Ketorolac-Lubnifarm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KETOROLAC-LUBNYFARM (KETOROLAC-LUBNYFARM)

Composición:

Principio activo: cetorolaco (ketorolac);

1 ml de solución contiene 30 mg de trometamina de cetorolaco;

Excipientes: etanol (96 %), cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente de color amarillento, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos.

Código ATC M01AB15.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El trometamol de ketorolaco es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que presenta actividad analgésica. El mecanismo de acción del ketorolaco (como el de otros AINE) no se conoce completamente, pero podría deberse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La actividad biológica del trometamol de ketorolaco está asociada con la forma S. El trometamol de ketorolaco no posee propiedades sedantes ni ansiolíticas.

La principal diferencia entre dosis altas y bajas de ketorolaco radica en la duración de la analgesia. La dosis analgésica de ketorolaco también ejerce efecto antiinflamatorio.

Farmacocinética

El trometamol de ketorolaco es una mezcla racémica de las formas enantioméricas [-]S y [+]R, siendo la forma S la responsable de la actividad analgésica. Tras la administración intramuscular, el ketorolaco se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima media de 2,2 mcg/ml se alcanza, en promedio, a los 50 minutos tras la administración de una dosis única de 30 mg.

Farmacocinética lineal. En adultos, tras la administración intramuscular de trometamol de ketorolaco en los rangos de dosis recomendados, el aclaramiento del racemato no cambia. Esto indica que la farmacocinética del trometamol de ketorolaco en adultos tras una administración única o múltiple por vía intramuscular es lineal. Con dosis recomendadas más altas, se observa un aumento proporcional en las concentraciones del racemato libre y ligado.

El medicamento penetra mal a través de la barrera hematoencefálica. El ketorolaco atraviesa la placenta y pasa en pequeñas cantidades al – leche materna. Más del 99 % del ketorolaco en plasma sanguíneo está unido a proteínas dentro de un amplio rango de concentraciones.

Tabla de parámetros farmacocinéticos medios aproximados

Parámetros farmacocinéticos (unidades)	15 mg	30 mg	60 mg
Biodisponibilidad (grado)	100 %
T max1 (min)	33 ± 21*	44 ± 29	33 ± 21*
C max2 (μg/ml) (administración única)	1,14 ± 0,32*	2,42 ± 0,69	4,55 ± 1,27*
C max (μg/ml) (en estado de equilibrio con administración 4 veces al día)	1,56 ± 0,44*	3,11 ± 0,87*	No aplicable#
C min3 (μg/ml) (en estado de equilibrio con administración 4 veces al día)	0,47 ± 0,13*	0,93 ± 0,26*	No aplicable
C avg4 (μg/ml) (en estado de equilibrio con administración 4 veces al día)	0,94 ± 0,29*	1,88 ± 0,59*	No aplicable
Vβ5 (l/kg)	0,175 ± 0,039
1 Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima. 2 Concentración máxima en plasma. 3 Concentración mínima en plasma. 4 Concentración media en plasma. 5 Volumen de distribución. * El valor medio se modeló utilizando datos de concentración plasmática, y la desviación estándar se modeló utilizando el coeficiente de variación porcentual para los valores de Cmax y Tmax. # No aplicable, ya que la dosis de 60 mg se recomienda únicamente como dosis única.

[valor medio ± desviación estándar (DE)]

Metabolismo. El ketorolaco trometamol se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas del fármaco derivado. Los productos del metabolismo y una parte del fármaco sin cambios se excretan por la orina.

Excreción. La vía principal de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se detecta en la orina: el 40 % – en forma de metabolitos y el 60 % – como ketorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta por heces. En un estudio con dosis única de ketorolaco de 10 mg (n = 9) se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el enantiómero R, y que la depuración no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación de concentraciones plasmáticas del enantiómero S/enantiómero R disminuye con el tiempo tras cada dosis. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son insignificantes o inexistentes. La T½ del enantiómero S del ketorolaco trometamol es aproximadamente de 2,5 horas (DE ± 0,4), y la del enantiómero R – de 5 horas (DE ± 1,7).

En otros estudios se ha informado que la T½ del racemato es de 5*–*6 horas.

Acumulación. El ketorolaco trometamol administrado por vía intravenosa en bolo cada 6 horas durante 5 días a voluntarios sanos (n = 13) no mostró diferencias significativas entre el día 1 y el día 5. Los niveles mínimos promedio fueron de 0,29 µg/ml (DE ± 0,13) el día 1 y de 0,55 µg/ml (DE ± 0,23) el día 6. Se alcanzó el estado de equilibrio tras la cuarta dosis. No se ha estudiado la acumulación del ketorolaco trometamol en grupos específicos de pacientes (pacientes de edad avanzada, niños, pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática).

