ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO KETOROLAC-SOPHARMA (KETOROLAC-SOPHARMA)

Composizione:

Principio attivo: ketorolac trometamolo;

1 ml di soluzione iniettabile (1 fiala) contiene 30 mg di ketorolac trometamolo;

Eccipienti: etanolo 96%, sodio cloruro, sodio idrossido (1 mol/l), acido cloridrico (1 mol/l), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, praticamente privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e sostanze correlate. Ketorolac.

Codice ATC M01A B15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il ketorolac è un potente analgesico appartenente alla classe dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), dotato di proprietà analgesiche, antiinfiammatorie e antipiretiche. Il ketorolac inibisce il sistema enzimatico della cicloossigenasi e, di conseguenza, la sintesi delle prostaglandine. Il ketorolac è una miscela racemica di enantiomeri [–]S e [+]R, di cui la forma S è responsabile dell'effetto analgesico. Il ketorolac non ha effetti significativi sul SNC negli animali e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

Il ketorolac non è un oppioide e non ha effetti noti sui recettori oppioidi a livello centrale. Il ketorolac non esercita alcun effetto depressivo sulla respirazione e non potenzia la depressione respiratoria o la sedazione associate agli oppioidi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare (i.m.). Il ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione i.m. in volontari sani adulti giovani, con una concentrazione plasmatica media massima compresa tra 2,2 e 3,0 mg/ml, raggiunta mediamente dopo 50 minuti da una dose singola di 30 mg.

Somministrazione endovenosa (i.v.) in bolo. Dopo somministrazione i.v. di una dose singola di 10 mg di ketorolac in soggetti giovani sani, la concentrazione plasmatica media di picco è stata pari a 2,4 mg/ml, raggiunta mediamente dopo 5,4 minuti.

Infusione endovenosa continua. La concentrazione plasmatica media di picco viene raggiunta circa 5 minuti dopo il completamento della dose di carico iniziale di 30 mg i.v. in soggetti giovani sani; un'infusione continua a un tasso di 5 mg/ora mantiene successivamente la concentrazione plasmatica in un intervallo simile a quello ottenuto dopo somministrazione i.m. di 30 mg ogni 6 ore.

Distribuzione

La farmacocinetica del ketorolac è lineare dopo somministrazione di dosi singole e ripetute i.v., i.m. o per via orale in volontari sani adulti giovani. Dopo somministrazione di ketorolac i.v. in bolo ogni 6 ore in volontari sani giovani, si raggiunge la concentrazione plasmatica allo stato stazionario dopo la quarta dose.

Oltre il 99% del ketorolac nel plasma è legato alle proteine, con un volume medio di distribuzione pari a 0,15 l/kg dopo somministrazione i.v. o i.m. di dosi singole di 10 mg in volontari sani giovani. Il legame alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione. Poiché il ketorolac è un farmaco molto potente e presente nel plasma a basse concentrazioni, non ci si aspetta che sposti in modo significativo altri farmaci.

Quasi tutti i composti circolanti nel plasma sono costituiti da ketorolac (96%) o da p-idrossiketorolac, farmacologicamente inattivo.

Il ketorolac attraversa la placenta in misura approssimativa del 10%. Il ketorolac è stato rilevato nel latte materno a basse concentrazioni (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Metabolismo

Il ketorolac viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Il principale percorso metabolico del ketorolac nell'uomo è la coniugazione con acido glucuronico. L'idrossilazione in posizione p rappresenta un percorso secondario.

