Ketorolak-Lubnifarm

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ ce lek KETOROLAK-LUBNYFARM (KETOROLAC-Lubnypharm)

SkÅ ad:

substancja czynna: ketorolak (ketorolac);

1 ml roztworu zawiera ketorolaku trometamolu 30 mg;

substancje pomocnicze: etanol (96 %), chlorowek sodu, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lekowa. Roztwór do wstrzykiwaÅ„.

GÅÅ wne wÅ asciowo-chemiczne: przezroczysty roztwór o Å zóŠcawym odcieniu, praktycznie wolny od czÄ stek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzapalne niesteroidowe i przeciwreumatyczne.

Kod ATX M01AB15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ketorolak trometamol jest niesteroidowym lekiem przeciwbólowym (NLPZ), wykazującym działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania ketorolaku (tak jak innych NLPZ) nie jest w pełni poznany, ale może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Aktywność biologiczna ketorolaku trometamolu wiązana jest z formą S. Ketorolak trometamol nie wykazuje właściwości uspokajających ani anksjolitycznych.

Główną różnicą między dużymi a małymi dawkami ketorolaku jest czas trwania działania przeciwbólowego. Dawkowanie przeciwbólowe ketorolaku wykazuje również działanie przeciwzapalne.

Farmakokinetyka.

Ketorolak trometamol jest mieszaniną racemiczną enantjomerów [-]S i [+]R, przy czym działanie przeciwbólowe związane jest z formą S. Po wstrzyknięciu domięśniowym ketorolak jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach od podania pojedynczej dawki 30 mg.

Kinetyka liniowa. U dorosłych po domięśniowym podaniu ketorolaku trometamolu w zalecanych zakresach dawkowania klirens racematu nie ulega zmianie. Wskazuje to na to, że farmakokinetyka ketorolaku trometamolu u dorosłych po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu domięśniowym jest liniowa. Przy wyższych zalecanych dawkach obserwuje się proporcjonalny wzrost stężeń wolnego i związanego racematu.

Lek słabo przenika przez barierę krew-mózg. Ketorolak przenika przez łożysko i w niewielkich ilościach – do mleka matki. Ponad 99% ketorolaku w osoczu krwi związane jest z białkami w szerokim zakresie stężeń.

Tabela przybliżonych średnich parametrów farmakokinetycznych

[średnia wartość ± odchylenie standardowe (SD)]

Metabolizm. Ketorolak trometamol jest znacznie metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i skoniugowane pochodnej leku. Metabolity oraz pewna część niezmienionego leku są wydalane z moczem.

Wydalanie. Główną drogą wydalenia ketorolaku i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe. Około 92 % podanej dawki wykrywa się w moczu: 40 % – w postaci metabolitów oraz 60 % – w postaci niezmienionego ketorolaku. Oколо 6 % dawki wydala się z kałem. W badaniu dawki pojedynczej ketorolaku 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwa razy szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od sposobu podania. Oznacza to, że stosunek stężeń w osoczu enancjomera S do enancjomera R po każdej dawce zmniejsza się w czasie. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są niewielkie lub nieistniejące. T½ enancjomera S ketorolaku trometamolu wynosi około 2,5 godziny (SD ± 0,4), a enancjomera R – 5 godzin (SD ± 1,7).

W innych badaniach podawano, że T½ racematu wynosi 5*–*6 godzin.

Akumulacja. Ketorolak trometamol podawany dożylnie w sposób bolusowy co 6 godzin przez 5 dni zdrowym ochotnikom (n = 13) nie wykazał istotnej różnicy w 1. i 5. dniu. Średnie stężenia minimalne wynosiły 0,29 μg/ml (SD ± 0,13) w 1. dniu oraz 0,55 μg/ml (SD ± 0,23) w 6. dniu. Stan równowagi osiągnięto po czwartej dawce. Akumulacja ketorolaku trometamolu w poszczególnych grupach pacjentów (osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobami wątroby) nie była badana.

Farmakokinetyka w poszczególnych grupach pacjentów.

Osoby starsze. Na podstawie wyłącznie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej, T½ racematu ketorolaku trometamolu wydłużał się z 5 do 7 godzin u pacjentów w wieku starszym (65–78 lat) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami (24–35 lat).

Dzieci. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących wstrzykiwania wewnętrznomięśniowego ketorolaku trometamolu u dzieci.