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Basándose únicamente en datos obtenidos tras una administración única, la T½ del racemato de ketorolaco trometamol aumentó de 5 a 7 horas en pacientes de edad avanzada (65–78 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes (24–35 años).

Niños. No existen datos farmacocinéticos sobre la administración intramuscular de ketorolaco trometamol en niños.

Insuficiencia renal. Basándose únicamente en datos obtenidos tras una administración única del fármaco, la T½ media del ketorolaco trometamol en pacientes con alteraciones de la función renal oscila entre 6 y 19 horas y depende de la gravedad de las alteraciones. Casi no existe correlación entre la depuración de creatinina y la depuración total del ketorolaco trometamol en pacientes de edad avanzada y en pacientes con alteración de la función renal (r = 0,5). En pacientes con enfermedad renal, los valores de AUC8 de cada enantiómero aumentan casi en un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un quinto para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución del ketorolaco trometamol indica un incremento de la fracción no unida.

Insuficiencia hepática. Los valores de T½, AUC8 y Cmax en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los observados en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones. Tratamiento del dolor postoperatorio moderado a severo durante un período de tiempo limitado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros AINE (antiinflamatorios no esteroideos).
• Úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal reciente o perforación, enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal en la historia clínica.
• Hemorragia gastrointestinal presente o sospechosa.
• Reacciones alérgicas, tales como asma bronquial, rinitis, angioedema o urticaria, provocadas por el uso previo de ácido acetilsalicílico u otros AINE (debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves).
• Asma bronquial en la historia clínica.
• No debe utilizarse como analgésico antes o durante procedimientos quirúrgicos o intervenciones en vasos coronarios, ya que inhibe la agregación plaquetaria y está contraindicado durante la cirugía por el riesgo aumentado de hemorragia.
• Insuficiencia cardíaca grave.
• Síndrome completo o parcial de pólipos nasales, angioedema de Quincke o broncoespasmo.
• No debe administrarse a pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas con alto riesgo de hemorragia o con hemostasia incompleta, ni a pacientes que reciben anticoagulantes, incluyendo dosis bajas de heparina (2500–5000 unidades cada 12 horas).
• Insuficiencia hepática o insuficiencia renal moderada o grave (nivel de creatinina en suero superior a 160 µmol/l).
• Hemorragia cerebrovascular sospechada o confirmada, diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación sanguínea y alto riesgo de hemorragia.
• Tratamiento concomitante con otros AINE (incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa), ácido acetilsalicílico, warfarina, pentoxifilina o sales de litio.
• Hipovolemia, deshidratación con riesgo de insuficiencia renal debido a la reducción del volumen de líquidos.
• Embarazo, parto, puerperio y período de lactancia.
• Uso en niños menores de 16 años.
• Está contraindicada la administración epidural o intratecal del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 99,2 %). El trometamol de ketorolaco no modifica la farmacocinética de otros fármacos mediante inducción o inhibición enzimática.

No debe administrarse simultáneamente con ketorolaco.

Warfarina, digoxina, salicilatos y heparina. El trometamol de ketorolaco redujo ligeramente la unión de la warfarina a las proteínas plasmáticas in vitro y no alteró la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro indican que, a concentraciones terapéuticas de salicilatos (300 µg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que sugiere un posible aumento del doble en los niveles plasmáticos de ketorolaco libre. Concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no modifican la unión del trometamol de ketorolaco a las proteínas plasmáticas. La administración concomitante de ketorolaco y el uso profiláctico de heparina en dosis bajas (2500–5000 UI cada 12 horas) no ha sido ampliamente estudiada, pero podría asociarse con un mayor riesgo de hemorragia. No debe administrarse ketorolaco a pacientes que reciben anticoagulantes o heparina en dosis bajas.

Agentes antiagregantes y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes. La administración concomitante con anticoagulantes puede potenciar la hemorragia. La administración concomitante con anticoagulantes (como warfarina) está contraindicada.

Pentoxifilina. La administración concomitante de trometamol de ketorolaco y pentoxifilina aumenta el riesgo de hemorragia.

Otros AINE y ácido acetilsalicílico. Cuando se administra junto con ácido acetilsalicílico, la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas disminuye, aunque la depuración del ketorolaco libre no se modifica. El significado clínico de esta interacción no está claro, pero, como ocurre con otros AINE, no debe administrarse simultáneamente ketorolaco trometamol con ácido acetilsalicílico u otros AINE debido al riesgo potencial de aumento de efectos adversos.

