Казекса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЗЕКСА (CAZEXA)

Состав:

действующее вещество: кабазитаксел;

1 флакон концентрата (1,5 мл) содержит кабазитаксела 60 мг;

1 мл концентрата содержит 40 мг кабазитаксела; после первоначального разведения всем объёмом растворителя 1 мл раствора содержит 10 мг кабазитаксела;

вспомогательное вещество: полисорбат 80;

1 флакон растворителя (4,5 мл) содержит: этанол 96 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

концентрат: прозрачный вязкий раствор от жёлтого до коричневато-жёлтого цвета;

растворитель: прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Кабазитаксел — противоопухолевое средство, действующее за счёт разрушения системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочки, одновременно подавляя их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, в результате чего нарушается клеточная функция митоза и интерфазы.

Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении пересаженных мышам человеческих опухолей поздних стадий. Кабазитаксел активен в отношении опухолей, чувствительных к доцетакселу. Кроме того, кабазитаксел показал активность в отношении моделей опухолей, устойчивых к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили у 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 69), метастатическим раком молочной железы (n = 34) и метастатическим раком предстательной железы (n = 67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м² один раз в неделю или один раз в 3 недели.

Всасывание. После внутривенного введения в течение 1 часа дозы 25 мг/м² кабазитаксела пациентам с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) Cmax составляла 226 нг/мл (коэффициент вариации (КВ): 107 %) и достигалась в конце одночасовой инфузии (Tmax). Средняя AUC составляла 991 нг*ч/мл (КВ: 34 %).

Значительных отклонений от пропорциональности дозы в диапазоне дозировок от 10 до 30 мг/м² у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 126) не наблюдалось.

Распределение. Объём распределения (Vss) в стационарном состоянии составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов со средним значением площади поверхности тела 1,84 м²).

In vitro связывание кабазитаксела с белками человеческой сыворотки крови составляло 89–92 % и не насыщалось при концентрации до 50000 нг/мл, что охватывает максимальную концентрацию, зарегистрированную в ходе клинических исследований. Кабазитаксел преимущественно связывается с альбумином человеческой сыворотки крови (82 %) и липопротеинами (87,9 % для ЛПВП, 69,8 % для ЛПНП и 55,8 % для ЛПНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме человеческой крови колебалось от 0,9 до 0,99, что указывает на равномерное распределение кабазитаксела между кровью и плазмой.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (> 95 %), преимущественно с участием изофермента CYP3A (от 80 % до 90 %). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в плазме крови человека. В плазме было выявлено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования), один из которых основной, составляет 5 % от введенного исходного вещества. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

Согласно данным in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать ингибирующее действие на лекарственные средства, являющиеся преимущественно субстратами CYP3A. При этом отсутствует потенциальный риск ингибирования лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), а также потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. In vitro кабазитаксел не ингибировал основной путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, происходящий с участием CYP2C9. Таким образом, in vivo фармакокинетическое взаимодействие между кабазитакселом и варфарином не ожидается. На кабазитаксел могут влиять сильные индукторы или ингибиторы CYP3A, поскольку кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A. Преднизон или преднизолон, применяемые по 10 мг один раз в сутки, оказывали влияние на фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки мультилекарственной устойчивости (MRP [Multidrug-Resistant Protein]): MRP1 и MRP2.

Кабазитаксел ингибировал транспорт Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин) и белка устойчивости рака молочной железы (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) при концентрациях, превышавших клинически наблюдаемые как минимум в 38 раз. Таким образом, риск взаимодействия in vivo с субстратами MRP, PgP и BCRP при дозе 25 мг/м² является маловероятным.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки мультилекарственной устойчивости (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 и MRP2, а также транспортер органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспорта Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортера органических анионов OATP1B3 (CCX8) при применении препарата в концентрациях, превышавших клинические как минимум в 15 раз; при этом препарат ингибировал транспорт OATP1B1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при концентрациях, превышавших клинические всего в 5 раз. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 при применении препарата в дозе 25 мг/м² является маловероятным. Риск взаимодействия с транспортным белком OATP1B1 возможен, особенно во время инфузии (длительностью 1 час) и в течение 20 минут после её окончания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. После одночасовой внутривенной инфузии дозы 25 мг/м² [14C]-кабазитаксела около 80 % введённой дозы выводилось в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % дозы (2,3 % неизменённого лекарственного средства в моче).

