Ketorolac-Lubnypharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETOROLAC-Lubnypharm

Composizione:

principio attivo: ketorolac;

1 ml di soluzione contiene ketorolac trometamolo 30 mg;

eccipienti: etanolo (96 %), sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallastro, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il trometamolo del chetorolaco è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che dimostra attività analgesica. Il meccanismo d'azione del chetorolaco (come per altri FANS) non è completamente noto, ma potrebbe consistere nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'attività biologica del trometamolo del chetorolaco è associata alla forma S. Il trometamolo del chetorolaco non possiede proprietà sedative né ansiolitiche.

La differenza principale tra dosi elevate e basse di chetorolaco risiede nella durata dell'analgesia. La dose analgesica di chetorolaco esercita anche un'azione antiinfiammatoria.

Farmacocinetica.

Il trometamolo del chetorolaco è una miscela racemica delle forme enantiometriche [-]S e [+]R, mentre l'attività analgesica è attribuibile alla forma S. Dopo somministrazione intramuscolare, il chetorolaco viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 µg/ml viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti dall'amministrazione di una dose singola di 30 mg.

Farmacocinetica lineare. Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di trometamolo del chetorolaco nei dosaggi raccomandati, il clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica del trometamolo del chetorolaco negli adulti dopo somministrazione singola o multipla per via intramuscolare è lineare. Con dosi raccomandate più elevate si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni di forma libera e legata del racemato.

Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica. Il chetorolaco attraversa la placenta e in piccole quantità passa nel latte materno. Oltre il 99 % del chetorolaco presente nel plasma sanguigno è legato alle proteine, in un ampio intervallo di concentrazioni.

Tabella dei parametri farmacocinetici medi approssimativi

Parametri farmacocinetici (unità)	15 mg	30 mg	60 mg
Biodisponibilità (estensione)	100 %
T max1 (min)	33 ± 21*	44 ± 29	33 ± 21*
C max2 (μg/ml) (somministrazione singola)	1,14 ± 0,32*	2,42 ± 0,69	4,55 ± 1,27*
C max (μg/ml) (a stato stazionario con somministrazione 4 volte al giorno)	1,56 ± 0,44*	3,11 ± 0,87*	Non applicabile#
C min3 (μg/ml) (a stato stazionario con somministrazione 4 volte al giorno)	0,47 ± 0,13*	0,93 ± 0,26*	Non applicabile
C avg4 (μg/ml) (a stato stazionario con somministrazione 4 volte al giorno)	0,94 ± 0,29*	1,88 ± 0,59*	Non applicabile
Vβ5 (l/kg)	0,175 ± 0,039
1 Tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima. 2 Concentrazione massima nel plasma. 3 Concentrazione minima nel plasma. 4 Concentrazione media nel plasma. 5 Volume di distribuzione. * Il valore medio è stato modellizzato utilizzando dati di concentrazione plasmatica, e la deviazione standard è stata modellizzata utilizzando il coefficiente percentuale di variazione per i dati di Cmax e Tmax. # Non applicabile, poiché la dose di 60 mg è raccomandata solo come dose singola.

[valore medio ± deviazione standard (DS)]

Metabolismo. Il ketorolac trometamolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del derivato del farmaco. I metaboliti e una certa parte del farmaco inalterato vengono escreti nell'urina.

Escrezione. La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92 % della dose somministrata viene ritrovata nell'urina: il 40 % – sotto forma di metaboliti e il 60 % – come ketorolac inalterato. Circa il 6 % della dose viene eliminato con le feci. In uno studio con dose singola di ketorolac da 10 mg (n = 9) è stato dimostrato che l'enantiomero S viene escreto due volte più velocemente rispetto all'enantiomero R, e il clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero S e dell'enantiomero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell'organismo umano sono trascurabili o assenti. L’emivita (T½) dell’enantiomero S del ketorolac trometamolo è di circa 2,5 ore (DS ± 0,4), mentre quella dell’enantiomero R è di 5 ore (DS ± 1,7).

In altri studi è stato riportato che la T½ del racemato è di 5*–*6 ore.