Diuréticos. En algunos pacientes, el ketorolaco puede reducir el efecto natriurético de la furosemida y los tiazidas. Durante la terapia concomitante con AINE, debe observarse cuidadosamente al paciente por signos de insuficiencia renal y asegurarse de que los diuréticos sean efectivos (ver sección «Precauciones de uso»). En voluntarios sanos con volumen sanguíneo normal, el ketorolaco reduce el efecto diurético de la furosemida aproximadamente en un 20 %; por lo tanto, debe tenerse especial precaución al administrar ketorolaco a pacientes con descompensación cardíaca.

Probenecid. La administración concomitante de trometamol de ketorolaco y probenecid provoca una reducción en la depuración del ketorolaco y un aumento significativo en sus niveles plasmáticos y en su semivida (T½). Por lo tanto, la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y probenecid está contraindicada.

Oxpentifilina. No se recomienda debido al riesgo aumentado de hemorragias.

Litio. Está contraindicada la administración concomitante de AINE y fármacos que contienen litio, ya que puede producirse inhibición de la depuración renal del litio, aumento de la concentración plasmática de litio y toxicidad por litio.

Analgésicos opioides. Se potencia el efecto de los analgésicos opioides, lo que permite reducir la dosis de estos últimos en el alivio del dolor.

Los medicamentos combinados con ketorolaco deben administrarse con precaución.

Agentes antiagregantes y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Agentes trombolíticos.

La administración concomitante con AINE aumenta el riesgo de hemorragia.

Metotrexato. Debe administrarse con precaución. Dado que los AINE pueden disminuir la función renal, reduciendo así la depuración del metotrexato, es posible un aumento en su toxicidad.

Inhibidores de la ECA. La administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) aumenta el riesgo de alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con volumen extracelular reducido.

Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Esta interacción debe tenerse en cuenta al prescribir AINE junto con inhibidores de la ECA.

Betabloqueantes. El ketorolaco y otros AINE reducen el efecto hipotensor de los betabloqueantes.

Antagonistas de los receptores de angiotensina-II. El ketorolaco y otros AINE reducen el efecto hipotensor de los antagonistas de los receptores de angiotensina-II.

Fármacos anticonvulsivantes. Se han notificado casos aislados de convulsiones durante la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina).

Fármacos psicotrópicos. Se han notificado casos de alucinaciones con la administración concomitante de ketorolaco y fármacos psicotrópicos (fluoxetina, tiotexeno, alprazolam).

Corticosteroides. Como con todos los AINE, debe tenerse precaución al administrar corticosteroides concomitantemente debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Quinolonas. Los pacientes que toman quinolonas tienen un riesgo aumentado de convulsiones.

Fármacos antidiabéticos. Los AINE pueden potenciar el efecto de los derivados de las sulfonilureas.

Fármacos antivirales. La administración concomitante de AINE con zidovudina aumenta el riesgo de toxicidad hematológica. Existe un riesgo aumentado de hemartrosis y hematomas en pacientes infectados por VIH con hemofilia que reciben zidovudina e ibuprofeno simultáneamente. La ritonavir puede aumentar la concentración de AINE.

Tacrolimus. Los AINE aumentan el riesgo de nefrotoxicidad.

Productos que contienen ajo, cebolla o Ginkgo biloba pueden potenciar el efecto del ketorolaco y aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Relajantes musculares no despolarizantes. No se han realizado estudios oficiales sobre la administración concomitante de trometamol de ketorolaco y relajantes musculares. Los AINE pueden reducir la excreción de baclofeno (aumentando el riesgo de toxicidad). Los estudios en animales y humanos no han demostrado que el trometamol de ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas capaces de metabolizarlo a él o a otros fármacos. Por lo tanto, no se espera que el ketorolaco modifique la farmacocinética de otros medicamentos mediante mecanismos de inducción o inhibición enzimática.

Ciclosporina. Como con todos los AINE, está contraindicada la administración concomitante de ciclosporina debido al mayor riesgo de efectos nefrotóxicos.

Mifepristona. No deben administrarse AINE durante los 8–12 días posteriores a la administración de mifepristona, ya que podrían reducir sus efectos.

Glucósidos cardíacos. Los AINE pueden agravar la insuficiencia cardíaca, reducir la velocidad de filtración glomerular y aumentar los niveles plasmáticos de glucósidos cardíacos cuando se administran concomitantemente.