Niewydolność nerek. Na podstawie wyłącznie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej, średni T½ ketorolaku trometamolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między klirensami kreatyniny a ogólnym klirensie ketorolaku trometamolu u osób starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest prawie nieistniejąca (r = 0,5). U pacjentów z chorobą nerek wartości AUC8 każdego z enancjomerów są podwojone w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozprzestrzenienia podwaja się dla enancjomera S i zwiększa o 1/5 dla enancjomera R. Zwiększenie objętości rozprzestrzenienia ketorolaku trometamolu wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Niewydolność wątroby. Wartości T½, AUC8 oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania. Leczenie umiarkowanego i silnego bólu pooperacyjnego przez krótki okres czasu.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku, lub na inne NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne).
• Aktywne wrzody żołądka i dwunastnicy, niedawna krwawica przewodu pokarmowego lub perforacja, wrzodziejące zapalenie żołądka i dwunastnicy lub krwawica przewodu pokarmowego w wywiadzie.
• Obecna lub podejrzewana krwawica przewodu pokarmowego.
• Reakcje alergiczne, takie jak astma oskrzelowa, katar, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innymi NLPZ w wywiadzie (z powodu ryzyka ciężkich reakcji anafilaktycznych).
• Astma oskrzelowa w wywiadie.
• Nie stosować jako środka przeciwbólowego przed i podczas zabiegów operacyjnych oraz zabiegów na naczyniach wieńcowych, ponieważ lek opóźnia agregację płytek krwi i jest przeciwwskazany również podczas operacji z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia.
• Ciężka niewydolność serca.
• Pełny lub częściowy zespół polipów nosa, obrzęk Quinckego lub skurcz oskrzeli.
• Nie stosować u pacjentów, u których przeprowadzono zabiegi operacyjne z wysokim ryzykiem krwawienia lub niepełnej hemostazy oraz u pacjentów stosujących leki przeciwkrwotoczne, w tym heparynę w małych dawkach (2500–5000 jednostek co 12 godzin).
• Niewydolność wątroby lub umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (poziom kreatyniny w surowicy powyżej 160 µmol/l).
• Podejrzewane lub potwierdzone krwawienie mózgowe, hemoragiczny diateza, w tym zaburzenia krzepnięcia krwi i wysokie ryzyko krwawienia.
• Jednoczesne leczenie innymi NLPZ (w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy), kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, pentoksyfylina lub solami litu.
• Hipowolemia, odwodnienie z ryzykiem niewydolności nerek związanym ze zmniejszeniem objętości płynów.
• Ciąża, poród, poronienie i okres karmienia piersią.
• Stosowanie u dzieci w wieku do 16 lat.
• Przeciwwskazane podawanie do przestrzeni podpajęczynówkowej lub do przestrzeni okołomózgowej.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketorolak w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (średnio w 99,2%). Ketorolak trometamol nie zmienia farmakokinetyki innych leków poprzez indukcję lub inhibicję enzymów.

Nie można stosować jednocześnie z ketorolakiem.

Warfaryna, digoksyna, salicylany i heparyna. Ketorolak trometamol nieznacznie zmniejszał wiązanie warfaryny z białkami osocza in vitro i nie zmieniał wiązania digoksyny z białkami osocza. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych salicylanów (300 µg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejsza się z 99,2% do 97,5%, co sugeruje potencjalne dwukrotne zwiększenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, paracetamolu, fenytoiny, tolbutamidu nie zmieniają wiązania ketorolaku trometamolu z białkami osocza. Jednoczesne stosowanie ketorolaku i profilaktyczne stosowanie heparyny w małych dawkach (2500–5000 j. co 12 godzin) nie zostało szeroko zbadane, ale może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Pacjentom stosującym leki przeciwkrwotoczne lub heparynę w małych dawkach nie wolno podawać ketorolaku.

Środki przeciwkrzepnące i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Zwiększa się ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antykoagulancy. Jednoczesne stosowanie z antykoagulantami może nasilać krwawienie. Jednoczesne stosowanie z antykoagulantami (takimi jak warfaryna) jest przeciwwskazane.

Pentoksyfilina. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i pentoksyfiliny zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia.

Inne NLPZ i kwas acetylosalicylowy. Przy stosowaniu z kwasem acetylosalicylowym wiązanie ketorolaku z białkami osocza zmniejsza się, choć klirens wolnego ketorolaku nie zmienia się. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, jednak podobnie jak przy stosowaniu innych NLPZ, nie należy jednoczesnie przepisywać ketorolaku trometamolu i kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ ze względu na potencjalne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Diuretyki. U niektórych pacjentów ketorolak może zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów. Podczas leczenia wspomagającego z zastosowaniem NLPZ należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów niewydolności nerek oraz upewnić się o skuteczności leków moczogonnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U zdrowych ochotników z normalną objętością krwi ketorolak zmniejsza działanie moczopędne furosemidu o około 20%, dlatego przy przepisywaniu ketorolaku pacjentom z niewydolnością serca konieczna jest szczególna ostrożność.

