Кеторолак-лубнифарм

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЕТОРОЛАК-ЛУБНИФАРМ (KETOROLAC-Lubnypharm)

Состав:

действующее вещество: кеторолак (ketorolac);

1 мл раствора содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: этанол (96 %), натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор с желтоватым оттенком, практически свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамол является нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим анальгезирующей активностью. Механизм действия кеторолака (как и других НПВС) до конца не изучен, но, вероятно, связан с ингибированием синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамола обусловлена S-формой. Кеторолака трометамол не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Наибольшая разница между высокими и низкими дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии. Анальгезирующая доза кеторолака оказывает также противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

Кеторолака трометамол представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиомерных форм, при этом анальгезирующая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после однократного введения дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика. У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамола в рекомендованных диапазонах дозировок клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамола у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Кеторолак проникает через плаценту и в небольших количествах — в грудное молоко. Более 99 % кеторолака в плазме крови связывается с белками в широком диапазоне концентраций.

Таблица приблизительных средних фармакокинетических параметров

Фармакокинетические параметры (единицы)	15 мг	30 мг	60 мг
Биодоступность (степень)	100 %
T max1 (мин)	33 ± 21*	44 ± 29	33 ± 21*
С max2 (мкг/мл) (однократное введение)	1,14 ± 0,32*	2,42 ± 0,69	4,55 ± 1,27*
С max (мкг/мл) (в равновесном состоянии при применении 4 раза в сутки)	1,56 ± 0,44*	3,11 ± 0,87*	Не применимо#
С min3 (мкг/мл) (в равновесном состоянии при применении 4 раза в сутки)	0,47 ± 0,13*	0,93 ± 0,26*	Не применимо
С avg4 (мкг/мл) (в равновесном состоянии при применении 4 раза в сутки)	0,94 ± 0,29*	1,88 ± 0,59*	Не применимо
Vβ5 (л/кг)	0,175 ± 0,039
1 Время достижения максимальной концентрации в плазме. 2 Максимальная концентрация в плазме крови. 3 Минимальная концентрация в плазме крови. 4 Средняя концентрация в плазме крови. 5 Объём распределения. * Среднее значение было смоделировано с использованием данных концентрации в плазме, а стандартное отклонение было смоделировано с использованием процентного коэффициента вариации для значений Cmax и Tmax. # Не применимо, поскольку доза 60 мг рекомендована только как однократная доза.

[среднее значение ± среднее отклонение (СО)]

Метаболизм. Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и некоторая часть неизмененного препарата выводятся с мочой.

Экскреция. Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введенной дозы определяется в моче: 40 % – в виде метаболитов и 60 % – в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится в два раза быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение концентраций S-энантиомера/R-энантиомера в плазме после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют. Т½ S-энантиомера кеторолака трометамина составляет приблизительно 2,5 часа (СО ± 0,4), а R-энантиомера – 5 часов (СО ± 1,7).

В других исследованиях сообщалось, что Т½ рацемата составляет 5*–*6 часов.

Кумуляция. Кеторолака трометамин, вводимый внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенной разницы в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СО ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СО ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние достигалось после четвёртой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина у отдельных групп пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не изучалась.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных после однократного введения, Т½ рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет).

Дети. Фармакокинетические данные по внутримышечному введению кеторолака трометамина детям отсутствуют.

Почечная недостаточность. На основании данных, полученных после однократного введения препарата, средний Т½ кеторолака трометамина у пациентов с нарушением функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени выраженности нарушений. Почти отсутствует корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (r = 0,5). У пациентов с заболеванием почек значения AUC8 каждого из энантиомеров повышаются почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции.