Eliminazione

La principale via di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92% della dose somministrata viene ritrovato nell'urina, di cui circa il 40% come metaboliti e il 60% come ketorolac inalterato. Circa il 6% della dose viene eliminato con le feci. L'emivita terminale nel plasma è di circa 5,3 ore, con oscillazioni comprese tra 2,4 e 9,2 ore, mentre la clearance plasmatica totale è di circa 0,023 l/ora/kg in soggetti giovani sani.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni). L'emivita terminale del ketorolac nel plasma nei soggetti anziani è più lunga rispetto a quella dei volontari sani giovani: raggiunge mediamente 7 ore, con oscillazioni comprese tra 4,3 e 8,6 ore. La clearance plasmatica totale può essere inferiore rispetto a quella dei volontari sani giovani, con un valore medio di 0,019 l/ora/kg (vedi sezioni «Informazioni particolari sull’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza renale. L'eliminazione del ketorolac è ridotta nei pazienti con insufficienza renale, poiché si osserva un'emivita plasmatica più lunga e una clearance plasmatica totale inferiore rispetto ai soggetti giovani sani. Il volume di eliminazione del ketorolac diminuisce proporzionalmente al grado di insufficienza renale, ad eccezione dei pazienti con grave insufficienza renale, nei quali la clearance plasmatica è più elevata di quanto previsto in base soltanto al grado di insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica non sono state osservate modifiche farmacocinetiche clinicamente rilevanti del ketorolac, anche se è stato riscontrato un significativo prolungamento del tempo per raggiungere il picco e dell'emivita terminale rispetto ai volontari sani giovani.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Ketorolac è indicato per il trattamento a breve termine del dolore acuto postoperatorio di intensità moderata o severa. Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente in regime ospedaliero. La durata massima del trattamento è di 2 giorni.

Controindicazioni.

Ai pazienti con ipersensibilità precedentemente documentata al ketorolac, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri FANS, nonché ai pazienti nei quali l’acido acetilsalicilico o altri inibitori della sintesi delle prostaglandine provocano reazioni allergiche, come asma, rinite, angioedema o orticaria (in questi pazienti sono state osservate reazioni anafilattiche gravi).
Ai pazienti che assumono contemporaneamente acido acetilsalicilico o altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2).
Ai soggetti con anamnesi di asma.
Ai pazienti con grave insufficienza epatica.
Per la profilassi analgesica prima dell’intervento chirurgico, a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica, e durante l’intervento chirurgico stesso, per il rischio aumentato di emorragia.
Per somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) a causa della presenza di etanolo nella soluzione.
Ai pazienti con sindrome nasale poliposa completa o parziale, angioedema o broncospasmo.
Ketorolac inibisce la funzione piastrinica e pertanto è controindicato nei pazienti con sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o con emostasi incompleta, nonché nei pazienti con alto rischio emorragico, ad esempio pazienti con diatesi emorragica, compresi i disturbi della coagulazione.
Ai pazienti che assumono anticoagulanti, in particolare warfarin e dosi basse di eparina (2500-5000 unità ogni 12 ore).
Ai pazienti con ulcera peptica attiva o con anamnesi di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione.
Insufficienza cardiaca grave.
Ai pazienti con insufficienza renale moderata o grave (creatinina sierica >160 µmol/l), nonché ai pazienti con rischio di sviluppare insufficienza renale a causa di ipovolemia o disidratazione.
Combinazione di ketorolac con oxpentifillina.
Trattamento concomitante con ketorolac e probenecid o sali di litio.
Durante la gravidanza, l’allattamento, il parto e il periodo di lattazione (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ketorolac è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%) e il legame non dipende dalla concentrazione.

Medicinali che non devono essere utilizzati contemporaneamente al medicinale Ketorolac-Sofarma

Ketorolac-Sofarma non deve essere utilizzato con acido acetilsalicilico o altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse gravi associate ai FANS (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’effetto prolungato dell’acido acetilsalicilico, dopo l’interruzione del ketorolac la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24-48 ore.

Ketorolac è controindicato in combinazione con anticoagulanti come il warfarin, poiché l’uso concomitante di FANS e anticoagulanti può potenziare l’effetto anticoagulante (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sebbene studi clinici non abbiano evidenziato interazioni significative tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di ketorolac con terapie che influenzano l’emostasi, comprese dosi terapeutiche di anticoagulanti (warfarin), dosi profilattiche basse di eparina (2500-5000 unità ogni 12 ore) e destrano, può essere associato a un rischio maggiore di emorragia.

Durante l’uso di alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, si è osservata una riduzione del clearance renale del litio, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di litio. Sono stati riportati alcuni casi di aumento della concentrazione plasmatica di litio durante la terapia con ketorolac.

Probenecid: non deve essere utilizzato contemporaneamente a ketorolac a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica e del tempo di emivita del ketorolac.