Кабазитакселу свойственен высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м² для пациентов со средней площадью поверхности тела 1,84 м²), и длительный конечный период полувыведения, равный 95 часам.

Особые популяции.

Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов старше 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Кабеса у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма преимущественно за счёт метаболизма в печени.

Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкобольных с печеночной дисфункцией, показало отсутствие влияния лёгкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) или умеренной (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) препарата при этом составляла 20 и 15 мг/м² соответственно.

У трёх пациентов с тяжёлой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина > 3 ВГН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39 % по сравнению с таковым у пациентов с лёгкой печеночной дисфункцией, что указывает на некоторое влияние тяжёлой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела для пациентов с тяжёлой печеночной дисфункцией не установлена.

С учётом данных о безопасности и переносимости пациентам с лёгкой печеночной дисфункцией дозу кабазитаксела следует снижать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Препарат Кабеса противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной дисфункцией (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится почками (2,3 % введённой дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведённый у 170 пациентов, включая 14 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и 59 пациентов с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), показал, что лёгкое и умеренное нарушение функции почек не оказывали значимого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых была нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжёлая почечная дисфункция (9 пациентов), получавших несколько циклов кабазитаксела в виде однократных внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м².

Оценка риска для окружающей среды. Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение препарата Кабеса не вызывает значительного риска для водной среды (см. раздел «Особенности применения», где приведена информация об утилизации неиспользованного препарата).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме с использованием доцетакселя.

Противопоказания.

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и другим таксанам, полисорбату 80 или любой из вспомогательных веществ в анамнезе.

Количество нейтрофилов менее 1500/мм³.

Тяжелая печеночная недостаточность (общее содержание билирубина > 3 × ВГН).

Совместная вакцинация вакциной против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (от 80 % до 90 %) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (доза последнего – 400 мг в сутки), являющимся мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20 % и, соответственно, повышает AUC на 25 %. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведет к повышению концентрации кабазитаксела. Таким образом, необходимо избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение препарата с апредепитантом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела.

Индукторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампицином (доза последнего – 600 мг в сутки), являющимся мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21 % и, соответственно, снижает AUC на 17 %. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведет к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, необходимо избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентам также следует воздержаться от приема препаратов зверобоя обыкновенного.

OATP1B1. Также in vitro доказано, что кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные транспортные полипептиды OATP1B1. Существует риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, со статинами, валсартаном, репаглинидом), особенно во время инфузии (длительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется выдерживать 12-часовой интервал времени до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов OATP1B1.

Вакцинация. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приёмом химиотерапевтических препаратов, может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздержаться от вакцинации живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии препарата Казекса следует проводить премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникать в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Казекса, поэтому средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть готовы к немедленному использованию. Возможны тяжелые реакции, включая генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения препарата Казекса и проведения соответствующей терапии. Пациентам, у которых возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом Казекса (см. раздел «Противопоказания»).

Подавление костного мозга. Подавление костного мозга проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении (см. ниже подразделы «Нейтропения», «Анемия»).

Нейтропения. Пациентам, получающим препарат Казекса, можно профилактически назначать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы снизить риск осложнений, связанных с нейтропенией (жары при нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции), или для их лечения.

Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики с применением Г-КСФ у пациентов с клиническими характеристиками, определяющими их принадлежность к группе высокого риска (возраст 65 лет и старше, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды жары при нейтропении, наличие обширных зон облучения в анамнезе, плохой пищевой статус или другие серьезные сопутствующие заболевания), а также повышенную предрасположенность к развитию осложнений вследствие продолжительной нейтропении. Доказано, что применение Г-КСФ снижает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения — наиболее частая побочная реакция при применении препарата Казекса (см. раздел «Побочные реакции»). Обязательно еженедельное проведение развернутого анализа крови в течение первого цикла и перед каждым последующим лечебным циклом; при необходимости дозу можно скорректировать. Необходимо снижение дозы при жаре при нейтропении или длительной нейтропении, возникающих, несмотря на адекватное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возобновление лечения следует рассматривать только после восстановления количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ (см. раздел «Противопоказания»).

Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы, как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея — как на фоне нейтропении, так и без нее — могут быть ранними признаками серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение кабазитакселом или прекратить его.