Probenecyd. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu prowadzi do zmniejszenia klirensu ketorolaku i znacznego wzrostu jego stężenia w osoczu oraz T½. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu jest przeciwwskazane.

Oxpentifylina. Nie zaleca się ze względu na zwiększone ryzyko krwotoków.

Lity. Jednoczesne stosowanie NLPZ i leków litu jest przeciwwskazane, ponieważ może dojść do hamowania nerkowego klirensu litu, wzrostu stężenia litu w osoczu i toksyczności litu.

Analgetyki opioidowe. Wzmacnia się działanie analgetyków opioidowych, co pozwala na zmniejszenie ich dawki w leczeniu bólu.

Leki stosowane w połączeniu z ketorolakiem należy przepisywać z ostrożnością.

Środki przeciwkrzepnące i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI).

Zwiększa się ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki trombolityczne.

Jednoczesne stosowanie z NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie należy przepisywać z ostrożnością. Ponieważ NLPZ mogą osłabiać funkcję nerek, zmniejszając tym samym klirens metotreksatu, możliwe jest zwiększenie jego toksyczności.

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zmniejszoną objętością płynu międzykomórkowego.

NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Należy pamiętać o tej interakcji przy przepisywaniu NLPZ razem z inhibitorami ACE.

β-blokery. Ketorolak i inne NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne β-blokerów.

Antagoniści receptorów angiotensyny-II. Ketorolak i inne NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne antagonistów receptorów angiotensyny-II.

Leki przeciwpadaczkowe. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia drgawek podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Leki psychotropowe. Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) zgłaszano wystąpienie halucynacji.

Kortykosteroidy. Tak jak przy stosowaniu wszystkich NLPZ, należy z ostrożnością jednoczesnie przepisywać kortykosteroidy ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Chinolony. Pacjenci przyjmujący chinolony mają zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

Leki przeciwcukrzycowe. NLPZ mogą nasilać działanie pochodnych sulfonilomocznika.

Leki przeciwwirusowe. Jednoczesne stosowanie NLPZ z zydowudyną zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Istnieje zwiększone ryzyko hemartrozy i hematomi u osób zakażonych HIV, cierpiących na hemofilię i leczonych jednocześnie zydowudyną i ibuprofenem. Rytonawir może zwiększyć stężenie NLPZ.

Takrolimus. NLPZ zwiększają ryzyko nefrotoksyczności.

Preparaty zawierające czosnek, cebulę, ginkgo biloba, mogą nasilać działanie ketorolaku i zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych.

Nepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni. Oficjalnych badań jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków rozkurczowych mięśni nie przeprowadzono. NLPZ mogą zmniejszać wydalanie baklofenu (zwiększa się ryzyko toksyczności). W badaniach na zwierzętach i ludziach nie stwierdzono dowodów, że ketorolak trometamol indukuje lub hamuje enzymy wątrobowe zdolne do metabolizowania jego lub innych leków. Dlatego nie oczekuje się, że ketorolak będzie zmieniać farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizm indukcji lub hamowania enzymów.

Cyklosporyna. Tak jak przy stosowaniu wszystkich NLPZ, jednoczesne stosowanie cyklosporyny jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności.

Mifepryston. NLPZ nie należy stosować w ciągu 8–12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą osłabiać jego działanie.

Glikozydy nasierdziowe. NLPZ mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać szybkość filtracji kłębuszkowej i zwiększać stężenie glikozydów nasierdziowych w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu.

Ketorolak nie wpływa na wiązanie digoksyny z białkami osocza. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych (300 µg/ml) salicylanów, a także przy wyższych ich stężeniach, stopień wiązania ketorolaku z białkami osocza zmniejsza się z 99,2 do 97,5%. Digoksyna, warfaryna, paracetamol, fenytoina i tolbutamid w stężeniach terapeutycznych nie zmieniają wiązania ketorolaku z białkami osocza. Ponieważ ketorolak jest silnie działającym lekiem, a jego stężenie w osoczu jest niewielkie, mało prawdopodobne jest, aby mógł on istotnie wypierać inne leki z wiązań z białkami osocza.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i może wydłużać czas krwawienia.

Stosowanie ketorolaku w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego zmniejsza potrzebę jednoczesnego stosowania opioidowych środków przeciwbólowych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów. Lekarze powinni wiedzieć, że u niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe pojawia się dopiero po 30 minutach od podania drogą dożylną lub domięśniową.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ketorolaku i innych NLPZ, a także selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Łączne stosowanie ketorolaku trometamolu domięśniowo i doustnie u dorosłych pacjentów nie powinno przekraczać 2 dni.