Печеночная недостаточность. Значения Т½, AUC8 и Cmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания. Купирование умеренной и сильной послеоперационной боли в течение короткого промежутка времени.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту лекарственного средства, или к другим НПВС (нестероидным противовоспалительным средствам).
• Активная пептическая язва, недавняя желудочно-кишечная кровотеча или перфорация, язвенная болезнь или желудочно-кишечная кровотеча в анамнезе.
• Наличие или подозрение на желудочно-кишечное кровотечение.
• Аллергические реакции, такие как бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими НПВС в анамнезе (из-за возможности возникновения тяжелых анафилактических реакций).
• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Не применять в качестве анальгезирующего средства до и во время хирургических вмешательств и манипуляций на коронарных сосудах, поскольку он задерживает агрегацию тромбоцитов и противопоказан также во время операции из-за повышенного риска кровотечения.
• Тяжелая сердечная недостаточность.
• Полный или частичный синдром назальных полипов, отек Квинке или бронхоспазм.
• Не применять пациентам, у которых проводились хирургические вмешательства с высоким риском кровотечения или неполной остановки кровотечения, и пациентам, получающим антикоагулянты, включая низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 часов).
• Печеночная или умеренная или тяжелая почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л).
• Подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения.
• Одновременное лечение другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы), ацетилсалициловой кислотой, варфарином, пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития.
• Гиповолемия, дегидратация с риском почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости.
• Беременность, роды, послеродовой период и период лактации.
• Применение у детей в возрасте до 16 лет.
• Противопоказано эпидуральное или интратекальное введение препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолак трометамол не изменяет фармакокинетику других средств вследствие индукции или ингибирования ферментов.

Нельзя применять одновременно с кеторолаком.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин. Кеторолак трометамол незначительно уменьшал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксицама, парацетамола, фенитоина, толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамола с белками плазмы крови. Одновременное применение кеторолака и профилактическое применение гепарина в небольших дозах (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) изучено недостаточно, но может быть связано с повышенным риском кровотечения. Пациентам, получающим антикоагулянты или гепарин в небольших дозах, нельзя вводить кеторолак.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Повышается риск желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты. При одновременном применении с антикоагулянтами возможно усиление кровотечения. Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Пентоксифиллин. Одновременное применение кеторолака трометамола и пентоксифиллина повышает риск возникновения кровотечения.

Другие НПВС и ацетилсалициловая кислота. При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого вида взаимодействия неизвестно, однако, как и при применении других НПВС, нельзя одновременно назначать кеторолак трометамол и ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС из-за потенциального повышения частоты возникновения побочных явлений.

Диуретики. У некоторых пациентов кеторолак может уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. При сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом следует внимательно наблюдать на предмет появления признаков почечной недостаточности, а также чтобы убедиться в эффективности диуретических препаратов (см. раздел «Особенности применения»). У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при назначении кеторолака пациентам с сердечной декомпенсацией необходима особая внимательность.

Пробенецид. Сопутствующее применение кеторолака трометамола и пробенецида приводило к снижению клиренса кеторолака и значительному повышению его плазменных уровней и Т½. Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамола и пробенецида противопоказано.

Окспентифиллин. Не рекомендуется в связи с повышенным риском развития кровоизлияний.

Литий. Противопоказано одновременное применение НПВС и препаратов лития, поскольку возможна ингибация почечного клиренса лития, увеличение концентрации лития в плазме крови и токсичности лития.

Опиоидные анальгетики. Усиливается эффект опиоидных анальгетиков, что позволяет уменьшать дозу последних при обезболивании.

Лекарственные средства в комбинации с кеторолаком следует назначать с осторожностью.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Повышается риск желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства.

Одновременный прием с НПВС увеличивает риск кровотечения.

Метотрексат. Одновременно назначать следует с осторожностью. Поскольку НПВС могут ослабить функцию почек, снизив таким образом клиренс метотрексата, возможно увеличение его токсичности.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) повышает риск развития нарушений функции почек, в частности у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости.

НПВС могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. О такой взаимодействии следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ.

β-блокаторы. Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие β-блокаторов.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-II. Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина-II.

Противосудорожные средства. Сообщалось об отдельных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамола и противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин).

Психотропные средства. При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотиксен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Кортикостероиды. Как и при применении всех НПВС, с осторожностью следует одновременно назначать кортикостероиды из-за повышенного риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Хинолоны. Пациенты, принимающие хинолоны, имеют повышенный риск возникновения судорог.

Противодиабетические средства. НПВС могут усиливать действие производных сульфонилмочевины.