Риск развития диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения препарата Казекса развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Также следует принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, ранее получавших облучение области малого таза. Дегидратация чаще наблюдается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Следует принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и коррекции сывороточных уровней электролитов, в частности калия. При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает тошнота или рвота, можно применить обычно используемые противорвотные средства.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, кишечной непроходимости, колита, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наибольшим риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пожилых пациентов, при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антиагрегантов или антикоагулянтов, а также пациентов с предшествующей лучевой терапией органов малого таза или ранее перенесенными поражениями желудочно-кишечного тракта, например язвами или желудочно-кишечными кровотечениями.

Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии — периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии, как боль, ощущение жжения, покалывание, онемение или слабость, им рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу до продолжения лечения. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиления перед каждым введением препарата. Лечение следует отложить до уменьшения симптомов. При стойкой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо снизить дозу кабазитаксела с 25 мг/м² до 20 мг/м² (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита до начала терапии кабазитакселом, а также при наличии у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Пациентам с уровнем гемоглобина < 10 г/дл рекомендуется применять этот лекарственный препарат с осторожностью и при наличии клинических показаний принять надлежащие меры.

Риск развития почечной недостаточности. Сообщалось о нарушениях со стороны почек, связанных с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей и рвотой, а также обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. При нарушениях со стороны почек следует принять соответствующие меры, направленные на выявление причины, и начать интенсивное лечение пациентов.

На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Пациенты должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделяемой мочи, необходимо измерять сывороточные уровни креатинина. Лечение кабазитакселом необходимо прекратить при любом ухудшении функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) 4.0.

Расстройства со стороны дыхательной системы. Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии или усилении легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на выявление причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Рекомендуется прервать лечение кабазитакселом до установления диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность возобновления лечения кабазитакселом необходимо тщательно оценить.

Риск развития сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, чаще всего тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и жару при нейтропении, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Казекса противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × НГ) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Необходимо снизить дозу препарата при легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × НГ или уровень АСТ > 1,5 × НГ) дисфункции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействия. Следует избегать одновременного назначения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут привести к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного назначения препарата с сильными индукторами CYP3A4, поскольку они могут привести к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Растворитель содержит 573 мг 96 % этанола, что эквивалентно 11 мл пива или 5 мл вина.

Вредно для лиц с алкогольной зависимостью.

Следует учитывать при применении пациентам групп высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении кабазитаксела у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсического воздействия на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для организма матери, а также установлено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное воздействие на плод.

Не рекомендуется применять кабазитаксел в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства.

Лактация. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют о выделении кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Кабазитаксел не следует применять в период лактации.

Фертильность. В ходе исследований на животных было показано влияние кабазитаксела на репродуктивную систему самцов крыс и собак без какого-либо функционального влияния на фертильность. Однако, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал и влияние нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях на животных, нельзя исключить влияние на фертильность у мужчин. С учетом потенциального воздействия на мужские половые клетки и возможного воздействия через семенную жидкость мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует применять эффективные контрацептивные средства на протяжении всего периода лечения, а также рекомендуется продолжать их применение в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. С учетом потенциальной экспозиции через семенную жидкость мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует избегать контакта другого лица с эякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется проконсультироваться по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом данных профиля безопасности препарат Казекса может влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если во время лечения у них наблюдаются такие побочные реакции.

Способ применения и дозы.

Применение препарата Кабазитаксел возможно только в специализированных учреждениях, где проводится лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляется исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например, артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация. Для снижения риска реакций гиперчувствительности и их тяжести следует применять премедикацию, вводя внутривенно следующие лекарственные препараты не менее чем за 30 минут до каждого применения препарата Кабазитаксел:

• антигистаминные препараты (дексхлорфенамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг, или эквивалент);
• кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);
• антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).

При необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств.

В течение всего периода лечения следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов для предотвращения осложнений, в частности, почечной недостаточности.

Дозировка. Рекомендуемая доза препарата Кабазитаксел для взрослых составляет 25 мг/м², которую следует вводить в виде одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом.

Коррекция дозы. Дозировку следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 1).