U pacjentów z niewydolnością serca, nerek lub wątroby, u pacjentów przyjmujących leki moczopędne, a także u pacjentów po zabiegach chirurgicznych z hipowolemia należy dokładnie monitorować diurezę i funkcję nerek.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) stosowanie NLPZ częściej powoduje niepożądane działania, szczególnie krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zwiększone ryzyko takiego rodzaju działań, związane z wiekiem, jest charakterystyczne dla wszystkich NLPZ.

W porównaniu z młodszych pacjentów u tych pacjentów obserwuje się wydłużony okres półwylu i obniżony klirens w osoczu. Dlatego pacjentom w wieku podeszłym nie zaleca się podawania całkowitej dobowej dawki przekraczającej 60 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Dane epidemiologiczne wskazują, że w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ stosowanie ketorolaku (szczególnie niezgodnie z zaleceniami i/lub przez dłuższy czas) może być związane z zwiększonego ryzykiem zaburzeń układu trawiennego. Ketorolak trometamol może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak krwawienia, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów stosujących ketorolak trometamol w dowolnym czasie, niezależnie od objawów wstecznych lub bez nich i mogą mieć śmiertelny skutek. Ryzyko poważnych z klinicznego punktu widzenia krwawień przewodu pokarmowego jest zależne od dawki. Jednak działania niepożądane mogą wystąpić nawet po krótkotrwałym leczeniu. Oprócz wywiadu z wywiadu choroby wrzodowej, szczególnie z krwawieniem lub perforacją, czynnikami zwiększającymi ryzyko są jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwkrzepliwych, długotrwałe leczenie NLPZ, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, wiek podeszły i ogólnie złe stany zdrowia. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć konieczność łączenia NLPZ z lekami gastroprotektorowymi, np. misoprostolem lub inhibitorem pompy protonowej. Większość spontanicznych zgłoszeń dotyczących działań ze strony przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów w wieku podeszłym lub osłabionych pacjentów, dlatego przy leczeniu tej grupy pacjentów należy zachować szczególną ostrożność i w przypadku podejrzenia działań niepożądanych ketorolak należy odstawić. Pacjentom z grupy ryzyka należy zastosować alternatywną terapię niezwiązaną z NLPZ. Pacjenci (szczególnie w wieku podeszłym) z wywiadem zaburzeń przewodu pokarmowego (PPK) powinni zgłaszać każdy objaw brzuszny (szczególnie krwawienia przewodu pokarmowego). Na te objawy należy zwrócić zwiększoną uwagę na początku leczenia.

Jeśli u pacjenta przyjmującego ketorolak zostanie zdiagnozowane krwawienie lub owrzodzenie przewodu pokarmowego, stosowanie leku należy przerwać.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu NLPZ u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wywiadzie z powodu możliwości pogorszenia przebiegu choroby.

NLPZ, w tym ketorolak, mogą być związane z zwiększonego ryzykiem rozerwania przewodu pokarmowego po anastomozie. Zaleca się dokładne monitorowanie medyczne i ostrożność przy stosowaniu ketorolaku po operacjach przewodu pokarmowego.

Reakcje anafilaktyczne (podobne do anafilaktycznych).

Reakcje anafilaktyczne (podobne do anafilaktycznych) (takie jak anafilaksja, skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja tętnicza, obrzęk krtani i obrzęk naczynioruchowy) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z wcześniej stwierdzoną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, inne NLPZ lub ketorolak podany dożylnie, jak i u tych, u których wcześniej nie obserwowano reakcji nadwrażliwości. Takie reakcje mogą wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reakcjami oskrzelospastycznymi w wywiadzie (np. astmą) lub z polipami nosa. Te reakcje anafilaktyczne mogą być śmiertelne. Dlatego ketorolak nie może być stosowany pacjentom z wywiadem astmy, a także pacjentom z pełnym lub częściowym zespołem polipów nosa, obrzękiem naczynioruchowym lub oskrzelospazmem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Efekty hematologiczne.

Nie można przepisywać ketorolaku pacjentom z zaburzeniami krzepnięcia. Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu pacjentom otrzymującym leczenie przeciwkrzepliwe zwiększa ryzyko krwawienia. Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania ketorolaku i profilaktycznych niskich dawek heparyny (2500–5000 j.m. co 12 godzin). Taki tryb może również zwiększać ryzyko krwawienia. Pacjenci, którzy już przyjmują leki przeciwkrzepliwe lub wymagają podania niskich dawek heparyny, nie powinni otrzymywać ketorolaku trometamolu. Pacjentów przyjmujących inne leki wpływające negatywnie na hemostazę należy dokładnie obserwować podczas podawania ketorolaku trometamolu. Badania kliniczne wykazały, że częstość krwawień pooperacyjnych jest mniejsza niż 1%. Ketorolak hamuje agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. U pacjentów z normalną funkcją krzepnięcia czas krwawienia wydłużał się, ale nie przekraczał normalnego zakresu wynoszącego 2–11 minut. W przeciwieństwie do długotrwałego działania po podaniu kwasu acetylosalicylowego, funkcja płytek krwi wraca do normy w ciągu 24–48 godzin po odstawieniu ketorolaku. Ketorolak trometamol nie może być stosowany pacjentom, którzy przeszli operację z wysokim ryzykiem krwawienia lub z niepełnym hemostazą. Należy zachować ostrożność w przypadkach, gdy stabilny hemostaz jest ważny, np. przy operacjach plastycznych lub ambulatoryjnych, resekcji gruczołu krokowego lub tonsylektomii. Podczas stosowania ketorolaku obserwuje się siniaki i inne objawy krwawienia z ran, a także krwawienia z nosa.