Accumulo. Il ketorolac trometamolo somministrato per via endovenosa in bolo ogni 6 ore per 5 giorni a soggetti sani (n = 13) non ha mostrato differenze significative tra il 1° e il 5° giorno. I livelli minimi medi erano di 0,29 µg/ml (DS ± 0,13) al 1° giorno e di 0,55 µg/ml (DS ± 0,23) al 6° giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la quarta dose. L’accumulo del ketorolac trometamolo in specifici gruppi di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in specifici gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, la T½ del racemato del ketorolac trometamolo aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65–78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24–35 anni).

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici sulla somministrazione intramuscolare del ketorolac trometamolo nei bambini.

Insufficienza renale. Basandosi esclusivamente sui dati ottenuti dopo somministrazione singola, la T½ media del ketorolac trometamolo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è compresa tra 6 e 19 ore e dipende dal grado di compromissione. La correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale del ketorolac trometamolo nei pazienti anziani e in quelli con compromissione renale è quasi nulla (r = 0,5). Nei pazienti con malattia renale, i valori di AUC8 di ciascun enantiomero aumentano di circa il 100 % rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l’enantiomero S e aumenta di 1/5 per l’enantiomero R. L’aumento del volume di distribuzione del ketorolac trometamolo indica un incremento della frazione non legata.

Insufficienza epatica. I valori di T½, AUC8 e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente da quelli dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Trattamento sintomatico del dolore postoperatorio di intensità moderata o severa per un periodo di tempo limitato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a qualsiasi componente del medicinale, o ad altri FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei).
• Ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi.
• Presenza o sospetto di emorragia gastrointestinale.
• Reazioni allergiche come asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotte dall’uso di acido acetilsalicilico o di altri FANS in anamnesi (a causa della possibile insorgenza di gravi reazioni anafilattiche).
• Asma bronchiale in anamnesi.
• Non utilizzare come analgesico prima o durante interventi chirurgici o procedure sulle coronarie, poiché ritarda l’aggregazione piastrinica ed è controindicato anche durante l’intervento chirurgico a causa del rischio aumentato di emorragia.
• Insufficienza cardiaca grave.
• Sindrome completa o parziale da polipi nasali, edema di Quincke o broncospasmo.
• Non utilizzare in pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta e in pazienti in trattamento con anticoagulanti, comprese basse dosi di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore).
• Insufficienza epatica o insufficienza renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l).
• Sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, inclusi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia.
• Trattamento concomitante con altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi), acido acetilsalicilico, warfarin, pentossifillina o sali di litio.
• Ipovolemia, disidratazione con rischio di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume di liquidi.
• Gravidanza, travaglio, parto e allattamento.
• Uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni.
• È controindicata la somministrazione epidurale o intratecale del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Il ketorolac è legato in larga misura alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%). Il trometamolo di ketorolac non altera la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione degli enzimi.

Non deve essere utilizzato contemporaneamente al ketorolac.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina. Il trometamolo di ketorolac riduceva lievemente il legame del warfarin alle proteine plasmatiche in vitro e non alterava il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml), il legame del ketorolac si riduceva da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del trometamolo di ketorolac alle proteine plasmatiche. L’uso concomitante di ketorolac e l’uso profilattico di eparina a basse dosi (2500–5000 UI ogni 12 ore) non è stato ampiamente studiato, ma potrebbe essere associato a un rischio aumentato di emorragia. Il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con anticoagulanti o con eparina a basse dosi.

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti. L’uso concomitante con anticoagulanti può potenziare l’emorragia. L’uso concomitante con anticoagulanti (come il warfarin) è controindicato.

Pentossifillina. L’uso concomit combustibile di trometamolo di ketorolac e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Altri FANS e acido acetilsalicilico. Quando usato con acido acetilsalicilico, il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del ketorolac libero non cambi. Il significato clinico di questa interazione non è noto, ma, come con altri FANS, non si deve somministrare contemporaneamente trometamolo di ketorolac e acido acetilsalicilico o altri FANS, a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Diuretici. In alcuni pazienti, il ketorolac può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per segni di insufficienza renale e per verificare l’efficacia dei diuretici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In volontari sani con volume ematico normale, il ketorolac riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è richiesta quando si prescrive ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

Probenecide. L’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e probenecide determina una riduzione della clearance del ketorolac e un aumento significativo dei suoi livelli plasmatici e della sua emivita (T½). Pertanto, l’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e probenecide è controindicato.