Рекомендуемая коррекция дозы при развитии побочных реакций у пациентов,
получающих препарат

Таблица 1

Прекратить лечение препаратом Казекса, если у пациента продолжают наблюдаться любые из указанных реакций при дозе 20 мг/м2.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с легкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) от 1 до ≤ 1,5 раза или уровень АСТ >1,5 × ВГН) необходимо снизить дозу кабазитаксела до 20 мг/м2. Применение кабазитаксела у пациентов с легкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.

У пациентов со средней дисфункцией печени (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) максимальная переносимая доза (МПД) препарата составляла 15 мг/м2. Если предполагается лечение препаратом у пациентов со средней дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м2. Однако на данный момент имеются ограниченные данные об эффективности лечения при применении такой дозы препарата.

Кабазитаксел противопоказан к применению у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится почками. Пациентам с нарушением функции почек, не нуждающимся в гемодиализе, коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) < 15 мл/мин/1,73 м2), с учетом их состояния и ограниченного объема доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль во время лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендаций по специальной коррекции дозы препарата Казекса для пациентов пожилого возраста нет (см. также разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, являющихся мощными индукторами или мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Препарат Казекса не применять детям. Безопасность и эффективность применения препарата Казекса детям и подросткам не установлены.

Способ применения.

Профилактические меры, которые следует принять до манипуляций с лекарственным средством или его введением. С препаратом Казекса должен работать только персонал, специально обученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особые профилактические меры при манипуляциях с препаратом Казекса описаны в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».

Инструкции по приготовлению препарата и его введению приведены в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».

Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов препарата Казекса, использовать герметизирующие устройства, индивидуальные средства защиты (например, перчатки) и проводить подготовительные манипуляции. В случае контакта с кожей на любом этапе работы следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. В случае попадания препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть их водой.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий всегда следует разводить полным содержимым флакона с растворителем, поставляемым в комплекте, перед добавлением препарата в инфузионный раствор.

Перед началом смешивания и разведения препарата необходимо внимательно и ПОЛНОСТЬЮ прочитать данный раздел. Для получения готового к применению раствора препарата Казекса необходимо выполнить его разведение в ДВА этапа. Следует соблюдать инструкции по приготовлению раствора, приведенные ниже.

Примечание. И флакон с концентратом препарата Казекса 60 мг/1,5 мл (объем наполнения – 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл), и флакон с растворителем (объем наполнения – 5,67 мл) содержат избыток жидкости, необходимый для компенсации потерь жидкости в процессе приготовления раствора. Такой избыточный объем наполнения позволяет после добавления ВСЕГО содержимого флакона с растворителем, поставляемого в комплекте, получить раствор, содержащий 10 мг/мл кабазитаксела.

Для приготовления раствора для инфузий необходимо в асептических условиях выполнить разведение в два этапа в соответствии с приведенными ниже указаниями.

Этап 1. Первое разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий с помощью растворителя, поставляемого в комплекте.

Этап 1.1. Флакон с концентратом и флакон с растворителем, поставляемым в комплекте, визуально осмотреть. Концентрированный раствор и растворитель должны быть прозрачными.

Этап 1.2. В асептических условиях с помощью шприца с иглой отобрать все содержимое флакона с растворителем, слегка наклонив флакон.

Этап 1.3. Ввести весь объем растворителя в соответствующий флакон с концентратом. При введении растворителя следует по возможности свести к минимуму образование пены. Для этого растворитель следует вводить медленно, направляя струю на внутреннюю стенку флакона с концентратом. После разведения полученный раствор содержит 10 мг/мл кабазитаксела.

Этап 1.4. Извлечь шприц с иглой и аккуратно перемешать содержимое флакона, переворачивая его в руках, до получения прозрачного однородного раствора. Это может занять приблизительно 45 секунд.

Этап 1.5. Дать раствору постоять около 5 минут, после чего следует убедиться, что он является однородным и прозрачным. Пена может сохраняться даже после этого периода времени, это вполне нормально.

Полученная смесь концентрата и растворителя содержит 10 мг/мл кабазитаксела (не менее 6 мл объема, который можно извлечь). Немедленно после этого (не позднее чем через 1 час) необходимо выполнить второе разведение в соответствии с указаниями раздела «Этап 2».

Для приготовления назначенной пациенту дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата с растворителем.

Этап 2. Второе (финальное) разведение для получения готового к применению раствора для инфузий.