Mifepristone: i FANS non devono essere utilizzati entro 8-12 giorni dopo l’assunzione di mifepristone, poiché i FANS possono ridurre l’effetto di mifepristone.

L’uso concomitante di ketorolac e oxpentifillina è associato a una maggiore predisposizione all’emorragia.

Medicinali da utilizzare con cautela in associazione al medicinale Ketorolac-Sofarma

Glucocorticoidi: è necessario prestare cautela nell’uso concomitante di FANS e glucocorticoidi a causa del rischio aumentato di ulcera gastrointestinale o emorragia (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Antiaggreganti piastrinici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI): il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta in caso di associazione con FANS (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Sono stati riportati alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine che riducono il clearance del metotrexato, aumentandone così la tossicità.

Ketorolac non modifica il legame del digossina alle proteine. Studi in vitro hanno mostrato che alle concentrazioni terapeutiche di salicilato (300 µg/ml) il legame con ketorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, il che implica un potenziale aumento della concentrazione plasmatica di ketorolac libero di quasi due volte.

Alle concentrazioni terapeuthe, digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame di ketorolac alle proteine.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina [ACE] e antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’efficacia dei diuretici e degli agenti antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione della funzione renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani), l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e/o antagonisti dell’angiotensina II insieme ai FANS può portare a un ulteriore peggioramento della funzione renale, con possibile aumento del rischio di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. È necessario considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti in trattamento con ketorolac. Pertanto, tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. È necessario titolare adeguatamente la dose e valutare la necessità di monitorare la funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Ketorolac, soluzione iniettabile, riduce la risposta diuretica al furosemide di circa il 20% in volontari sani; pertanto, è necessario prestare particolare cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca.

L’uso concomitante con diuretici può portare a una riduzione dell’effetto diuretico e a un aumento del rischio di nefrotossicità dei FANS.

Ciclosporina: è necessario prestare cautela nell’uso concomitante di FANS e ciclosporina a causa del rischio aumentato di nefrotossicità.

Esiste un rischio di nefrotossicità con l’uso di FANS in combinazione con tacrolimus.

Glicosidi cardiaci: i FANS possono aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici di glicosidi cardiaci in caso di uso concomitante.

Ketorolac riduce la necessità di terapia concomitante con analgesici oppioidi quando utilizzato per alleviare il dolore postoperatorio.

Studi sugli animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate agli antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

Zidovudina: i FANS, quando assunti insieme alla zidovudina, aumentano il rischio di tossicità ematologica. Sono disponibili dati che indicano un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi in pazienti emofilici sieropositivi per l’HIV in trattamento concomitante con zidovudina e ibuprofene.

Studi sugli animali e sull’uomo non hanno evidenziato prove che il trometamolo di ketorolac induca o inibisca enzimi epatici capaci di metabolizzare farmaci. Pertanto, non si prevede che Ketorolac-Sofarma alteri la farmacocinetica di altri medicinali attraverso meccanismi di induzione o inibizione enzimatica.

Caratteristiche particolari di impiego

I dati epidemiologici indicano che il ketorolac può essere associato a un elevato rischio di tossicità gastrointestinale grave rispetto ad altri FANS, in particolare quando utilizzato al di fuori delle indicazioni approvate e/o per periodi prolungati (vedi sezioni «Indicazioni», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose più bassa efficace per il tempo più breve necessario al controllo dei sintomi (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione» e informazioni sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportate di seguito).

L’uso concomitante di ketorolac con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il ketorolac deve essere utilizzato solo per le indicazioni terapeutiche descritte (vedi sezione «Indicazioni») e alla dose raccomandata (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

I medici devono sapere che in alcuni pazienti il sollievo dal dolore può verificarsi solo dopo 30 minuti dall’amministrazione endovenosa o intramuscolare.

Emorragia, ulcera e perforazione gastrointestinale

Con l’uso di tutti i FANS, inclusi il ketorolac, sono state riportate emorragie gastrointestinali, ulcere potenzialmente letali e perforazioni del tratto gastrointestinale, che si sono verificate in diversi momenti del trattamento e non sempre correlate a sintomi premonitori o a patologie gastrointestinali gravi in anamnesi.