Oxpentifillina. Non è raccomandato a causa del rischio aumentato di emorragie.

Litio. È controindicato l’uso concomitante di FANS e farmaci a base di litio, poiché potrebbe verificarsi un’inibizione della clearance renale del litio, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica e della tossicità del litio.

Analgésici oppioidi. L’effetto degli analgesici oppioidi è potenziato, consentendo una riduzione della loro dose nel trattamento del dolore.

I medicinali da assumere in combinazione con ketorolac devono essere prescritti con cautela.

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci trombolitici.

L’assunzione concomitante con FANS aumenta il rischio di emorragia.

Metotrexato. Deve essere somministrato con cautela. Poiché i FANS possono ridurre la funzionalità renale, diminuendo così la clearance del metotrexato, è possibile un aumento della sua tossicità.

Inibitori dell’ACE. L’uso concomitante di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) aumenta il rischio di alterazioni della funzione renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme agli inibitori dell’ACE.

Beta-bloccanti. Il ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti.

Antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II. Il ketorolac e altri FANS riducono l’effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II.

Farmaci anticonvulsivanti. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni durante l’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi. Durante l’uso concomitante di ketorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam) sono state riportate allucinazioni.

Corticosteroidi. Come con tutti i FANS, i corticosteroidi devono essere somministrati con cautela in associazione, a causa del rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Chinolonici. I pazienti che assumono chinolonici hanno un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

Farmaci antidiabetici. I FANS possono potenziare l’effetto dei derivati delle sulfoniluree.

Farmaci antivirali. L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV e emofilia in trattamento concomitante con zidovudina e ibuprofene. Il ritonavir può aumentare la concentrazione dei FANS.

Tacrolimus. I FANS aumentano il rischio di nefrotossicità.

Preparati contenenti aglio, cipolla, Ginkgo biloba, possono potenziare l’effetto del ketorolac e aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

Miorelassanti non depolarizzanti. Non sono stati condotti studi ufficiali sull’uso concomitante di trometamolo di ketorolac e miorelassanti. I FANS possono ridurre l’eliminazione del baclofene (aumentando il rischio di tossicità). Studi su animali e sull’uomo non hanno mostrato evidenze che il ketorolac trometamolo induca o inibisca gli enzimi epatici in grado di metabolizzare se stesso o altri farmaci. Pertanto, non ci si aspetta che il ketorolac alteri la farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi di induzione o inibizione enzimatica.

Ciclosporina. Come con tutti i FANS, l’uso concomitante con ciclosporina è controindicato a causa del rischio aumentato di effetti nefrotossici.

Mifepristone. I FANS non devono essere utilizzati entro 8–12 giorni dall’assunzione di mifepristone, poiché potrebbero ridurne l’efficacia.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci quando somministrati concomitantemente.

Il ketorolac non influenza il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro mostrano che alle concentrazioni terapeutiche (300 µg/ml) di salicilati, e a concentrazioni superiori, il grado di legame del ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce dal 99,2% al 97,5%. Digossina, warfarin, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide alle concentrazioni terapeutiche non alterano il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche. Poiché il ketorolac è un farmaco ad alta potenza e la sua concentrazione plasmatica è bassa, è improbabile che possa spostare in modo significativo altri farmaci dai legami proteici plasmatici.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica e può prolungare il tempo di sanguinamento.

L’uso di ketorolac per il sollievo del dolore postoperatorio riduce la necessità di utilizzare analgesici oppioidi in associazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

La probabilità di effetti indesiderati può essere ridotta al minimo somministrando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi. I medici devono sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico si manifesta solo dopo 30 minuti dall'amministrazione parenterale.

È necessario evitare l'uso contemporaneo di ketorolac e di altri FANS, nonché inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso combinato di ketorolac trometamolo per via intramuscolare e orale nei pazienti adulti non deve superare i 2 giorni.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, renale o epatica, che assumono diuretici, o nei pazienti dopo intervento chirurgico con ipovolemia, è necessario effettuare un attento monitoraggio del diuresi e della funzionalità renale.

Uso nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) l'uso dei FANS è più frequentemente associato a reazioni avverse indesiderate, in particolare emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, anche con esito fatale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'aumento di tale rischio correlato all'età è caratteristico dell'uso di tutti i FANS.

