Kazexa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KAZEXA (CAZEXA)

Composición:

Principio activo: cabazitaxel;

1 vial de concentrado (1,5 ml) contiene 60 mg de cabazitaxel;

1 ml de concentrado contiene 40 mg de cabazitaxel; tras la dilución inicial con todo el volumen del disolvente, 1 ml de solución contiene 10 mg de cabazitaxel;

Sustancia auxiliar: polisorbato 80;

1 vial de disolvente (4,5 ml) contiene: etanol 96 %, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales:

concentrado: solución viscosa transparente, de color amarillo a amarillo pardusco;

disolvente: solución transparente incolora sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01C D04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la alteración del sistema de microtúbulos en las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la agregación de la tubulina en microtúbulos, al mismo tiempo que inhibe su desagregación. Esto conduce a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares de mitosis e interfase.

Efecto farmacodinámico. Cabazitaxel ha demostrado un amplio espectro de actividad antineoplásica frente a tumores humanos en estadio avanzado trasplantados en ratones. Cabazitaxel es activo frente a tumores sensibles al docetaxel. Además, cabazitaxel ha demostrado actividad frente a modelos de tumores resistentes a la quimioterapia, incluido el docetaxel.

Farmacocinética.

El análisis farmacocinético poblacional se realizó en 170 pacientes, incluyendo pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado (n = 69), cáncer de mama metastásico (n = 34) y cáncer de próstata metastásico (n = 67). Estos pacientes recibieron cabazitaxel en dosis de 10 a 30 mg/m² una vez por semana o una vez cada 3 semanas.

Absorción. Tras la administración intravenosa durante 1 hora de 25 mg/m² de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas (n = 67), la Cmáx fue de 226 ng/ml (coeficiente de variación [CV]: 107 %) y se alcanzó al final de la infusión de 1 hora (Tmáx). La AUC media fue de 991 ng∗h/ml (CV: 34 %).

No se observaron desviaciones significativas de la proporcionalidad con la dosis en el rango de dosificación de 10 a 30 mg/m² en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado (n = 126).

Distribución. El volumen de distribución (Vss) en estado estacionario fue de 4870 l (2640 l/m² para pacientes con un valor mediano de superficie corporal de 1,84 m²).

In vitro, la unión de cabazitaxel a las proteínas plasmáticas humanas osciló entre el 89 y el 92 % y no fue saturable hasta una concentración de 50000 ng/ml, que incluye la concentración máxima registrada durante los estudios clínicos. Cabazitaxel se une principalmente a la albúmina plasmática humana (82 %) y a las lipoproteínas (87,9 % para HDL, 69,8 % para LDL y 55,8 % para VLDL). In vitro, la relación entre las concentraciones en sangre y plasma de sangre humana osciló entre 0,9 y 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuye uniformemente entre sangre y plasma.

Metabolismo. Cabazitaxel se metaboliza intensamente en el hígado (> 95 %), principalmente por la participación de la isoenzima CYP3A (entre el 80 % y el 90 %). Cabazitaxel es el principal compuesto circulante en el plasma humano. Se identificaron 7 metabolitos en el plasma (incluyendo 3 metabolitos activos obtenidos por O-demetilación), de los cuales uno principal representa el 5 % de la sustancia administrada inicialmente. Aproximadamente 20 metabolitos de cabazitaxel se excretan en orina y heces.

Según estudios in vitro, cabazitaxel en concentraciones clínicamente relevantes podría potencialmente ejercer un efecto inhibitorio sobre medicamentos que son principalmente sustratos de CYP3A. No obstante, no existe riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustratos de otras enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni riesgo potencial de inducción por cabazitaxel de fármacos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibió in vitro la principal vía de biotransformación de la warfarina a 7-hidroxivwarfarina, que depende de CYP2C9. Por lo tanto, no se espera interacción farmacocinética entre cabazitaxel y warfarina in vivo. Cabazitaxel puede verse afectado por potentes inductores o inhibidores de CYP3A, ya que se metaboliza principalmente por CYP3A. La farmacocinética de cabazitaxel se vio afectada por la administración concomitante de prednisona o prednisolona a 10 mg una vez al día.

In vitro, cabazitaxel no inhibió las proteínas de resistencia múltiple a fármacos (MRP [Multidrug-Resistant Protein]): MRP1 y MRP2.

Cabazitaxel inhibió el transporte por glucoproteína P (PgP) (digoxina, vinblastina) y por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) en concentraciones que fueron al menos 38 veces superiores a las observadas en condiciones clínicas. Por lo tanto, el riesgo de interacción in vivo con sustratos de MRP, PgP y BCRP a la dosis de 25 mg/m² es poco probable.