El ketorolaco no afecta la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro muestran que, a concentraciones terapéuticas (300 µg/ml) y superiores de salicilatos, el porcentaje de unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas disminuye del 99,2 % al 97,5 %. La digoxina, warfarina, paracetamol, fenitoína y tolbutamida en concentraciones terapéuticas no modifican la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas. Dado que el ketorolaco es un fármaco potente y su concentración plasmática es baja, es poco probable que desplace significativamente a otros medicamentos de sus uniones a proteínas plasmáticas.

Efecto sobre los resultados de análisis de laboratorio.

El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y puede prolongar el tiempo de sangrado.

Cuando se utiliza ketorolaco para aliviar el dolor postoperatorio, se reduce la necesidad de administrar analgésicos opioides concomitantemente.

Características de uso.

La probabilidad de efectos adversos puede minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible necesario para controlar los síntomas. Los médicos deben saber que en algunos pacientes el alivio del dolor puede comenzar solo 30 minutos después de la administración parenteral.

Debe evitarse la administración concomitante de ketorolaco y otros AINE, así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (véase la sección «Contraindicaciones»).

La combinación de ketorolaco trometamina por vía intramuscular y vía oral en adultos no debe exceder los 2 días.

En el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca, renal o hepática, que toman diuréticos, o pacientes con hipovolemia después de cirugía, debe realizarse un control cuidadoso del diuresis y de la función renal.

Uso en pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (más de 65 años), el uso de AINE con frecuencia provoca reacciones adversas no deseadas, especialmente hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal, incluso con desenlace letal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

El aumento de este tipo de riesgo relacionado con la edad es característico del uso de todos los AINE.

En comparación con pacientes más jóvenes, en estos pacientes se observa un aumento del período plasmático de semivida y una reducción del aclaramiento plasmático. Por lo tanto, no se recomienda administrar a pacientes de edad avanzada una dosis diaria total superior a 60 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones del tracto gastrointestinal. Datos epidemiológicos indican que, en comparación con otros AINE, el uso de ketorolaco (especialmente fuera de las indicaciones aprobadas y/o durante períodos prolongados) puede estar asociado con un mayor riesgo de trastornos del sistema digestivo. El ketorolaco trometamina puede provocar reacciones adversas graves en el tracto digestivo, como hemorragia, úlceras y perforaciones gastrointestinales. Estos efectos adversos pueden ocurrir en pacientes que toman ketorolaco trometamina en cualquier momento, con o sin síntomas precursores, y pueden tener consecuencias letales. El riesgo de hemorragias gastrointestinales graves desde el punto de vista clínico es dependiente de la dosis. Sin embargo, los efectos adversos pueden ocurrir incluso con terapia de corta duración. Además de antecedentes de úlcera péptica, especialmente con hemorragia o perforación, los factores desencadenantes incluyen el uso concomitante de corticosteroides orales, anticoagulantes, terapia prolongada con AINE, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. En tales casos, debe considerarse cuidadosamente la necesidad de combinar AINE con agentes gastroprotectores, como misoprostol o un inhibidor de la bomba de protones. La mayoría de los informes espontáneos sobre eventos gastrointestinales se refieren a pacientes de edad avanzada o pacientes debilitados; por lo tanto, debe prestarse especial atención durante el tratamiento de estos grupos de pacientes y, ante cualquier sospecha, debe suspenderse el ketorolaco. A los pacientes en riesgo se les debe considerar un tratamiento alternativo que no incluya AINE. Los pacientes (especialmente de edad avanzada) con antecedentes de trastornos gastrointestinales (GI) deben informar sobre cualquier síntoma abdominal (especialmente hemorragia gastrointestinal). Es importante prestar especial atención a estos síntomas al inicio del tratamiento.

Si a un paciente que toma ketorolaco se le diagnostica hemorragia o úlcera gastrointestinal, debe suspenderse el uso del medicamento.

Debe tenerse precaución al administrar AINE a pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa en anamnesis, debido al riesgo de empeoramiento de la enfermedad.

Los AINE, incluyendo el ketorolaco, pueden estar asociados con un mayor riesgo de ruptura del anastomosis gastrointestinal. Se recomienda una vigilancia médica cuidadosa y precaución en el uso de ketorolaco tras cirugías gastrointestinales.

Reacciones anafilácticas (similares a anafilácticas).