Противовирусные средства. Одновременное применение НПВС с зидовудином повышает риск гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией и получающих одновременно зидовудин и ибупрофен. Ритонавир может повысить концентрацию НПВС.

Такролимус. НПВС увеличивают риск нефротоксичности.

Препараты, содержащие чеснок, лук, гинкго двулопастный, могут усиливать эффект кеторолака и повышать риск развития геморрагических осложнений.

Неполяризующие миорелаксанты. Официальных исследований сопутствующего применения кеторолака трометамола и миорелаксантов не проводилось. НПВС могут уменьшить выведение баклофена (увеличивается риск токсичности). В исследованиях на животных и у людей не было свидетельств того, что кеторолак трометамин индуцирует или ингибирует ферменты печени, способные метаболизировать его или другие препараты. Следовательно, не ожидается, что кеторолак будет изменять фармакокинетику других препаратов посредством механизма индукции или ингибирования ферментов.

Циклоспорин. Как и при применении всех НПВС, противопоказано одновременное применение циклоспорина из-за повышенного риска возникновения нефротоксического действия.

Мифепристон. В течение 8–12 дней после применения мифепристона не следует применять НПВС, поскольку они могут ослаблять эффекты мифепристона.

Сердечные гликозиды. НПВС могут усиливать сердечную недостаточность, уменьшать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с последними.

Кеторолак не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro показывают, что при терапевтической концентрации (300 мкг/мл) салицилатов, а также при более высоких их концентрациях степень связывания кеторолака с белками плазмы крови уменьшается с 99,2 до 97,5 %. Дигоксин, варфарин, парацетамол, фенитоин и толбутамид в терапевтических концентрациях не изменяют связывание кеторолака с белками крови. Поскольку кеторолак является сильнодействующим средством и содержание его в плазме крови незначительно, маловероятно, что он может существенно вытеснять другие лекарственные средства из связей с белками плазмы.

Влияние на результаты лабораторных анализов.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и может удлинять время кровотечения.

При применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость одновременного применения опиоидных анальгезирующих средств.

Особенности применения.

Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Врачам следует знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут после парентерального введения.

Следует избегать одновременного применения кеторолака и других НПВП, а также селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 2 суток.

При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, принимающих диуретики, или пациентов после хирургического вмешательства с гиповолемией необходимо проводить тщательный контроль диуреза и функции почек.

Применение у пожилых пациентов.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) применение НПВП чаще вызывает нежелательные побочные реакции, особенно кровотечение и перфорацию желудочно-кишечного тракта, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышенный риск такого рода, связанный с возрастом, характерен при применении всех НПВП.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у этих пациентов увеличен плазменный период полувыведения и снижена клиренс в плазме крови. Поэтому пожилым пациентам не рекомендуется назначать общую суточную дозу, превышающую 60 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что по сравнению с некоторыми другими НПВП применение кеторолака (особенно не по утвержденным показаниям и/или в течение длительного времени) может быть связано с повышенным риском нарушений органов пищеварительной системы. Кеторолак трометамин способен вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, например кровотечение, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, принимающих кеторолак трометамин, в любое время без предшествующих симптомов или без них и могут иметь летальный исход. Риск возникновения серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Однако побочные явления могут возникать даже при кратковременной терапии. Помимо наличия в анамнезе язвенной болезни, особенно с кровотечением или перфорацией, провоцирующими факторами являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВП, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. В таких случаях следует тщательно взвесить необходимость комбинировать НПВП с гастропротекторами, например с мизопростолом или ингибитором протонной помпы. Большинство спонтанных сообщений о явлениях со стороны пищеварительного тракта касались пожилых или ослабленных пациентов, поэтому при лечении таких категорий больных следует уделять им особое внимание, и при возникновении подозрений кеторолак следует отменить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, не включающий НПВП. Пациенты (особенно пожилого возраста) с диагностированными нарушениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе должны сообщать о каждом абдоминальном симптоме (особенно желудочно-кишечных кровотечениях). На упомянутые симптомы важно обращать повышенное внимание в начале лечения.

Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва желудочно-кишечного тракта, применение препарата следует прекратить.