Этап 2.1. В асептических условиях отобрать необходимое количество смеси концентрата с растворителем (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца с иглой. Например, для приготовления дозы 45 мг препарата Казекса требуется 4,5 мл смеси концентрата с растворителем, подготовленной в соответствии с указаниями раздела «Этап 1».

После приготовления предварительно разведенного раствора, как описано в разделе «Этап 1», на стенках флакона может оставаться пена, поэтому при отборе из него раствора желательно погружать иглу шприца глубоко в раствор.

Этап 2.2. Вводить препарат в стерильный инфузионный контейнер, не содержащий поливинилхлорид (ПВХ), в котором находится либо 5 % раствор глюкозы для инфузий, либо раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Концентрация раствора для инфузий должна составлять от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Этап 2.3. Отсоединить шприц и перемешать содержимое инфузионного пакета или флакона, покачивая его в руках.

Этап 2.4. Перед применением этого раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств, необходимо осмотреть его визуально. Раствор, в котором был обнаружен осадок, применять не следует.

Каждый флакон концентрата содержит 60 мг кабазитаксела в 1,5 мл номинального объема (фактический объем наполнения – 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке препарата Казекса для того, чтобы компенсировать потерю жидкости в процессе приготовления премикса. Этот избыточный объем позволяет после разведения полным содержимым флакона с растворителем для препарата Казекса, поставляемого в комплекте, получить минимальный объем премикса, извлекаемого, 6 мл, в котором будет содержаться 10 мг/мл препарата Казекса, что соответствует заявленному количеству – 60 мг в одном флаконе.

Номинальный объем каждого флакона с растворителем – 4,5 мл (фактический объем наполнения – 5,67 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке лекарственной формы этого препарата, и этот избыточный объем позволяет после добавления всего содержимого флакона с растворителем к содержимому флакона с концентратом для приготовления раствора препарата Казекса получить премикс с концентрацией 10 мг/мл препарата Казекса.

Раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе «Срок годности», раствор пригоден к применению в течение дополнительного периода времени. Перед применением готового раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств, необходимо осмотреть его визуально. Поскольку данный раствор является пересыщенным, со временем он может кристаллизоваться. Такой раствор непригоден к применению и должен быть утилизирован.

Во время проведения инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм (который также могут указывать как 0,2 мкм).

Не следует использовать инфузионные контейнеры, содержащие ПВХ, или инфузионные системы, содержащие полиуретан, для приготовления и введения препарата Казекса.

Не следует смешивать препарат Казекса с какими-либо другими лекарственными средствами, кроме указанных выше.

Весь неиспользованный объем лекарственного средства и отходы следует утилизовать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Казекса детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка.

Известных антидотов к препарату Казекса нет. Ожидаемые осложнения передозировки могут включать обострение побочных реакций в виде угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. В случае передозировки пациента следует госпитализировать в специализированное стационарное отделение и оставить под тщательным наблюдением. Как можно скорее после выявления передозировки пациенту следует начать терапию с применением Г-КСФ. Также необходимо принять другие соответствующие симптоматические меры.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения препарата Казекс в сочетании с преднизоном или преднизолоном оценивали у 371 пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, которые получали 25 мг/м² препарата Казекс один раз в 3 недели в ходе рандомизированного открытого контролируемого исследования фазы III. Пациенты получили в среднем по

6 курсов препарата Казекс.

К наиболее частым (≥ 10 %) побочным реакциям всех степеней относились анемия (97,3 %), лейкопения (95,7 %), нейтропения (93,5 %), тромбоцитопения (47,4 %) и диарея (46,6 %). Наиболее частыми

(≥ 5 %) побочными реакциями ≥ III степени в группе пациентов, принимавших препарат Казекс, были нейтропения (81,7 %), лейкопения (68,2 %), анемия (10,5 %), фебрильная нейтропения (7,5 %), диарея (6,2 %).

У 68 пациентов (18,3 %), принимавших препарат Казекс, лечение было прекращено из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к прекращению приёма препарата Казекс, была нейтропения.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные реакции представлены в таблице 2 в соответствии с системами органов по классификации MedDRA и частотой их возникновения. Выраженность побочных реакций определялась согласно CTCAE 4.0 (степень ≥ III = G ≥ 3). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Зафиксированные побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении препарата Казекс

в комбинации с преднизоном или преднизолоном в исследовании TROPIC (n = 371)

Таблица 2

По результатам оценки лабораторных показателей.