Pueden presentarse reacciones anafilácticas (similares a anafilácticas) (como anafilaxia, broncoespasmo, enrojecimiento, erupción cutánea, hipotensión arterial, edema de glotis y angioedema) tanto en pacientes con sensibilidad previa conocida a la aspirina, otros AINE o ketorolaco intravenoso, como en aquellos sin antecedentes de reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ocurrir en personas con antecedentes de angioedema, reacciones broncoespásticas (por ejemplo, asma) o pólipos nasales. Estas reacciones anafilácticas pueden ser letales. Por lo tanto, no debe administrarse ketorolaco a pacientes con antecedentes de asma, síndrome de pólipos nasales completo o parcial, angioedema o broncoespasmo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efectos hematológicos.

No debe administrarse ketorolaco a pacientes con trastornos de la coagulación. La administración concomitante de ketorolaco trometamina a pacientes que reciben terapia anticoagulante aumenta el riesgo de hemorragia. No se han realizado estudios detallados sobre la administración concomitante de ketorolaco y dosis profilácticas bajas de heparina (2500–5000 UI cada 12 horas). Este régimen también podría aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes que ya toman anticoagulantes o que requieren la administración de dosis bajas de heparina no deben recibir ketorolaco trometamina. Debe observarse estrechamente el estado de los pacientes que toman otros fármacos que afectan negativamente al hemostasis al administrar ketorolaco trometamina. Estudios clínicos han demostrado que la frecuencia de hemorragia posoperatoria es inferior al 1 %. El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. En pacientes con función normal de coagulación, el tiempo de sangrado aumentó, pero no excedió el rango normal de 2–11 minutos. A diferencia del efecto prolongado tras la administración de ácido acetilsalicílico, la función plaquetaria vuelve a la normalidad dentro de las 24–48 horas tras la suspensión del ketorolaco. No debe administrarse ketorolaco trometamina a pacientes sometidos a cirugía con alto riesgo de hemorragia o hemostasis incompleto. Debe tenerse precaución cuando el hemostasis estable es importante, por ejemplo en cirugías estéticas o ambulatorias, resección de próstata o amigdalectomía. Con el uso de ketorolaco se han observado hematomas y otros signos de sangrado de heridas, así como epistaxis.

Al prescribir ketorolaco, debe considerarse su similitud con otros AINE que inhiben la ciclooxigenasa y el riesgo potencial de hemorragia, especialmente en pacientes de edad avanzada. El ketorolaco trometamina no es un anestésico y carece de propiedades sedantes o ansiolíticas.

Uso en pacientes con disfunción renal (véase la sección «Contraindicaciones»). Como otros AINE, el ketorolaco inhibe la síntesis de prostaglandinas y puede tener efectos tóxicos sobre los riñones (por ejemplo: nefritis glomerular, nefritis intersticial, necrosis papilar renal, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda); por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal o antecedentes de enfermedad renal. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con función renal alterada, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos y pacientes de edad avanzada. Debe tenerse precaución con pacientes en quienes la enfermedad puede reducir el volumen sanguíneo y/o el flujo sanguíneo renal, donde las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la preservación de la perfusión. En estos pacientes, el uso de AINE puede provocar una inhibición dependiente de la dosis de la síntesis de prostaglandinas e insuficiencia renal.

El ketorolaco puede aumentar los niveles séricos de urea, creatinina e iones de potasio; se han observado desviaciones de la norma incluso tras una sola dosis. Tras la interrupción del tratamiento con AINE, el estado de los pacientes generalmente vuelve a la normalidad.

Los pacientes con disfunción renal leve deben recibir dosis más bajas de ketorolaco (no más de 60 mg por día, por vía intramuscular). El estado renal de estos pacientes debe vigilarse cuidadosamente. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben estar bien hidratados. Una administración insuficiente de líquidos/sangre durante cirugías seguida de hipovolemia puede provocar disfunción renal, que se agrava con la administración de ketorolaco. Debe corregirse la reducción del volumen de líquido intersticial; se requiere un control cuidadoso de los niveles séricos de urea y creatinina y observación de la excreción urinaria hasta que el volumen sanguíneo se normalice.

En pacientes sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento de ketorolaco se redujo aproximadamente a la mitad de la velocidad normal, y la semivida terminal se triplicó.

Efecto sobre el sistema cardiovascular y los vasos cerebrales. Se han reportado asociaciones entre el uso de AINE y retención de líquidos y edema. Por lo tanto, debe vigilarse estrechamente el estado de pacientes con hipertensión arterial y/o antecedentes de insuficiencia cardíaca leve o moderada.