In vitro, cabazitaxel no inhibió las proteínas de resistencia múltiple a fármacos (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 y MRP2 ni el transportador de cationes orgánicos (Organic Cation Transporter – OCT1). Cabazitaxel provocó la inhibición del transporte por glucoproteína P (PgP) (digoxina, vinblastina), por las proteínas de resistencia al cáncer de mama (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (metotrexato) y por el polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1B3 (CCK8) cuando se aplicó en concentraciones que no eran inferiores a 15 veces las utilizadas en condiciones clínicas; sin embargo, inhibió el transporte por OATP1B1 (estradiol-17β-glucurónido) a concentraciones que eran solo 5 veces superiores a las utilizadas clínicamente. Por lo tanto, el riesgo de interacción in vivo con sustratos de MRP, OCT1, PgP, BCRP y OATP1B3 es poco probable con la administración del fármaco a la dosis de 25 mg/m². El riesgo de interacción con el transportador OATP1B1 es posible, especialmente durante la infusión (de 1 hora de duración) y durante los 20 minutos posteriores a la finalización de la infusión (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación. Tras una infusión intravenosa de 1 hora de [14C]-cabazitaxel a 25 mg/m², aproximadamente el 80 % de la dosis administrada se eliminó en un plazo de 2 semanas. Cabazitaxel se elimina principalmente por vía fecal en forma de múltiples metabolitos (76 % de la dosis); la excreción renal de cabazitaxel y sus metabolitos representa menos del 4 % de la dosis (2,3 % del fármaco sin cambios en orina).

Cabazitaxel presenta un alto aclaramiento plasmático, que es de 48,5 l/h (26,4 l/h/m² para pacientes con una mediana de superficie corporal de 1,84 m²), y un período de semivida terminal prolongado de 95 horas.

Poblaciones especiales.

Edad avanzada. En el análisis farmacocinético poblacional, en 70 pacientes de 65 años o más (57 pacientes entre 65 y 75 años y 13 pacientes mayores de 75 años) no se observó efecto de la edad sobre la farmacocinética de cabazitaxel.

Pediátricos. La seguridad y eficacia del uso del medicamento Kazexa en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática. Cabazitaxel se elimina principalmente mediante metabolismo hepático.

Un estudio especial con 43 pacientes oncológicos con disfunción hepática demostró que la disfunción hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 × LSN o AST > 1,5 × LSN) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN) no afecta la farmacocinética de cabazitaxel. La dosis máxima tolerada (DMT) del fármaco fue de 20 mg/m² y 15 mg/m², respectivamente.

En tres pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total > 3 × LSN), se observó una reducción del 39 % en el aclaramiento del fármaco en comparación con pacientes con disfunción hepática leve, lo que indica cierto efecto de la disfunción hepática grave sobre la farmacocinética de cabazitaxel. La DMT de cabazitaxel en pacientes con disfunción hepática grave no ha sido establecida.

Debido a los datos de seguridad y tolerabilidad, la dosis de cabazitaxel debe reducirse en pacientes con disfunción hepática leve (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»). El medicamento Kazexa está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Cabazitaxel se elimina mínimamente por vía renal (2,3 % de la dosis administrada). El análisis farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes, incluyendo 14 pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) y 59 pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50 y 80 ml/min), mostró que la disfunción renal leve o moderada no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de cabazitaxel. Esto fue confirmado por un estudio farmacocinético comparativo especial en pacientes con tumores sólidos malignos, con función renal normal (8 pacientes), disfunción renal moderada (8 pacientes) y disfunción renal grave (9 pacientes), que recibieron varios ciclos de cabazitaxel mediante infusiones intravenosas únicas en dosis de hasta 25 mg/m².

Evaluación del riesgo para el medio ambiente. Los resultados de los estudios de evaluación del riesgo para el medio ambiente indicaron que la administración del medicamento Kazexa no representa un riesgo significativo para el medio acuático (ver sección «Precauciones de uso», donde se incluye información sobre la eliminación del fármaco no utilizado).

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con prednisona o prednisolona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que previamente han recibido tratamiento con esquemas que incluyan docetaxel.

Contraindicaciones.

Reacciones de hipersensibilidad al cabazitaxel, a otros taxanos, al polisorbato 80 o a cualquiera de los excipientes en la historia clínica.

Recuento de neutrófilos inferior a 1500/mm³.

Insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 × LSN).

Vacunación concomitante con vacuna contra la fiebre amarilla (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el cabazitaxel se metaboliza principalmente mediante CYP3A (del 80 % al 90 %) (ver sección «Farmacocinética»).

Inhibidores de CYP3A. La administración repetida y simultánea de cabazitaxel con ketoconazol (dosis de este último de 400 mg/día), que es un inhibidor potente de CYP3A, provoca una reducción del aclaramiento del cabazitaxel en un 20 % y, en consecuencia, un aumento del 25 % en el AUC. La administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) provocará un aumento en la concentración de cabazitaxel. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de cabazitaxel con inhibidores potentes de CYP3A (ver secciones «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»).