*См. подробное описание ниже.

Нейтропения и сопутствующие клинические проявления. Частота нейтропении ≥ III степени по лабораторным данным составила 81,7 %. Частота побочных реакций нейтропении со клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении составляла соответственно 21,3 % и 7,5 %. Нейтропения была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению приема лекарственного средства (2,4 %). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции (0,5 %), нейтропенический сепсис (0,8 %) и септический шок (1,1 %), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. Доказано, что применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

(Г-КСФ) уменьшает частоту и тяжесть нейтропении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Расстройства со стороны сердца и аритмии. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались расстройства со стороны сердца всех степеней тяжести. Среди них у 6 пациентов (1,6 %) возникали сердечные аритмии ≥ III степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом составила 1,6 %, при этом не было зарегистрировано ни одного случая тахикардии ≥ III степени. Частота возникновения мерцательной аритмии в группе лечения кабазитакселом составила 1,1 %. В группе лечения кабазитакселом чаще наблюдались случаи сердечной недостаточности, при этом о сроке развития этого осложнения сообщалось у 2 пациентов (0,5 %). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков у одного пациента (0,3 %) и остановке сердца у 2 пациентов (0,5 %). Ни один из случаев не был отнесён исследователем к связанным с приёмом кабазитаксела.

Другие отклонения от нормы лабораторных показателей. Частота анемии ≥ III степени, повышения уровней АСТ, АЛТ и билирубина по результатам анализа отклонений от нормы лабораторных показателей составили соответственно 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % и 0,6 %.

Желудочно-кишечные расстройства. Сообщалось о случаях развития колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита. Также наблюдались случаи желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, паралитической и механической кишечной непроходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны респираторной системы. Были зарегистрированы случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания лёгких, которые могут иметь летальный исход; частота возникновения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о редких случаях развития цистита вследствие феномена рецидива воспалительной реакции в ранее облучённой области, включая случаи геморрагического цистита.

Дети. (См. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, принимавшего препарат Казекса в ходе исследования рака предстательной железы, 240 человек были в возрасте от 65 лет, включая 70 пациентов в возрасте от 75 лет.

Сообщения о нижеперечисленных побочных реакциях были чаще на 5 % и более у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами: повышенная утомляемость (40,4 % по сравнению с 29,8 %), нейтропения со клиническими проявлениями (24,2 % по сравнению с 17,6 %), астения (23,8 % по сравнению с 14,5 %), гипертермия (14,6 % по сравнению с 7,6 %), головокружение (10,0 % по сравнению с 4,6 %), инфекции мочевыводящих путей (9,6 % по сравнению с 3,1 %) и дегидратация

(6,7 % по сравнению с 1,5 %).

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами была выше частота таких побочных реакций по степени тяжести ≥ III: нейтропения, определённая по отклонению от нормы лабораторных показателей (86,3 % по сравнению с 73,3 %), нейтропения со клиническими проявлениями (23,8 % по сравнению с 16,8 %) и фебрильная нейтропения (8,3 % по сравнению с 6,1 %) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Нераспакованные флаконы – 2 года.

После вскрытия. Флаконы с концентратом и растворителем следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован сразу после вскрытия, ответственность за продолжительность и условия хранения вскрытых флаконов несёт пользователь.

После начального разведения концентрата растворителем. Показано, что раствор после начального разведения оставался химически и физически стабильным в течение 30 минут при условии хранения при комнатной температуре 15–30 °C. С точки зрения микробиологии, разведённый растворителем концентрат следует использовать немедленно. Если он не был использован немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несёт пользователь. Обычно разведённый растворителем концентрат можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузии. Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при условии хранения при комнатной температуре и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора в охлаждённом виде.

С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если инфузионный раствор не был использован немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несёт пользователь. Обычно инфузионный раствор можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения после разведения см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость. Препарат Казекса всегда следует разбавлять предоставленным в комплекте растворителем перед добавлением его в инфузионный раствор. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения».

Не использовать поливинилхлоридные инфузионные контейнеры и полиуретановые инфузионные наборы для приготовления и введения инфузионного раствора.

Упаковка.

По 1,5 мл концентрата во флаконе, по 4,5 мл растворителя во флаконе; по 1 флакону концентрата и 1 флакону растворителя в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.