In uno studio post-marketing ospedaliero non randomizzato, si è osservata una maggiore frequenza di emorragie gastrointestinali clinicamente significative nei pazienti di età inferiore ai 65 anni che ricevevano una dose giornaliera media > 90 mg di ketorolac i.m., rispetto ai pazienti che ricevevano oppioidi per via parenterale.

Negli anziani si osserva un aumento della frequenza di effetti indesiderati ai FANS, in particolare emorragia gastrointestinale e perforazione, che possono essere letali (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Come per altri FANS, la frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali possono aumentare con l’aumento della dose e della durata del trattamento con ketorolac per via endovenosa. Il rischio di emorragia gastrointestinale clinicamente significativa è dose-dipendente. Ciò vale in particolare per i pazienti anziani che ricevono una dose giornaliera media di ketorolac superiore a 60 mg/ die e.v. L’anamnesi di ulcera peptica aumenta la probabilità di sviluppare complicanze gastrointestinali gravi durante la terapia con ketorolac.

Il rischio di emorragia, ulcera o perforazione è maggiore con l’uso di dosi elevate di FANS, in particolare con l’uso di ketorolac per via endovenosa, nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. I pazienti devono informare il proprio medico di sintomi addominali ed emorragie gastrointestinali, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Nei pazienti a rischio di complicanze gastrointestinali, il trattamento deve iniziare con la dose più bassa possibile. Si deve considerare l’uso concomitante di farmaci protettivi (ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica) per questi pazienti, così come per quelli che necessitano di assunzione concomitante di acido acetilsalicilico a basse dosi o di altri farmaci che aumentano il rischio di ulcera o emorragia gastrointestinale, come corticosteroidi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o antiaggreganti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso nei pazienti che assumono anticoagulanti, come il warfarin, è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di emorragia gastrointestinale e perforazione correlato all’età è caratteristico di tutti i FANS. Rispetto ai giovani, negli anziani il tempo di dimezzamento plasmatico e il clearance del ketorolac sono ridotti. Si raccomanda un intervallo più lungo tra le somministrazioni (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura di anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e cautela nell’uso del ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali in anamnesi (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), specialmente all’inizio del trattamento. In caso di emorragia gastrointestinale o ulcera nei pazienti che ricevono ketorolac per via endovenosa, il trattamento deve essere interrotto.

Effetti ematologici

Il Ketorolac-Sofarma non deve essere somministrato a pazienti con disturbi della coagulazione.

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con funzione piastrinica normale, la durata del sanguinamento è aumentata, ma rimane entro i limiti normali (da 2 a 11 minuti). A differenza dell’effetto prolungato dell’acido acetilsalicilico, l’effetto inibitorio sulla funzione piastrinica scompare entro 24-48 ore dall’interruzione del ketorolac.

I pazienti in terapia anticoagulante hanno un rischio aumentato di emorragia se il ketorolac viene somministrato contemporaneamente. I pazienti che assumono già anticoagulanti o che necessitano di basse dosi di eparina non devono assumere ketorolac. Il ketorolac deve essere usato con cautela e sotto stretto controllo nei pazienti con disturbi della coagulazione. Sebbene studi clinici non abbiano evidenziato interazioni significative tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di ketorolac con terapie che influenzano l’emostasi, basse dosi profilattiche di eparina (2500-5000 unità ogni 12 ore) e destrano può aumentare il rischio di emorragia. Negli studi clinici controllati, la frequenza di emorragie postoperatorie clinicamente significative è stata inferiore all’1%.

Durante l’uso post-marketing del ketorolac sono stati riportati ematomi nel sito dell’incisione delle ferite postoperatorie e altri segni di emorragia associati all’uso del ketorolac nel periodo postoperatorio. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio di emorragia o con emostasi incompleta. I medici devono essere consapevoli del potenziale rischio di emorragia quando l’emostasi è critica, ad esempio in caso di prostatectomia, tonsillectomia, chirurgia estetica, chirurgia ambulatoriale o altre condizioni (vedi sezione «Controindicazioni»).