Para minimizar el riesgo potencial de complicaciones cardiovasculares adversas en pacientes que toman AINE, debe administrarse la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible. El ketorolaco trometamina solo debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica cardíaca establecida, enfermedades arteriales periféricas y/o cerebrovasculares tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos del tratamiento. Asimismo, debe considerarse cuidadosamente la conveniencia de prescribir ketorolaco antes de iniciar un tratamiento prolongado en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus y fumadores).

Estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de algunos AINE, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados, puede asociarse con un ligero aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. No puede descartarse este riesgo para el ketorolaco.

Uso en pacientes con disfunción hepática. El ketorolaco trometamina debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática o antecedentes de enfermedad hepática. En pacientes con disfunción hepática por cirrosis, el aclaramiento de ketorolaco y la semivida terminal no cambian clínicamente de forma significativa.

Puede aumentar uno o varios parámetros de las pruebas hepáticas. Se observaron aumentos significativos (más de tres veces el valor normal) de ALT y AST en suero en menos del 1 % de los pacientes. Además, se han reportado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante letal, necrosis hepática e insuficiencia hepática, en algunos casos fatales. Debe suspenderse el ketorolaco ante la aparición de síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea).

Sistema respiratorio. Debe controlarse el estado del paciente por posible desarrollo de broncoespasmo.

Lupus eritematoso sistémico y enfermedades mixtas del tejido conectivo.

En pacientes con lupus eritematoso sistémico y diversas enfermedades mixtas del tejido conectivo, aumenta el riesgo de meningitis aséptica.

Dermatológicos. En casos muy raros, se han reportado reacciones cutáneas graves tras el uso de AINE, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. El riesgo más alto de estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento, y las primeras manifestaciones aparecen en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento ante la primera aparición de erupción cutánea, lesión de membranas mucosas u otras manifestaciones de hipersensibilidad.

Retención de líquidos y edemas. Se ha reportado retención de líquidos y edema durante el uso de ketorolaco; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con descompensación cardíaca, hipertensión arterial u otras condiciones similares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg/dosis.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de ketorolaco trometamina está contraindicado durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto debido a los efectos conocidos de los AINE sobre el sistema cardiovascular del feto.

Embarazo.

No se ha demostrado la seguridad del uso durante el embarazo. Se ha demostrado que el ketorolaco atraviesa la barrera placentaria y alcanza también al feto. Por lo tanto, el ketorolaco trometamina está contraindicado durante el embarazo y el parto.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardíacas aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que este riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. Estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provoca una mayor pérdida de óvulos fecundados antes de la implantación y abortos después de la implantación, así como un mayor riesgo de mortalidad embrionaria y fetal. Además, se han reportado casos de mayor frecuencia de diversas anomalías, incluyendo malformaciones cardiovasculares, en animales que recibieron inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis.

A partir de la semana 20 de gestación, el uso de ketorolaco trometamina puede causar oligohidramnios debido a la disfunción renal fetal. Esta patología puede aparecer poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la interrupción del mismo.

Durante el embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden causar en el feto:

• toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arteriosus e hipertensión pulmonar);
• alteraciones de la función renal, que pueden progresar a insuficiencia renal con desarrollo de oligohidramnios (disminución del volumen de líquido amniótico) (véase arriba).

Al final del embarazo, en la madre y el recién nacido, estos medicamentos pueden:

• prolongar el tiempo de sangrado debido al efecto antiagregante, que puede manifestarse incluso con dosis muy bajas;
• inhibir las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del parto.

Por lo tanto, el uso de ketorolaco está contraindicado durante todo el embarazo.

Lactancia.

El ketorolaco pasa en pequeñas cantidades a la leche materna; por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad.

Con el uso de otros inhibidores de la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandinas, el uso de ketorolaco puede afectar negativamente la fertilidad; no se recomienda su uso en mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres con problemas de fertilidad o que están siendo evaluadas por infertilidad deben suspender el uso de ketorolaco.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera atención y velocidad de reacciones psicomotoras elevadas, debido al riesgo de reacciones adversas del sistema nervioso. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, fatiga, somnolencia, vértigo, trastornos visuales, insomnio y depresión durante el tratamiento con ketorolaco.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda su uso en condiciones de hospitalización.

Después de la administración intramuscular, el efecto analgésico se observa aproximadamente a los 30 minutos, y el máximo alivio del dolor se alcanza entre 1 y 2 horas. En general, la duración media de la analgesia es de 4 a 6 horas. La dosis debe ajustarse según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al tratamiento. La administración intramuscular continua de dosis múltiples diarias de ketorolaco no debe prolongarse más de 2 días, ya que con el uso prolongado aumenta el riesgo de reacciones adversas. La experiencia con el uso prolongado es limitada, ya que la mayoría de los pacientes fueron trasladados a la administración oral del fármaco o, tras el período de administración intramuscular, ya no necesitaban terapia analgésica. El riesgo de efectos adversos puede minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz durante el período más breve necesario para controlar los síntomas.