С осторожностью следует применять НПВП пациентам с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможного ухудшения течения заболевания.

НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском разрыва желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Анафилактические (аналогичные анафилактическим) реакции.

Анафилактические (аналогичные анафилактическим) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотония, отек гортани и ангионевротический отек) могут появиться как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или к кеторолаку внутривенно, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Эти анафилактические реакции могут быть смертельными. Поэтому кеторолак нельзя применять пациентам с астмой в анамнезе и пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические эффекты.

Нельзя назначать кеторолак пациентам с нарушениями коагуляции. При одновременном применении кеторолака трометамина пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, повышается риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) не проводилось. Такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или которым требуется введение низких доз гепарина, не должны получать кеторолак трометамин. За состоянием пациентов, принимающих другие средства, которые негативно влияют на гемостаз, при введении кеторолака трометамина следует тщательно наблюдать. Клинические исследования показали, что частота послеоперационного кровотечения составляет менее 1 %. Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения его время увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 минут. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после отмены кеторолака. Кеторолак трометамин нельзя применять пациентам, которым проводили операцию с высоким риском кровотечения или неполным гемостазом. Следует соблюдать осторожность в случае, когда стабильный гемостаз является важным, например при косметических или амбулаторно проведенных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения ран, а также кровотечение из носа.

Назначая кеторолак, следует учитывать его сходство с другими НПВП, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов. Кеторолак трометамин не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Применение пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Как и другие НПВП, кеторолак подавляет синтез простагландинов и может оказывать токсическое воздействие на почки (например: гломерулярный нефрит, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек, нефротический синдром, острая почечная недостаточность), поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе. К группе риска относятся пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени; пациенты, которые применяют диуретики, и пожилые пациенты. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых в результате заболевания может уменьшаться объем крови и/или кровоток в почках, где простагландины играют важную роль в поддержании перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое подавление синтеза простагландинов и почечную недостаточность.

Кеторолак может повысить уровень мочевины, креатинина и ионов калия в сыворотке крови; отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы. После прекращения терапии НПВП состояние пациентов обычно нормализуется.

Пациенты с менее выраженным нарушением функции почек должны получать более низкие дозы кеторолака (не более 60 мг в сутки, внутримышечно). За состоянием почек таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Перед началом лечения пациенты должны быть хорошо гидратированы. Недостаточное переливание жидкости/крови во время хирургических операций с последующей гиповолемией может вызвать дисфункцию почек, которая усугубляется при введении кеторолака. Следует корректировать снижение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и наблюдение за выведением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме.

У пациентов, которым проводили гемодиализ, клиренс кеторолака был снижен примерно наполовину от нормальной скорости, а терминальный Т½ увеличивался почти втрое.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. Сообщения свидетельствуют о связи применения НПВП с задержкой жидкости в организме и отеками. Поэтому за состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или с незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо тщательно наблюдать.

Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, применяющих НПВП, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного промежутка времени. Кеторолак трометамин можно назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательного обдумывания всех преимуществ и недостатков такого лечения. Также необходимо взвешивать целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков).

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Такой риск нельзя исключить и для кеторолака.

Применение пациентам с нарушением функции печени. Кеторолак трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или с заболеваниями печени в анамнезе. У пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и терминальный период полувыведения клинически значимо не изменяется.

Возможно увеличение одного или нескольких показателей печеночных проб. Значительные повышения (более чем втрое превышающие норму) АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдались менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — со смертельным исходом. Кеторолак следует отменить в случае появления клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилии, сыпи).

Дыхательная система. Следует контролировать состояние пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани.

У пациентов с системной красной волчанкой и различными смешанными заболеваниями соединительной ткани повышается риск развития асептического менингита.

Дерматологические. В связи с применением НПВП в очень редких случаях сообщалось о серьезных реакциях кожи, таких как экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и синдром Лайелла. Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить лечение препаратом при первом появлении сыпи, повреждении слизистых оболочек или при других проявлениях гиперчувствительности.