Con l’uso di ketorolac sono stati riportati ematomi, altri segni di emorragia da ferita e epistassi. I medici devono considerare la somiglianza farmacologica del ketorolac ad altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il rischio di emorragia, specialmente negli anziani.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Sono stati riportati ritenzione idrica ed edemi associati al trattamento con FANS. Pertanto, il ketorolac deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata in anamnesi: questi pazienti devono essere adeguatamente monitorati e consigliati.

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) aumenta leggermente il rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus). I dati disponibili non escludono tale rischio con l’uso di ketorolac.

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica conclamata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare devono assumere ketorolac solo dopo un’attenta valutazione. Le stesse precauzioni devono essere adottate prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio: ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo).

Ritenzione di sodio/liquidi in presenza di malattie cardiovascolari ed edemi periferici

Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca in anamnesi, poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edemi in relazione alla terapia con FANS.

Ritenzione idrica, ipertensione arteriosa ed edemi periferici sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano FANS, inclusi il ketorolac, pertanto il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Alterazioni cardiovascolari, renali ed epatiche

Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con condizioni che portano a riduzione del volume ematico e/o del flusso ematico renale, in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l’assunzione di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine renali e può indurre insufficienza renale evidente. Il rischio maggiore di questa reazione si verifica nei pazienti con volume ematico ridotto a causa di emorragia o grave disidratazione, nei pazienti con compromissione della funzione renale, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, negli anziani e in quelli che assumono diuretici. In questi pazienti si deve monitorare la funzione renale. L’interruzione della terapia con FANS è generalmente associata al ritorno allo stato precedente il trattamento. Una sostituzione inadeguata di liquidi/sangue durante un intervento chirurgico, che porta a ipovolemia, può causare disfunzione renale, che può essere aggravata dall’uso di ketorolac. Pertanto, la carenza di volume ematico deve essere corretta e si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di urea e creatinina nel siero e della diuresi finché non sia stabilita una normovolemia. Nei pazienti in dialisi renale, il clearance del ketorolac è ridotto di circa la metà rispetto ai livelli normali e il tempo di dimezzamento terminale è aumentato di circa tre volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetti sui reni

Come altri FANS, il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale o malattie renali in anamnesi, poiché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine. Poiché con l’uso di ketorolac e di altri FANS è stata osservata tossicità renale, si raccomanda cautela nell’uso di ketorolac in pazienti con patologie che causano riduzione del volume ematico e/o del flusso ematico renale, poiché in queste situazioni le prostaglandine renali svolgono un ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l’uso di ketorolac o di altri FANS può ridurre, in modo dose-dipendente, la sintesi di prostaglandine renali e indurre decompensazione o insufficienza renale. I pazienti a rischio maggiore di questa reazione includono quelli con compromissione della funzione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, insufficienza epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani (vedi sezione «Controindicazioni»).

Generalmente, lo stato precedente al trattamento può essere ripristinato dopo l’interruzione di ketorolac o di un altro FANS.

Durante l’uso di medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in particolare il ketorolac trometamolo, sono stati riportati aumenti dei livelli di urea, creatinina e potassio nel siero, che possono verificarsi anche dopo una singola dose.

Pazienti con compromissione della funzione renale: poiché il ketorolac trometamolo e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero > 160 µmol/l). Ai pazienti con insufficienza renale lieve deve essere somministrata una dose ridotta di ketorolac (non superiore a 60 mg/die i.m. o e.v.) e deve essere monitorata attentamente la funzione renale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica: nei pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti nel clearance del ketorolac o nel tempo di dimezzamento terminale.

È possibile un lieve aumento di uno o più parametri di funzionalità epatica. Queste alterazioni possono essere transitorie, rimanere stabili o progredire con la prosecuzione della terapia. Un aumento significativo (più di tre volte rispetto ai valori normali) della transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT/ALT) o della transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT/AST) è stato osservato in meno dell’1% dei pazienti negli studi clinici controllati. Se si sviluppano segni e sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche, l’uso di ketorolac deve essere interrotto.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi)

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (anafilassi, broncospasmo, iperemia, esantema, ipotensione arteriosa, edema della laringe, angioedema, ecc.) possono verificarsi in pazienti indipendentemente dalla presenza in anamnesi di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac somministrato per via e.v. Queste reazioni possono verificarsi anche in soggetti con anamnesi di angioedema, reazioni broncospastiche (ad esempio asma) e polipi nasali. Reazioni anafilattoidi come l’anafilassi possono essere letali. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di asma e a pazienti con sindrome parziale o completa di polipi nasali, angioedema e broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazioni cutanee