El medicamento no debe administrarse por vía epidural ni intrarraquídea.

Adultos. La dosis inicial recomendada de ketorolaco trometamina es de 10 mg (0,3 ml del preparado), seguida de dosis de 10–30 mg (0,3–1 ml del preparado) cada 4–6 horas (según sea necesario). En el período postoperatorio inmediato, el ketorolaco trometamina puede administrarse cada 2 horas si es necesario. Debe administrarse la dosis mínima eficaz. La dosis diaria total no debe exceder los 90 mg (3 ml del preparado) en pacientes jóvenes, ni los 60 mg (2 ml del preparado) en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o pacientes con peso corporal inferior a 50 kg. La duración máxima del tratamiento no debe exceder los 2 días. En pacientes con peso corporal inferior a 50 kg, la dosis debe reducirse.

Es posible la administración concomitante de analgésicos opioides (morfina, petidina). El ketorolaco no tiene efecto negativo sobre la unión a los receptores opioides y no potencia la depresión respiratoria ni el efecto sedante de los fármacos opioides.

En pacientes que reciben el fármaco por vía parenteral y que se transfieren a la administración oral de ketorolaco trometamina (comprimidos), la dosis diaria combinada total no debe exceder los 90 mg (60 mg en pacientes de edad avanzada, pacientes con alteraciones de la función renal o con peso corporal inferior a 50 kg). El día en que se cambia la forma farmacéutica, la dosis del componente oral no debe exceder los 40 mg. Los pacientes deben trasladarse a la forma oral lo más rápidamente posible.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 65 años o más se recomienda administrar la dosis más baja dentro del rango recomendado. La dosis diaria total no debe exceder los 60 mg.

Pacientes con alteración de la función renal. El ketorolaco está contraindicado en casos de alteración renal moderada o grave. En alteraciones menos severas, debe reducirse la dosis (no más de 60 mg/día por vía intramuscular).

Niños.

No debe administrarse a niños menores de 16 años.

Sobredosis.

Síntomas: estado de depresión, letargo, somnolencia, náuseas, vómitos, dolor en la región epigástrica, hemorragia gastrointestinal, hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria, coma, convulsiones. Se han notificado reacciones anafilactoides.

Sobredosis únicas de ketorolaco en diferentes momentos han provocado dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras pépticas y/o gastritis erosiva, alteración de la función renal, que desaparecieron tras la interrupción del fármaco.

Tras la administración intramuscular de 360 mg de ketorolaco durante 5 días, se observaron dolores abdominales y úlceras pépticas, que se curaron tras la interrupción del tratamiento. En caso de sobredosis también pueden presentarse náuseas, dolor de cabeza, mareo, alteración de la orientación, zumbidos en los oídos e hiperventilación. Se han notificado intentos de suicidio. Tras una sobredosis intencional se observó acidosis metabólica.

Tratamiento: terapia sintomática y de soporte. No existe antídoto específico. En pacientes con síntomas de sobredosis o tras una sobredosis importante (ingesta oral de una dosis 5 a 10 veces mayor que la habitual), no más de 4 horas después de la administración del fármaco, debe provocarse el vómito, administrar carbón activado (60–100 g en adultos) y/o un laxante osmótico. La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o las transfusiones sanguíneas no son eficaces debido a la elevada unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. Debe realizarse una observación cuidadosa del paciente y controlar la función hepática y renal. En caso de convulsiones prolongadas, se recomienda el tratamiento con diazepam por vía intravenosa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia que casos aislados se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema digestivo: las reacciones adversas no deseadas más comunes observadas son trastornos del sistema gastrointestinal (GI). Pueden presentarse lesiones erosivo-ulcerosas del tracto gastrointestinal, perforación de úlcera, hemorragia (hematemesis, melena), a veces con resultado fatal (especialmente en personas de edad avanzada) (ver sección «Instrucciones de uso»). Se han notificado los siguientes efectos adversos: náuseas, vómitos, dispepsia, sensación de malestar abdominal, dolor abdominal, espasmo o ardor en la región epigástrica, alteraciones del gusto, diarrea, sequedad de boca, sensación de sed, meteorismo, estreñimiento, pancreatitis aguda, sensación de plenitud gástrica, esofagitis, eructos, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn, estomatitis ulcerosa; poco frecuentes: gastritis.