Задержка жидкости и отеки. Сообщалось о задержке жидкости и отеках при применении кеторолака, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя) менее 100 мг/дозу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение кеторолака трометамина противопоказано в период беременности, во время схваток и родов из-за известных эффектов НПВП на сердечно-сосудистую систему плода.

Беременность.

Безопасность применения в период беременности не доказана. Доказано, что кеторолак преодолевает плацентарный барьер и проникает также в организм плода. В связи с этим кеторолак трометамин противопоказан в период беременности и во время родов.

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск спонтанного аборта, сердечных аномалий и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечных аномалий увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии. Исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к более частой потере оплодотворенной яйцеклетки до имплантации и прерыванию беременности после имплантации, а также увеличивает риск летальности эмбриона и плода. Кроме того, были получены сообщения о более частом развитии различных аномалий, включая сердечно-сосудистые аномалии, у животных, которые получали ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза.

Начиная с 20-й недели беременности, применение кеторолака трометамина может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это патологическое состояние может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения лечения.

В период беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• кардиопульмональную токсичность (с преждевременным закрытием ductus arteriosus и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, которые могут прогрессировать до почечной недостаточности с развитием олигогидрамниона (уменьшение количества амниотической жидкости) (см. выше).

В конце беременности у матери и новорожденного эти препараты могут:

• удлинять время кровотечения вследствие антиагрегантного действия, которое может проявиться даже при применении очень малых доз;
• ингибировать сокращение матки, что может привести к задержке родов или затяжным родам.

Поэтому применение кеторолака противопоказано в течение всей беременности.

Кормление грудью.

Кеторолак в небольшом количестве проникает в грудное молоко, поэтому препарат противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

При применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, которые планируют забеременеть. Женщинам, имеющим проблемы с зачатием или обследующимся в связи с бесплодием, следует прекратить применение кеторолака.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы. Некоторые пациенты во время лечения кеторолаком могут испытывать головокружение, усталость, сонливость, вертиго, нарушение зрения, бессонницу и депрессию.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется применять в условиях стационара.

После внутримышечного введения анальгезирующее действие наблюдается примерно через 30 минут, максимальное обезболивание наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Постоянное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака не должно продолжаться более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный приём препарата или после периода внутримышечного введения пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии. Риск возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Лекарственное средство нельзя вводить эпидурально или интраспинально.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамина составляет 10 мг (0,3 мл препарата) с последующим введением по 10–30 мг (0,3–1 мл препарата) каждые 4–6 часов (по необходимости). В начальном послеоперационном периоде кеторолак трометамин при необходимости можно вводить каждые 2 часа. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг (3 мл препарата) для пациентов молодого возраста, 60 мг (2 мл препарата) — для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дня. Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо уменьшить.

Возможно сопутствующее применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов.

Для пациентов, получающих препарат парентерально и которых переводят на пероральный приём кеторолака трометамина (таблетки), общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и массой тела менее 50 кг). В день, когда меняют лекарственную форму, доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. Переход на приём пероральной формы следует осуществлять как можно быстрее.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет рекомендуется назначать наименьшее значение диапазона дозировки. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Кеторолак противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжёлой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозировку (не более 60 мг/сут внутримышечно).

Дети.

Не применять детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

Симптомы: угнетённое состояние, летаргия, сонливость, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, судороги. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций.

Однократные передозировки кеторолака в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту, нарушению функции почек, которые проходили после отмены препарата.

При введении 360 мг кеторолака внутримышечно в течение 5 дней наблюдались боли в животе и пептические язвы, которые излечивались после прекращения применения препарата. В случае передозировки также наблюдаются тошнота, головная боль, головокружение, нарушение ориентации, звон в ушах и гипервентиляция. Сообщалось о попытках самоубийства. После преднамеренной передозировки наблюдался метаболический ацидоз.