Przepisując ketorolak, należy wziąć pod uwagę jego podobieństwo do innych NLPZ, które hamują cyklooksygenazę, oraz potencjalne ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Ketorolak-Lubnifarm nie jest anestetykiem i nie posiada właściwości uspokajających ani przeciwlękowych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jak i inne NLPZ, ketorolak hamuje syntezę prostaglandyn i może wykazywać toksyczny wpływ na nerki (np.: zapalenie nerek, zapalenie śródmiąższowe nerek, martwica brodawek nerek, zespół nerczycowy, ostre niewydolność nerek), dlatego należy go stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub z chorobami nerek w wywiadzie. Do grupy ryzyka należą pacjenci z zaburzoną funkcją nerek, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji wątroby; pacjenci przyjmujący leki moczopędne oraz pacjenci w wieku podeszłym. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których z powodu choroby może dojść do zmniejszenia objętości krwi i/lub przepływu krwi w nerkach, gdzie prostaglandyny odgrywają ważną rolę w utrzymaniu perfuzji. U tych pacjentów stosowanie NLPZ może prowadzić do dawkowo zależnego hamowania syntezę prostaglandyn i niewydolności nerek.

Ketorolak może zwiększyć poziom mocznika, kreatyniny i jonów potasu w surowicy; odchylenia od normy obserwuje się nawet po podaniu jednej dawki. Po zakończeniu leczenia NLPZ stan pacjentów wraca zazwyczaj do normy.

Pacjenci z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek powinni otrzymywać niższe dawki ketorolaku (nie więcej niż 60 mg na dobę, domięśniowo). Stan nerek tych pacjentów należy dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być dobrze nawodnieni. Niewystarczające przetaczanie płynów/krwi podczas zabiegów chirurgicznych, prowadzące do późniejszej hipowolemii, może spowodować dysfunkcję nerek, która nasila się po podaniu ketorolaku. Należy korygować zmniejszenie objętości płynów międzykomórkowych; konieczna jest dokładna kontrola poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy krwi oraz obserwacja wydalania moczu, aż do przywrócenia objętości krwi do normy.

U pacjentów poddawanych hemodializie klirens ketorolaku był zmniejszony o około połowę w porównaniu do normalnej szybkości, a końcowy T½ wydłużał się prawie trzykrotnie.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i naczynia mózgowe. Dane wskazują na związek między stosowaniem NLPZ a zatrzymaniem płynów i obrzękami. Dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub z niewielką i umiarkowaną niewydolnością serca w wywiadzie.

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko powikłań kardiowaskularnych u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas. Ketorolak trometamol może być przepisywany pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, ustaloną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub naczyń mózgowych tylko po dokładnym rozważeniu wszystkich zalet i wad takiego leczenia. Tak samo należy rozważyć celowość przepisywania ketorolaku przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z grupy ryzyka pod względem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, a także palaczy).

Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie niektórych NLPZ, szczególnie w wysokich dawkach i przez dłuższy czas, może być związane z nieznacznym wzrostem ryzyka powikłań tętniczych tromboembolicznych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Takiego ryzyka nie można wykluczyć również w przypadku ketorolaku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Ketorolak trometamol należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby lub z chorobami wątroby w wywiadzie. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby z powodu marskości wątroby klirens ketorolaku i końcowy okres półwylu nie ulegają klinicznie istotnej zmianie.

Możliwe jest zwiększenie jednego lub kilku wskaźników badań wątrobowych. Znaczne wzrosty (ponad trzykrotnie w stosunku do normy) ALAT i ASAT w surowicy obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę i śmiertelną postać zapalenia wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach śmiertelne. Ketorolak należy odstawić w przypadku wystąpienia klinicznych objawów choroby wątroby lub objawów ogólnoustrojowych (np. eozynofilia, wysypka).

Układ oddechowy. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem możliwego rozwoju oskrzelospazmu.

Łupus erytematodes układowy i mieszane choroby tkanki łącznej.