Del hígado y vías biliares: poco frecuentes: ictericia colestásica, hepatitis; frecuencia desconocida: alteraciones de la función hepática, hepatomegalia, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, insuficiencia hepática.

Del sistema nervioso: poco frecuentes: somnolencia, reacciones psicóticas, cefalea, alteraciones de la concentración, pensamiento patológico, vértigo, meningitis aséptica (especialmente en pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo, con síntomas como fiebre, fuerte cefalea, convulsiones, rigidez muscular del cuello y/o espalda), hiperactividad (cambios de estado de ánimo, inquietud), nerviosismo, alucinaciones, depresión, psicosis, estados de inconsciencia; frecuencia desconocida: insomnio, euforia, mareo, ansiedad, síndrome asténico, paréstequia, alteraciones funcionales, malestar general, fatiga excesiva, excitación, irritabilidad, sueños inusuales, confusión mental, desorientación, hipercinesia.

Del sistema cardiovascular: frecuentes: palidez; poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones, dolor torácico; frecuencia desconocida: bradicardia, sofocos. Se han notificado casos de edema, hipertensión arterial o hipotensión, insuficiencia cardíaca asociados al uso de AINEs (especialmente en dosis altas y tratamiento prolongado). Aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema hematopoyético: frecuencia desconocida: anemia aplásica, anemia hemolítica, púrpura, agranulocitosis, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema respiratorio: poco frecuentes: asma bronquial, exacerbación de asma bronquial, edema pulmonar; frecuencia desconocida: broncoespasmo, disnea, edema de glotis.

Del sistema urinario: poco frecuentes: síndrome hemolítico-urémico (anemia hemolítica, insuficiencia renal, trombocitopenia, púrpura), insuficiencia renal aguda; frecuencia desconocida: nefrotoxicidad, incluyendo aumento de la frecuencia urinaria, oliguria, dolor lateral (con/sin hematuria), nefritis intersticial, retención urinaria, síndrome nefrótico, disuria, hiponatremia, hiperkalemia, aumento de los niveles de creatinina y urea, necrosis papilar, dolor lumbar, hematuria, azotemia. La administración de ketorolaco (incluso tras una dosis única intravenosa), al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas en los riñones, puede provocar signos de insuficiencia renal, sin limitarse al aumento de los niveles de creatinina y potasio en sangre.

De la piel: frecuentes: picazón, púrpura; poco frecuentes: dermatitis exfoliativa (hiperemia, endurecimiento o descamación de la piel, aumento y/o dolor de las amígdalas palatinas); frecuencia desconocida: fotosensibilización, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones máculo-papulosas), reacciones ampollares, eritema multiforme.

Del sistema de hemostasia: poco frecuentes: hemorragia de la herida posoperatoria, epistaxis, sangrado rectal, hemorragias subcutáneas, disminución de la velocidad de coagulación sanguínea; frecuencia desconocida: prolongación del tiempo de sangrado, hematomas.

Del sistema reproductivo: frecuencia desconocida: infertilidad femenina.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, incluyendo poco frecuentes – anafilaxia (puede tener consecuencias fatales) o reacciones anafilactoides (cambio del color de la piel facial, erupciones cutáneas, urticaria, picazón de la piel, taquipnea o disnea, edema de párpados, edema periorbitario, disnea, dificultad respiratoria, opresión torácica, respiración silbante); muy raras: eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), angioedema. Estas reacciones pueden ocurrir en personas con antecedentes de angioedema y reacciones broncoespásticas (por ejemplo, con asma o pólipos nasales).

De los órganos sensoriales: poco frecuentes: disminución de la audición, pérdida de audición, tinnitus, alteraciones visuales, visión borrosa; frecuencia desconocida: neuritis óptica.

Trastornos generales: frecuencia desconocida: mialgia, sudoración excesiva; raras: dolor, alteraciones en el lugar de administración.

Otros: frecuentes: edema facial, de pantorrillas, dedos, pies, lengua, aumento de peso, anorexia, sudoración excesiva, fiebre con o sin escalofríos, sepsis.

Alteraciones en parámetros de laboratorio: frecuencia desconocida: desviaciones de la normalidad en pruebas funcionales hepáticas.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 ml en ampolla; 5 ampollas por blíster de película, 1 o 2 blísteres por caja.

1 ml en ampolla; 10 ampollas por caja de cartón con separadores de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Lubnifarm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 37500, región de Poltava, ciudad de Lubni, calle Barvinkova, 16.