Molto raramente sono state riportate reazioni cutanee gravi, talvolta letali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e necrolisi epidermica tossica, associate all’uso di FANS (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di queste reazioni è maggiore all’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si verificano entro il primo mese di terapia. L’uso di ketorolac deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo

I pazienti con LES e malattie miste del tessuto connettivo hanno un rischio aumentato di meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Avvertenze relative alla fertilità

L’uso di ketorolac, come di qualsiasi inibitore della cicloossigenasi/sintetasi delle prostaglandine, può compromettere la fertilità e non è raccomandato per le donne che intendono concepire.

Si deve considerare l’interruzione del trattamento con ketorolac per le donne che hanno difficoltà di concepimento o che si sottopongono a indagini per infertilità.

Abuso di sostanze psicoattive / dipendenza

Il ketorolac non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l’interruzione improvvisa del trattamento con ketorolac.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di ketorolac con metotrexato, poiché è noto che alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine riducono il clearance del metotrexato, potenzialmente aumentandone la tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene 100 mg di etanolo (alcool) per 1 ml di soluzione iniettabile, cioè 100 mg/dose, equivalente a 2,54 ml di birra e 1,06 ml di vino per dose. È dannoso per i pazienti con alcolismo. Si deve prestare cautela nell’uso in donne in gravidanza, madri che allattano, bambini, pazienti con malattie epatiche e pazienti con epilessia.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose (1 ml di soluzione iniettabile) di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. A causa dell’effetto noto dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto (rischio di chiusura del dotto arterioso), il ketorolac è controindicato durante la gravidanza, il travaglio e il parto (vedi sezione «Controindicazioni»).

La sicurezza del ketorolac durante la gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti e conigli a cui è stato somministrato ketorolac a dosi tossiche per la madre. Nei ratti è stato osservato un prolungamento della durata della gravidanza e/o un ritardo del parto. Sono stati riportati difetti congeniti associati all’uso di FANS nell’uomo, ma sono rari e non mostrano un modello evidente.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio-fetale. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumento della dose e della durata del trattamento. L’amministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine ad animali provoca un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali trattati con un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico, è stato riportato un aumento della frequenza di diverse malformazioni, comprese quelle cardiovascolari.

Circa il 10% del ketorolac attraversa la barriera placentare.

Oligoidramnios / alterazione della funzione renale nel neonato

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso di ketorolac può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questo disturbo può manifestarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si risolve dopo l’interruzione del trattamento.

Pertanto, il ketorolac è controindicato durante la gravidanza, il travaglio, il parto e il periodo di allattamento.

Se una donna che cerca di rimanere incinta assume ketorolac, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono comportare rischi:

per il feto:

tossicità cardio-polmonare (restringimento/ chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
disfunzione renale (vedi sopra);

per la madre alla fine della gravidanza e per il neonato:

possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Travaglio e parto. Il ketorolac è controindicato durante il travaglio e il parto, poiché, per il suo effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine, può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando il rischio di emorragia uterina.

Può verificarsi una maggiore tendenza all’emorragia sia nella madre che nel neonato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. Il ketorolac e i suoi metaboliti attraversano la placenta e il latte negli animali. Il ketorolac è stato trovato anche in basse concentrazioni nel latte materno nell’uomo, pertanto è controindicato per le madri che allattano.

Fertilità. Per le avvertenze sulla fertilità femminile, vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego».

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In alcuni pazienti, durante l’uso di ketorolac, possono verificarsi sonnolenza, capogiri, vertigini, cefalea, affaticamento, disturbi della vista, insonnia o depressione. Se il paziente avverte tali o simili effetti indesiderati, non deve guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosi

Il tempo di insorgenza dell'effetto analgesico sia dopo somministrazione i.v. che i.m. è lo stesso, pari a circa 30 minuti, mentre il massimo effetto analgesico si osserva entro 1-2 ore. La durata media dell'analgesia è generalmente compresa tra 4 e 6 ore.