U pacjentów z łupusem erytematodes układowym i różnymi mieszanymi chorobami tkanki łącznej zwiększa się ryzyko rozwoju oponowego zapalenia mózgu.

Dermatologiczne. W związku ze stosowaniem NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano poważne reakcje skórne, takie jak egzfoliatywny rumień, zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Najwyższe ryzyko tych reakcji występuje na początku leczenia, a pierwsze objawy pojawiają się w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Pacjenci powinni przerwać leczenie lekiem przy pierwszym pojawieniu się wysypki, uszkodzenia błon śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości.

Zatrzymanie płynów i obrzęki. Zgłaszano zatrzymanie płynów i obrzęki podczas stosowania ketorolaku, dlatego należy przepisywać go z ostrożnością pacjentom z dekompensacją serca, nadciśnieniem tętniczym lub podobnymi stanami.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Środek leczniczy zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu) mniej niż 100 mg/dawkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie ketorolaku trometamolu jest przeciwwskazane w czasie ciąży, podczas porodów i poronień z powodu znanych efektów NLPZ na układ sercowo-naczyniowy płodu.

Ciąża.

Bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży nie zostało udowodnione. Udowodniono, że ketorolak przenika przez barierę łożyskową i dostaje się również do organizmu płodu. Z tego powodu ketorolak trometamol jest przeciwwskazany w czasie ciąży i podczas porodów.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embriona/płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko samoistnego poronienia, wad serca i gastroschizys po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Absolutne ryzyko wad serca wzrosło z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko to rośnie wraz ze wzrostem dawki i długości trwania leczenia. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do częstszego utraty zapłodnionej komórki jajowej przed implantacją i przerwania ciąży po implantacji, a także zwiększa ryzyko śmiertelności embriona i płodu. Ponadto zgłaszano częstsze występowanie różnych wad, w tym wad sercowo-naczyniowych, u zwierząt, które otrzymywały inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie ketorolaku trometamolu może powodować oligohydramnios w wyniku dysfunkcji nerek płodu. Ta patologia może wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj jest odwracalna po przerwaniu leczenia.

W czasie ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

• toksyczność kardiopulmonalną (z przedwczesnym zamknięciem ductus arteriosus i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek z rozwojem oligohydramniosu (zmniejszenie ilości płynu owodniowego) (patrz wyżej).

Na końcu ciąży u matki i noworodka te leki mogą:

• wydłużać czas krwawienia z powodu działania przeciwagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek;
• hamować skurcze macicy, co może prowadzić do opóźnienia porodów lub przedłużonych porodów.

Dlatego stosowanie ketorolaku jest przeciwwskazane w całym okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Ketorolak w niewielkiej ilości przenika do mleka matki, dlatego środek leczniczy jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Plodność.

Przy stosowaniu innych inhibitorów syntezy cyklooksygenazy/prostaglandyn stosowanie ketorolaku może negatywnie wpływać na płodność; nie zaleca się stosowania kobietom planującym zajście w ciążę. Kobiety mające problemy z zapłodnieniem lub badane z powodu bezpłodności powinny przerwać stosowanie ketorolaku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychoruchowych ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. Niektórzy pacjenci podczas leczenia ketorolakiem mogą odczuwać zawroty głowy, zmęczenie, senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, bezsenność i depresję.

Sposób stosowania i dawki.

Zaleca się stosowanie w warunkach szpitalnych.

Po wstrzyknięciu do mięśnia działanie przeciwbólowe pojawia się około 30 minut później, maksymalne złagodzenie bólu osiąga się po 1–2 godzinach. Ogólnie średnia długość trwania analgezji wynosi 4–6 godzin. Dawkę należy dostosować w zależności od stopnia nasilenia bólu i reakcji pacjenta na leczenie. Stosowanie wielokrotnych dawek dobowych ketorolaku w sposób ciągły przez wstrzykiwanie do mięśni nie powinno trwać dłużej niż 2 dni, ponieważ przy długotrwałym stosowaniu zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Doświadczenie długotrwałego stosowania jest ograniczone, ponieważ większość pacjentów była przekształcana na doustne leczenie lub po okresie wstrzykiwań do mięśni pacjenci nie wymagali dalszej terapii przeciwbólowej. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować, stosując najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas konieczny do kontrolowania objawów.

Nie wolno podawać leku drogą dookolopajęgową ani doowalną.