Rispetto ai pazienti più giovani, in questi pazienti si osserva un aumento del periodo plasmatico di emivita e una riduzione del clearance plasmatico. Pertanto, nei pazienti anziani non si raccomanda di somministrare una dose giornaliera totale superiore a 60 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi del tratto gastrointestinale. I dati epidemiologici indicano che, rispetto ad altri FANS, l'uso di ketorolac (soprattutto non conforme alle indicazioni approvate e/o per un periodo prolungato) può essere associato a un rischio aumentato di disturbi degli organi del sistema digestivo. Ketorolac trometamolo può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto digestivo, come emorragia, ulcere e perforazioni del tratto gastrointestinale. Queste reazioni avverse possono manifestarsi in pazienti che assumono ketorolac trometamolo in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori, e possono avere esito fatale. Il rischio di emorragie gastrointestinale clinicamente significative è dose-dipendente. Tuttavia, gli effetti indesiderati possono verificarsi anche con terapie di breve durata. Fattori predisponenti, oltre all'anamnesi di ulcera peptica, specialmente con emorragia o perforazione, includono l'uso concomitante di corticosteroidi orali, anticoagulanti, terapia prolungata con FANS, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. In tali casi, si deve attentamente valutare la necessità di associare un FANS a un agente gastroprotettore, come misoprostolo o un inibitore della pompa protonica. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di effetti a carico del tratto digestivo riguarda pazienti anziani o debilitati; pertanto, nel trattamento di tali categorie di pazienti è necessaria particolare attenzione e, in caso di sospetto, il ketorolac deve essere sospeso. Ai pazienti a rischio si deve prescrivere una terapia alternativa che non includa FANS. I pazienti (soprattutto anziani) con disturbi del tratto gastrointestinale (TGI) in anamnesi devono riferire qualsiasi sintomo addominale (in particolare emorragia gastrointestinale). È importante prestare particolare attenzione a tali sintomi all'inizio del trattamento.

Se in un paziente che assume ketorolac viene diagnosticata emorragia o ulcera del tratto gastrointestinale, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa in anamnesi, poiché potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

I FANS, incluso il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche).

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe e angioedema) possono verificarsi sia in pazienti con ipersensibilità precedentemente nota all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac per via endovenosa, sia in pazienti senza precedenti reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con angioedema, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio asma) o polipi nasali. Queste reazioni anafilattiche possono essere letali. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con asma in anamnesi e a pazienti con sindrome completa o parziale di polipi nasali, angioedema o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetti ematologici.

Il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni della coagulazione. L'uso concomitante di ketorolac trometamolo in pazienti in terapia anticoagulante aumenta il rischio di emorragia. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso contemporaneo di ketorolac e di eparina a basse dosi profilattiche (2500–5000 UI ogni 12 ore). Anche questo regime potrebbe aumentare il rischio di emorragia. I pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di eparina a basse dosi non devono ricevere ketorolac trometamolo. Nei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'emeostasi, è necessario un attento monitoraggio durante la somministrazione di ketorolac trometamolo. Studi clinici hanno dimostrato che la frequenza di emorragia postoperatoria è inferiore all'1%. Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con funzione emostatica normale, il tempo di sanguinamento aumenta, ma non supera l'intervallo normale (2–11 minuti). A differenza dell'effetto prolungato dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dalla sospensione del ketorolac. Il ketorolac trometamolo non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio di emorragia o con emostasi incompleta. È necessaria cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso di ketorolac si possono osservare ematomi e altri segni di emorragia delle ferite, nonché emorragia nasale.

Nella prescrizione del ketorolac, si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani. Ketorolac-Lubnypharm non è un anestetico e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Come altri FANS, il ketorolac inibisce la sintesi delle prostaglandine e può esercitare effetti tossici sui reni (ad esempio: nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrotica, insufficienza renale acuta); pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale o con malattie renali in anamnesi. I pazienti a rischio includono quelli con funzionalità renale compromessa, ipovolemia, insufficienza cardiaca, alterata funzionalità epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. È necessaria cautela nei pazienti in cui, a causa di malattia, può verificarsi una riduzione del volume ematico e/o del flusso ematico renale, dove le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare inibizione dose-dipendente della sintesi delle prostaglandine e insufficienza renale.

