de la visión, trastornos visuales, neuritis óptica.

Sistema nervioso: cefalea, vértigo, convulsiones, parestesias, hiperquinesias, alteración del gusto.

Trastornos psíquicos: alteración del pensamiento, depresión, insomnio, ansiedad, nerviosismo, reacciones psicóticas, sueños inusuales, alucinaciones, euforia, alteración de la capacidad de concentración, somnolencia. Se han observado confusión mental y excitación.

Aparato locomotor y tejido conjuntivo: mialgia, trastornos funcionales.

Infecciones: meningitis aséptica (especialmente en pacientes con trastornos autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conjuntivo), con síntomas como rigidez de nuca, cefalea, náuseas, vómitos, fiebre o desorientación (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones generales y en el lugar de administración: sed intensa, astenia, edema, reacciones y dolor en el lugar de inyección, fiebre, dolor en el pecho. Además, se ha observado malestar general, fatiga y aumento de peso.

Análisis de laboratorio: prolongación del tiempo de sangrado, aumento de la urea en suero, aumento de la creatinina, alteraciones en las pruebas de función hepática.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Incompatibilidades. La solución inyectable de ketorolaco es compatible con solución salina al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de Ringer lactato, solución de Ringer y solución de Plasmalyte.

Envase. 1 ml de solución inyectable en ampolla de vidrio marrón.

5 ó 10 ampollas por blíster de película de PVC; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. A.T. «Sofarma».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Iliensko Shose, 16, Sofía, 1220, Bulgaria.

Ketorolac-Sofarma