La dose deve essere adattata in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente.

La somministrazione ripetuta e continua di ketorolac per via i.m. o i.v. non deve superare due giorni, poiché gli effetti indesiderati possono aumentare con l'uso prolungato. L'esperienza sull'uso prolungato del medicinale è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti passa alla terapia orale o non necessita più di analgesici dopo questo periodo.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario al controllo dei sintomi (vedi sezione «*Precauzioni per l’uso*»).

Adulti

La dose iniziale raccomandata del medicinale Ketorolac-Sofarma è di 10 mg, seguita da 10-30 mg ogni 4-6 ore, se necessario. Nel periodo postoperatorio iniziale, Ketorolac-Sofarma può essere somministrato ogni 2 ore, se necessario. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose giornaliera totale non deve superare i 90 mg. Per i pazienti anziani, per i pazienti con compromissione della funzionalità renale e per i pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg. La durata massima del trattamento è di 2 giorni.

Gli analgesici oppioidi (ad esempio morfina, petidina) possono essere utilizzati contemporaneamente e possono essere necessari per ottenere un effetto analgesico ottimale nel periodo postoperatorio precoce, quando il dolore è più intenso. Il ketorolac non interferisce con il legame degli oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o la sedazione associate all'uso di oppioidi. Quando viene utilizzato contemporaneamente al medicinale Ketorolac-Sofarma per via i.v. o i.m., di solito è necessaria una dose giornaliera inferiore di oppioide. Tuttavia, gli effetti indesiderati degli oppioidi devono comunque essere considerati, specialmente nell'ambito della chirurgia ambulatoriale.

Anziani

I pazienti anziani hanno un rischio maggiore di conseguenze gravi da effetti indesiderati. Se si ritiene necessario un FANS, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile. Durante la terapia con FANS, il paziente deve essere monitorato regolarmente per emorragia gastrointestinale. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg (vedi sezione «*Precauzioni per l’uso*»).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale Ketorolac-Sofarma non è raccomandato per bambini al di sotto dei 16 anni di età.

Compromissione renale

Il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale moderata o grave; in caso di lieve compromissione della funzionalità renale è necessario ridurre la dose (non superare i 60 mg/giorno per via i.v. o i.m.) (vedi sezione «*Controindicazioni*»).

Modalità di somministrazione

Ketorolac-Sofarma è indicato per somministrazione intramuscolare o per iniezione endovenosa in bolo. Le dosi endovenose in bolo devono essere somministrate in non meno di 15 secondi. Ketorolac-Sofarma non deve essere utilizzato per somministrazione epidurale o spinale.

Bambini. Il medicinale è controindicato nei bambini al di sotto dei 16 anni di età, poiché la sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi. Il sovradosaggio acuto di ketorolac si manifesta con dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e/o gastrite erosiva, disfunzione renale, che regrediscono dopo l’interruzione del farmaco.

Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Ipotensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma possono verificarsi dopo assunzione di FANS, ma raramente.

Sono stati segnalati anche cefalea, dolore epigastrico, disorientamento, eccitazione, sonnolenza, capogiri, acufene e perdita di coscienza.

Sono stati riportati casi rari di diarrea e crisi convulsive accidentali.

Reazioni anafilattoidi durante il trattamento terapeutico con FANS possono verificarsi anche in seguito a sovradosaggio.

Trattamento. Dopo sovradosaggio con FANS, deve essere effettuato un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. L’emodialisi non elimina in modo significativo il ketorolac dal sangue.

Entro un’ora dall’ingestione orale del medicinale in quantità potenzialmente tossica, può essere utile somministrare carbone attivo. Inoltre, negli adulti, si deve considerare la possibilità di lavanda gastrica entro un’ora dall’ingestione di una dose potenzialmente letale.

È necessario garantire un’adeguata diuresi. Funzionalità renale ed epatica devono essere attentamente monitorate.