Il ketorolac può aumentare i livelli ematici di urea, creatinina e ioni potassio; deviazioni dalla norma possono verificarsi anche dopo una singola dose. Dopo l'interruzione della terapia con FANS, lo stato dei pazienti di solito si normalizza.

I pazienti con alterazione renale lieve devono ricevere dosi più basse di ketorolac (non più di 60 mg al giorno, per via intramuscolare). Lo stato renale di tali pazienti deve essere attentamente monitorato. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. Una insufficiente somministrazione di liquidi/sangue durante interventi chirurgici, seguita da ipovolemia, può causare disfunzione renale aggravata dall'uso di ketorolac. È necessario correggere la riduzione del volume del liquido extracellulare; è richiesto un attento monitoraggio dei livelli ematici di urea e creatinina e dell'escrezione urinaria finché il volume ematico non torni alla normalità.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il clearance del ketorolac è ridotto di circa la metà rispetto alla velocità normale, mentre l'emivita terminale aumenta quasi di tre volte.

Effetti sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali. Sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema associati all'uso di FANS. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ipertensione arteriosa e/o con insufficienza cardiaca lieve o moderata in anamnesi.

Per minimizzare il potenziale rischio di complicanze cardiovascolari indesiderate nei pazienti in trattamento con FANS, si deve somministrare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Ketorolac-Lubnypharm può essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o dei vasi cerebrali solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi di tale trattamento. Analogamente, si deve valutare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti a rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (ad esempio con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumatori).

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS, specialmente ad alte dosi e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tale rischio non può essere escluso neppure per il ketorolac.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità epatica. Ketorolac-Lubnypharm deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzionalità epatica o con malattie epatiche in anamnesi. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa da cirrosi, il clearance del ketorolac e il periodo terminale di emivita non subiscono variazioni clinicamente significative.

È possibile un aumento di uno o più parametri degli esami epatici. Aumenti significativi (oltre il triplo del normale) di ALT e AST nel siero sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa ittide, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi con esito fatale. Il ketorolac deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee).

Sistema respiratorio. È necessario monitorare lo stato del paziente per il possibile sviluppo di broncospasmo.

Lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo.

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e varie malattie miste del tessuto connettivo aumenta il rischio di sviluppare meningite asettica.

Aspetti dermatologici. In rari casi, con l'uso di FANS sono state riportate gravi reazioni cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell. Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con la maggior parte dei primi segni che compaiono entro il primo mese di terapia. I pazienti devono interrompere il trattamento al primo insorgere di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Ritenzione idrica ed edemi. Sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema durante l'uso di ketorolac; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza, il travaglio e il parto a causa degli effetti noti dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto.

Gravidanza.

La sicurezza d'uso durante la gravidanza non è stata dimostrata. È stato dimostrato che il ketorolac attraversa la barriera placentare e raggiunge anche l'organismo del feto. Per questo motivo, ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza e il parto.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l'aumento della dose e della durata della terapia. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine porta a una maggiore perdita dell'ovocita fecondato prima dell'impianto e all'interruzione della gravidanza dopo l'impianto, nonché a un aumento del rischio di mortalità embrionale e fetale. Inoltre, sono stati riportati casi di sviluppo più frequente di diverse anomalie, inclusi difetti cardiovascolari, in animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac trometamolo può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questa patologia può manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del ductus arteriosus e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (riduzione del liquido amniotico) (vedi sopra).

Alla fine della gravidanza, nella madre e nel neonato, questi farmaci possono:

• prolungare il tempo di sanguinamento a causa dell'effetto antiaggregante, che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibire le contrazioni uterine, causando ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, l'uso di ketorolac è controindicato durante tutta la gravidanza.

Allattamento.

Il ketorolac penetra in piccola quantità nel latte materno; pertanto il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità.