Dorośli. Zalecana dawka początkowa ketorolaku trometamolu wynosi 10 mg (0,3 ml preparatu), następnie 10–30 mg (0,3–1 ml preparatu) co 4–6 godzin (w razie potrzeby). W wczesnym okresie popołożeniowym ketorolak trometamol można podawać co 2 godziny w razie potrzeby. Należy przepisać najniższą skuteczną dawkę. Całkowita dawka dobową nie powinna przekraczać 90 mg (3 ml preparatu) u pacjentów młodszych, 60 mg (2 ml preparatu) – u pacjentów starszych, pacjentów z niewydolnością nerek oraz pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg. Maksymalny czas leczenia nie powinien przekraczać 2 dni. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg należy zmniejszyć dawkę.

Możliwe jest współrzędne stosowanie analgetyk opioidowych (morfiny, petydyny). Ketorolak nie wpływa negatywnie na wiązanie się z receptorami opioidowymi i nie nasila ucisku oddechowego ani działania uspokajającego leków opioidowych.

U pacjentów, którzy otrzymują lek dożylnie lub domięśniowo i których przekształca się na doustny ketorolak trometamol (tabletki), całkowita skumulowana dawka dobową nie powinna przekraczać 90 mg (60 mg u pacjentów starszych, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz o masie ciała mniejszej niż 50 kg). W dniu zmiany postaci leku dawka doustna nie powinna przekraczać 40 mg. Przejście na doustną formę leku należy przeprowadzić jak najszybciej.

Pacjenci w wieku starszym. Pacjentom powyżej 65 roku życia zaleca się przepisywanie najniższej dawki z zakresu dawkowania. Całkowita dawka dobową nie powinna przekraczać 60 mg.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Ketorolak jest przeciwwskazany przy umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek. Przy łagodniejszych zaburzeniach należy zmniejszyć dawkę (nie więcej niż 60 mg/24 h domięśniowo).

Dzieci.

Nie stosować u dzieci poniżej 16 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: stan zahamowania, letargia, senność, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, krwawienie z przewodu pokarmowego, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, ucisk oddychania i śpiączka, drgawki. Zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznych.

Razowe przedawkowania ketorolaku w różnym czasie prowadziły do bólu brzucha, nudności, wymiotów, nadwentylacji, wrzodów trzewnych i/lub erozyjnego zapalenia żołądka, zaburzeń czynności nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Po podaniu domięśniowym 360 mg ketorolaku w ciągu 5 dni obserwowano bóle brzucha i wrzody trzewne, które uleczono po zaprzestaniu stosowania leku. W przypadku przedawkowania występują również nudności, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia orientacji, szum w uszach i nadwentylacja. Zgłaszano próby samobójcze. Po celowym przedawkowaniu obserwowano kwasicę metaboliczną.

Leczenie: terapia objawowa i wspierająca. Nie ma specyficznego antydotum. Pacjentom, u których nie później niż 4 godziny po podaniu leku wystąpiły objawy przedawkowania lub po dużym przedawkowaniu (przy dawce doustnej 5–10 razy wyższej niż zazwyczaj), należy wywołać wymioty, podać węgiel aktywny (60–100 g dla dorosłych) i/lub środek przeczyszczający o działaniu osmotycznym. Stosowanie wymuszonego moczowania, alkalinizacji moczu, hemodializy lub przetaczania krwi jest nieskuteczne ze względu na wysokie wiązanie leku z białkami osocza. Należy dokładnie obserwować pacjenta, kontrolować czynność wątroby i nerek. Przy długotrwałych drgawkach zaleca się leczenie diazepemem dożylnie.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne występujące częściej niż pojedyncze przypadki sklasyfikowano według układów narządów i częstości: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Z układy pokarmowego: najczęściej obserwowane niepożądane reakcje to zaburzenia przewodu pokarmowego. Możliwe są zmiany erozyjno-żołowe przewodu pokarmowego, perforacja owrzodzenia, krwawienie (hematemesis, melena), czasem zakończone śmiercią (szczególnie u osób starszych) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy użyciu”). Zgłaszano następujące efekty uboczne: nudności, wymioty, dyspepsję, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból brzucha, skurcz lub pieczenie w nadbrzuszu, zmiany w smaku, biegunkę, suchość w ustach, uczucie pragnienia, wzdęcia, zaparcia, ostry zapalenie trzustki, uczucie przepełnienia żołądka, zapalenie przełyku, odbijanie, zaostrzenie zapalenia okrężnicy i choroby Crohna, owrzodzenie jamy ustnej; rzadko: zapalenie żołądka.

Z układy wątroby i dróg żółciowych: rzadko: żółtaczka cholesteryczna, zapalenie wątroby; częstość nieznana: zaburzenia funkcji wątroby, hepatomegalia, podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, niewydolność wątroby.