Лечение: терапия симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот отсутствует. Пациентам не позднее 4 часов после приёма препарата с симптомами передозировки или после большой передозировки (при приёме пероральной дозы, превышающей обычную в 5–10 раз) необходимо вызвать рвоту, принять активированный уголь (60–100 г для взрослых) и/или принять осмотический слабительный препарат. Применение форсированного диуреза, щелочения мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом, контролировать функции печени и почек. При длительных судорогах рекомендуется лечение диазепамом внутривенно.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникавшие чаще, чем отдельные случаи, классифицированы по органо-системным классам и частоте: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: наиболее частыми нежелательными побочными реакциями являются нарушения ЖКТ. Возможны эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация язвы, кровотечение (гематемезис, мелена), иногда с летальным исходом (особенно у пожилых людей) (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о таких побочных эффектах: тошнота, рвота, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, боли в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, нарушение вкуса, диарея, сухость во рту, ощущение жажды, метеоризм, запор, острый панкреатит, ощущение переполнения желудка, эзофагит, отрыжка, обострение колита и болезни Крона, язвенный стоматит; нечасто: гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: холестатическая желтуха, гепатит; частота неизвестна: нарушение функции печени, гепатомегалия, повышение активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: нечасто: сонливость, психотические реакции, головная боль, нарушение концентрации внимания, патологическое мышление, вертиго, асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани с такими симптомами: лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменения настроения, беспокойство), нервозность, галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния; частота неизвестна: бессонница, эйфория, головокружение, тревожность, астенический синдром, парестезия, функциональные нарушения, недомогание, повышенная утомляемость, возбуждение, раздражительность, необычные сновидения, спутанность сознания, дезориентация, гиперкинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: бледность; нечасто: учащенное сердцебиение, сердцебиение, боль в груди; частота неизвестна: брадикардия, приливы. Были сообщения о развитии отеков, артериальной гипертензии или гипотензии, сердечной недостаточности, связанных с применением НПВС (особенно в высоких дозах и длительное время). Повышение риска артериальных тромбоэмболических осложнений, например, инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кроветворной системы: частота неизвестна: апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхиальная астма, обострение бронхиальной астмы, отек легких; частота неизвестна: бронхоспазм, одышка, отек гортани.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), острая почечная недостаточность; частота неизвестна: нефротоксичность, включая повышение частоты мочеиспускания, олигурию, боль в боку (с/без гематурии), интерстициальный нефрит, задержку мочи, нефротический синдром, дизурию, гипонатриемию, гиперкалиемию, повышение уровня креатинина и мочевины, папиллярный некроз, боль в пояснице, гематурию, азотемию. Применение кеторолака (даже после однократного внутривенного введения), как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов в почках, может привести к развитию признаков почечной недостаточности, не ограничивающихся повышением уровня креатинина и калия в крови.

Со стороны кожи: часто: зуд, пурпура; нечасто: экссудативный дерматит (гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин); частота неизвестна: фотосенсибилизация, кожные высыпания (включая макуло-папулезные высыпания), буллезные реакции, мультиформная эритема.

Со стороны системы гемостаза: нечасто: кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальные кровянистые выделения, кровоизлияния под кожу, снижение скорости свертывания крови; частота неизвестна: удлинение времени кровотечения, гематомы.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна: женское бесплодие.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т.ч. нечасто — анафилаксия (может иметь летальный исход) или анафилактоидные реакции (изменение окраски кожи лица, кожные высыпания, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или одышка, отеки век, периорбитальный отек, удушье, затрудненное дыхание, тяжесть в груди, свистящее дыхание); очень редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса–Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком и бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, при астме или полипах в носу).

Со стороны органов чувств: нечасто: снижение слуха, потеря слуха, шум в ушах, нарушение зрения, нечеткость зрительного восприятия; частота неизвестна: неврит зрительного нерва.

Общие нарушения: частота неизвестна: миалгия, повышенное потоотделение; редко: болезненность, изменения в месте введения.

Другие: часто: отеки лица, голеней, пальцев, стоп, отек языка, увеличение массы тела, анорексия, повышенное потоотделение, лихорадка с ознобом или без, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: частота неизвестна: отклонения от нормы в функциональных тестах печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл в ампуле; по 5 ампул в блистере из пленки, по 1 или 2 блистера в пачке.

По 1 мл в ампуле; по 10 ампул в картонной пачке с картонными перегородками.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Лубнифарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвинковая, 16.