Con l'uso di altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, il ketorolac può avere effetti negativi sulla fertilità; non è raccomandato per le donne che desiderano una gravidanza. Le donne con problemi di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità devono interrompere l'uso di ketorolac.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento, è necessario astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie, a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso. Alcuni pazienti durante il trattamento con ketorolac possono manifestare vertigini, affaticamento, sonnolenza, capogiri, disturbi della vista, insonnia e depressione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Si raccomanda l'uso in condizioni di ricovero ospedaliero.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'effetto analgesico si manifesta approssimativamente dopo 30 minuti, mentre il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1–2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4–6 ore. La dose deve essere adattata in base al grado di intensità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento. L'amministrazione intramuscolare continua di dosi multiple giornaliere di ketorolac non deve durare più di 2 giorni, poiché con un uso prolungato aumenta il rischio di sviluppare reazioni avverse. L'esperienza relativa a un uso prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti viene trasferita al trattamento orale oppure, dopo un periodo di somministrazione intramuscolare, non necessita più di terapia analgesica. Il rischio di effetti indesiderati può essere minimizzato utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Il medicinale non deve essere somministrato per via epidurale o intratecale.

Adulti. La dose iniziale raccomandata di ketorolac trometamolo è di 10 mg (0,3 ml di soluzione) seguita da dosi di 10–30 mg (0,3–1 ml di soluzione) ogni 4–6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio immediato, il ketorolac trometamolo può essere somministrato ogni 2 ore se necessario. Deve essere prescritta la dose efficace minima. La dose giornaliera totale non deve superare 90 mg (3 ml di soluzione) nei pazienti giovani, 60 mg (2 ml di soluzione) nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare 2 giorni. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg la dose deve essere ridotta.

È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina). Il ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi.

Nei pazienti che ricevono il farmaco per via parenterale e che vengono trasferiti al trattamento orale con ketorolac trometamolo (compresse), la dose giornaliera combinata totale non deve superare 90 mg (60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con alterata funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg). Nel giorno in cui si cambia la forma farmaceutica, la dose del componente orale non deve superare 40 mg. Il passaggio alla forma orale deve avvenire il più rapidamente possibile.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si raccomanda di prescrivere il valore più basso nell'intervallo di dosaggio. La dose giornaliera totale non deve superare 60 mg.

Pazienti con alterata funzionalità renale. Il ketorolac è controindicato in caso di compromissione renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno gravi è necessario ridurre il dosaggio (non superiore a 60 mg/die per via intramuscolare).

Bambini.

Non utilizzare nei bambini di età inferiore a 16 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi: stato depressivo, letargia, sonnolenza, nausea, vomito, dolore nell'area epigastrica, emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma, convulsioni. Sono state riportate reazioni anafilattoidi.

Sovradosaggi singoli di ketorolac in diversi momenti hanno causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, alterazione della funzionalità renale, che sono regredite dopo l'interruzione del farmaco.

Dopo somministrazione intramuscolare di 360 mg di ketorolac nell'arco di 5 giorni sono stati osservati dolori addominali e ulcere peptiche, che si sono risolte dopo l'interruzione del farmaco. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi anche nausea, cefalea, capogiri, alterazioni dell'orientamento, acufeni e iperventilazione. Sono stati riportati tentativi di suicidio. Dopo sovradosaggio volontario è stato osservato acidosi metabolica.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Nei pazienti, entro 4 ore dall'assunzione del farmaco e in presenza di sintomi da sovradosaggio o dopo un sovradosaggio elevato (dose orale 5–10 volte superiore alla dose normale), è necessario indurre il vomito, assumere carbone attivo (60–100 g per adulti) e/o assumere un lassativo osmotico. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione dell'urina, emodialisi o trasfusioni ematiche non è efficace a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche. È necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente e controllare la funzionalità epatica e renale. In caso di convulsioni prolungate si raccomanda il trattamento con diazepam per via endovenosa.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati più spesso di singoli casi sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (> 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (impossibile stabilire con i dati disponibili).

Apparato gastrointestinale: gli effetti indesiderati più comuni osservati sono disturbi del tratto gastrointestinale. Possibili lesioni erosive-ulcerative del tratto gastrointestinale, perforazione dell'ulcera, emorragia (ematemisi, melena), talvolta con esito fatale (soprattutto in persone anziane) (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: nausea, vomito, dispepsia, sensazione di disagio addominale, dolore addominale, spasmo o bruciore nell'area epigastrica, alterazione del gusto, diarrea, secchezza orale, sensazione di sete, meteorismo, stitichezza, pancreatite acuta, sensazione di pienezza gastrica, esofagite, eruttazione, peggioramento di colite e malattia di Crohn, stomatite ulcerosa; non frequenti: gastrite.