Z układy nerwowego: rzadko: senność, reakcje psychotyczne, ból głowy, zaburzenia koncentracji uwagi, patologiczne myślenie, zawroty głowy, oponowe zapalenie opon mózgowych (szczególnie u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń układowy, mieszane choroby tkanki łącznej z objawami takimi jak gorączka, silny ból głowy, drgawki, sztywność mięśni szyi i/lub pleców), nadpobudliwość (zmiany nastroju, niepokój), nerwowość, halucynacje, depresja, psychoza, omdlenia; częstość nieznana: bezsenność, euforia, zawroty głowy, lęk, zespół asteniczny, parestezje, zaburzenia funkcjonalne, niedyspozycja, zwiększona zmęczalność, pobudzenie, drażliwość, nietypowe sny, dezorientacja, dezorientacja, hiperkinezja.

Z układy sercowo-naczyniowego: często: bladość; rzadko: przyspieszone bicie serca, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej; częstość nieznana: bradykardia, napoty. Otrzymano doniesienia o rozwoju obrzęków, nadciśnienia tętniczego lub niedociśnienia, niewydolności serca związanych z zastosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (szczególnie w dużych dawkach i przez dłuższy czas). Zwiększenie ryzyka zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy użyciu”).

Z układy krwiotwórczego: częstość nieznana: anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, purpura, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia, trombocytopenia, neutropenia.

Z układy oddechowego: rzadko: astma oskrzelowa, zaostrzenie astmy oskrzelowej, obrzęk płuc; częstość nieznana: skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk krtani.

Z układy moczowego: rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy (anemia hemolityczna, niewydolność nerek, trombocytopenia, purpura), ostra niewydolność nerek; częstość nieznana: nefrotoksyczność, w tym zwiększenie częstości oddawania moczu, oliguria, ból w boku (z/ bez hematurii), zapalenie nerek międzykomórkowych, zatrzymanie moczu, zespół nerczycowy, dysuria, hiponatremia, hiperkaliemia, podwyższenie poziomu kreatyniny i mocznika, martwica brodawek nerkowych, ból w odcinku lędźwiowym, hematuria, azotemia. Stosowanie ketorolaku (nawet po podaniu jednorazowej dawki dożylnie), podobnie jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn w nerkach, może spowodować wystąpienie objawów niewydolności nerek, obejmujących nie tylko podwyższenie stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Z układy skóry: często: swędzenie, purpura; rzadko: egzofoliacyjny zapalenie skóry (zawroty, zgrubienie lub łuszczenie skóry, powiększenie i/lub bolesność migdałków podniebiennych); częstość nieznana: fotosensybilizacja, wysypka skórna (w tym wysypka makularna i plamkowo-płateczkowa), reakcje pęcherzykowe, wielopostaciowa rumień.

Z układy hemostazy: rzadko: krwawienie z rany pooperacyjnej, krwawienie z nosa, krwawienie z odbytu, krwawienie podskórne, obniżenie szybkości krzepnięcia krwi; częstość nieznana: wydłużenie czasu krwawienia, siniaki.

Z układy rozrodczego: częstość nieznana: bezpłodność u kobiet.

Z układy odpornościowego: reakcje alergiczne, w tym rzadko – anafilaksja (może mieć śmiertelny skutek) lub reakcje anafilaktyczne (zmiana koloru skóry twarzy, wysypka skórna, pokrzywka, swędzenie skóry, tachypnea lub duszność, obrzęki powiek, obrzęk okołookieczny, duszność, trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świsty); bardzo rzadko: złośliwy rumień egzudatywny (zespoł Stevensa-Johnsona), toksyczny nekrolyz epidermy (zespoł Lyella), obrzęk naczynioruchowy. Takie reakcje mogą występować u osób z wcześniejszym obrzękiem naczynioruchowym i reakcjami oskrzelowymi (np. astmą lub polipami nosa).

Z układy narządów zmysłów: rzadko: obniżenie słuchu, utrata słuchu, szumy w uszach, zaburzenia wzroku, nieostre widzenie; częstość nieznana: zapalenienie nerwu wzrokowego.

Ogólne zaburzenia: częstość nieznana: mialgia, zwiększona potliwość; rzadko: ból, zmiany w miejscu wstrzyknięcia.

Inne: często: obrzęki twarzy, łydek, palców, stóp, obrzęk języka, przyrost masy ciała, anoreksja, zwiększona potliwość, gorączka z dreszczami lub bez, zakażenie.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: częstość nieznana: odchylenia od normy w testach funkcji wątroby.

Raportowanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze, farmaceuci, pacjenci oraz ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 ml w ampułce; po 5 ampułek w blisterze z folii, po 1 lub 2 blisterach w pudełku.

Po 1 ml w ampułce; po 10 ampułek w pudełku z tektury z tekturowymi przegródkami.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AТ „Lubnifarm”.

Miejsce produkcji i adres siedziby przedsiębiorstwa.

Ukraina, 37500, obwód połtawski, miasto Lubny, ul. Barwinkowa, 16.