I pazienti devono essere osservati per almeno 4 ore dopo l’ingestione di una quantità potenzialmente tossica del medicinale. Convulsioni frequenti o prolungate devono essere trattate con somministrazione endovenosa di diazepam. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, possono essere indicati altri interventi.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono verificarsi nei pazienti trattati con ketorolac per via endovenosa; la frequenza di insorgenza è sconosciuta poiché le segnalazioni di effetti indesiderati sono state inviate volontariamente dai consumatori, il cui numero non è noto.

Apparato gastrointestinale: gli effetti indesiderati gastrointestinali più comuni sono: ulcera peptica, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale (talvolta fatale), specialmente negli anziani (vedi sezione «Precauzioni particolari»). Dopo l’uso di questo medicinale sono stati riportati nausea, dispepsia, vomito, ematemesi, eruttazione, esofagite, ulcera gastrointestinale, dolore addominale, diarrea, stitichezza, melena, stomatite, stomatite ulcerosa, emorragia rettale, pancreatite, secchezza orale, meteorismo, peggioramento del colite o malattia di Crohn (vedi sezione «Precauzioni particolari»). Raramente sono stati osservati casi di gastrite.

Sistema epatobiliare: epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Renale e apparato urinario: insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome emolitico-uremica, dolore laterale (con o senza ematuria/azotemia). Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine a livello renale, la somministrazione endovenosa singola di ketorolac può essere associata a segni di insufficienza renale, in particolare aumento dei livelli di creatinina e potassio.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: sterilità femminile.

Metabolismo e nutrizione: anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Sistema ematico e linfatico: trombocitopenia. Inoltre, sono stati osservati porpora, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica.

Sistema immunitario: anafilassi, reazioni anafilattoidi. Le reazioni anafilattoidi, come l’anafilassi, possono essere fatali. Reazioni di ipersensibilità, ad esempio: crisi da broncospasmo, eruzione cutanea, ipotensione, edema della laringe. Possono verificarsi anche in soggetti con anamnesi di edema angioneurotico o reattività bronchiale (ad esempio asma e polipi nasali).

Pelle e tessuto sottocutaneo: dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulare, prurito, orticaria, porpora, edema angioneurotico, sudorazione. Reazioni bollose, compresi il sindrome di Stevens-Johnson, reazione avversa da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e necrolisi epidermica tossica (molto raramente). Inoltre, è stata osservata eritema multiforme e fotosensibilità cutanea.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, dispnea, edema polmonare. Inoltre, si può verificare emorragia nasale.

Cuore: palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

Vasi sanguigni: ipertensione arteriosa, ipotensione, ematoma, iperemia, pallore, emorragia della ferita postoperatoria.

Studi clinici ed evidenze epidemiologiche indicano che l’uso di inibitori selettivi della COX-2 (coxib) e di alcuni FANS (soprattutto ad alte dosi) può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene il ketorolac non abbia mostrato un aumento della frequenza di complicanze trombotiche come l’infarto del miocardio, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di ketorolac.

Orecchio e labirinto: acufene, perdita dell’udito, vertigini.

Organi della vista: disturbi visivi, alterazioni visive, neurite ottica.

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, convulsioni, parestesie, ipercinesi, alterazioni del gusto.

Disturbi psichici: alterazioni del pensiero, depressione, insonnia, ansia, nervosismo, reazioni psicotiche, sogni insoliti, allucinazioni, euforia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza. Si possono verificare confusione mentale e agitazione.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia, disturbi funzionali.

Infezioni: meningite asettica (soprattutto in pazienti con disturbi autoimmuni come lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo), con sintomi quali rigidità nucale, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedi sezione «Precauzioni particolari»).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: intensa sete, astenia, edema, reazioni e dolore in sede di iniezione, febbre, dolore toracico. Inoltre, sono stati osservati malessere, affaticamento e aumento di peso.

Esami di laboratorio: aumento del tempo di sanguinamento, aumento dell’urea nel siero, aumento della creatinina, alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità. La soluzione iniettabile di ketorolac è compatibile con soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer, soluzione Plasmalyte.

Confezionamento. 1 ml di soluzione iniettabile in fiala di vetro marrone.

5 o 10 fiale in blister di pellicola in PVC; 1 blister per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. A.T. «Sofarma».

Indirizzo del produttore e sede legale dell’attività

Strada Iliensko Shose, 16, Sofia, 1220, Bulgaria.