Fegato e vie biliari: non frequenti: ittero colestatico, epatite; frequenza non nota: alterazioni della funzionalità epatica, epatomegalia, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, insufficienza epatica.

Sistema nervoso: non frequenti: sonnolenza, reazioni psicotiche, cefalea, difficoltà di concentrazione, pensiero patologico, vertigini, meningite asettica (soprattutto in pazienti con malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo con sintomi quali febbre, forte cefalea, convulsioni, rigidità muscolare del collo e/o della schiena), iperattività (cambiamenti dell'umore, irrequietezza), nervosismo, allucinazioni, depressione, psicosi, perdita di coscienza; frequenza non nota: insonnia, euforia, capogiri, ansia, sindrome astenica, parestesia, disturbi funzionali, malessere, affaticamento aumentato, eccitazione, irritabilità, sogni insoliti, confusione mentale, disorientamento, ipercinesia.

Sistema cardiovascolare: frequenti: pallore; non frequenti: tachicardia, palpitazioni, dolore toracico; frequenza non nota: bradicardia, vampate di calore. Sono stati riportati casi di sviluppo di edemi, ipertensione arteriosa o ipotensione, insufficienza cardiaca associati all'uso di FANS (soprattutto a dosi elevate e per periodi prolungati). Aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, ad esempio infarto del miocardio o ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema ematopoietico: frequenza non nota: anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia.

Apparato respiratorio: non frequenti: asma bronchiale, peggioramento dell'asma bronchiale, edema polmonare; frequenza non nota: broncospasmo, dispnea, edema della laringe.

Apparato urinario: non frequenti: sindrome emolitico-uremica (anemia emolitica, insufficienza renale, trombocitopenia, porpora), insufficienza renale acuta; frequenza non nota: nefrotossicità, inclusa maggiore frequenza di minzione, oliguria, dolore laterale (con o senza ematuria), nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrosica, disuria, iponatriemia, iperkaliemia, aumento dei livelli di creatinina e urea, necrosi papillare, dolore lombare, ematuria, azotemia. L'uso di ketorolac (anche dopo somministrazione endovenosa di una singola dose), come per altri farmaci che inibiscono la sintesi di prostaglandine nei reni, può causare segni di insufficienza renale, non limitati all'aumento dei livelli di creatinina e potassio nel sangue.

Pelle: frequenti: prurito, porpora; non frequenti: dermatite esfoliativa (iperemia, indurimento o desquamazione della pelle, aumento e/o dolore delle tonsille palatine); frequenza non nota: fotosensibilizzazione, eruzioni cutanee (inclusi esantemi maculopapulosi), reazioni bollose, eritema multiforme.

Sistema emostatico: non frequenti: emorragia dalla ferita postoperatoria, epistassi, emorragia rettale, emorragia sottocutanea, riduzione della velocità di coagulazione del sangue; frequenza non nota: aumento del tempo di sanguinamento, ematomi.

Sistema riproduttivo: frequenza non nota: infertilità femminile.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, tra cui non frequenti – anafilassi (potenzialmente fatale) o reazioni anafilattoidi (cambiamento del colore della pelle del viso, eruzioni cutanee, orticaria, prurito cutaneo, tachipnea o dispnea, edema delle palpebre, edema periorbitale, affanno, difficoltà respiratorie, senso di oppressione toracica, respiro sibilante); molto rari: eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), angioedema. Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con anamnesi di angioedema e reazioni broncospastiche (ad esempio, con asma o polipi nasali).

Organi di senso: non frequenti: riduzione dell'udito, perdita dell'udito, acufeni, disturbi della vista, visione offuscata; frequenza non nota: neurite ottica.

Disturbi generali: frequenza non nota: mialgia, sudorazione aumentata; rari: dolore, alterazioni nel sito di somministrazione.

Altri: frequenti: edema del viso, delle caviglie, delle dita, dei piedi, edema della lingua, aumento di peso, anoressia, sudorazione aumentata, febbre con o senza brividi, sepsi.

Modifiche degli esami di laboratorio: frequenza non nota: deviazioni dalla norma nei test funzionali epatici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 ml in fiala; 5 fiale in blister di pellicola, 1 o 2 blister in confezione.

1 ml in fiala; 10 fiale in confezione di cartone con divisori in cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Lubnypharm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 37500, Oblast' di Poltava, città di Lubni, via Barvinkova, 16.