La administración concomitante del medicamento con aprepitant, un inhibidor moderado de CYP3A, no afecta el aclaramiento del cabazitaxel.

Inductores de CYP3A. La administración repetida y simultánea de cabazitaxel con rifampicina (dosis de esta última de 600 mg/día), que es un inductor potente de CYP3A, provoca un aumento del aclaramiento del cabazitaxel en un 21 % y, en consecuencia, una reducción del 17 % en el AUC. La administración concomitante del medicamento con inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) provocará una disminución en la concentración de cabazitaxel. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de cabazitaxel con inductores potentes de CYP3A (ver secciones «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»). Además, los pacientes también deben abstenerse de tomar extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

OATP1B1. También se ha demostrado in vitro que el cabazitaxel inhibe las proteínas de transporte: péptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1. Existe riesgo de interacción con sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, estatinas, valsartán, repaglinida), especialmente durante la infusión (de duración de 1 hora) y durante los 20 minutos posteriores a la finalización de la infusión. Se recomienda mantener un intervalo de 12 horas antes de la infusión y al menos 3 horas después de finalizada la infusión antes de administrar sustratos de OATP1B1.

Vacunaciones. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario está debilitado por el uso de agentes quimioterapéuticos puede provocar infecciones graves o letales. Los pacientes que toman cabazitaxel deben abstenerse de la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a dicha vacuna puede ser más débil.

Características de aplicación.

Reacciones de hipersensibilidad. A todos los pacientes se les debe administrar una premedicación antes de iniciar la infusión con el medicamento Kazex (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar posibles reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de Kazex; por ello, deben estar disponibles los medios y equipos necesarios para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Pueden presentarse reacciones graves que incluyan erupción cutánea generalizada/eritema, hipotensión arterial y broncoespasmo. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de la administración de Kazex y el tratamiento adecuado. A los pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad se les debe interrumpir el tratamiento con Kazex (véase la sección «Contraindicaciones»).

Depresión de la médula ósea. La depresión de la médula ósea se manifiesta como neutropenia, anemia y trombocitopenia, así como pancitopenia (véanse los apartados siguientes «Neutropenia» y «Anemia»).

Neutropenia. A los pacientes que reciben el medicamento Kazex se les puede administrar profilácticamente G-CSF según las recomendaciones de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y/o las directrices vigentes del centro asistencial, con el fin de reducir el riesgo de complicaciones por neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica) o para su tratamiento.

Se recomienda considerar la profilaxis primaria con G-CSF en pacientes con características clínicas que los sitúan en un grupo de alto riesgo (edad ≥ 65 años, mal estado funcional, episodios previos de neutropenia febril, antecedentes de radioterapia extensa, mal estado nutricional u otras enfermedades concomitantes graves) y que presentan una mayor predisposición a complicaciones derivadas de la neutropenia prolongada. Se ha demostrado que el uso de G-CSF reduce la frecuencia y gravedad de la neutropenia.

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente con el medicamento Kazex (véase la sección «Reacciones adversas»). Es obligatorio realizar un análisis sanguíneo completo semanal durante el primer ciclo y antes de cada ciclo de tratamiento posterior. Si es necesario, la dosis puede ajustarse. Se requiere una reducción de la dosis en caso de neutropenia febril o neutropenia prolongada que persistan a pesar del tratamiento adecuado (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La reanudación del tratamiento solo debe considerarse cuando el recuento de neutrófilos regrese a un nivel ≥ 1500/mm³ (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones gastrointestinales. Síntomas como dolor abdominal y dolor a la palpación, fiebre, estreñimiento persistente y diarrea, tanto con neutropenia como sin ella, pueden ser manifestaciones tempranas de reacciones graves de toxicidad gastrointestinal, por lo que deben detectarse y tratarse oportunamente. Puede ser necesario posponer temporalmente o suspender el tratamiento con cabazitaxel.

Riesgo de diarrea, náuseas, vómitos y deshidratación. Si tras la administración del medicamento Kazex se desarrolla diarrea, pueden emplearse medicamentos antidiarreicos habituales. Asimismo, deben adoptarse las medidas adecuadas para la rehidratación de los pacientes. La diarrea puede presentarse con mayor frecuencia en pacientes que previamente han recibido radioterapia en la región abdominopélvica. La deshidratación se observa más frecuentemente en pacientes de 65 años o más. Se deben tomar las medidas adecuadas para la rehidratación de los pacientes, así como para el monitoreo y corrección de los niveles séricos de electrolitos, especialmente potasio. En caso de diarrea de grado ≥ III puede ser necesario posponer el tratamiento o reducir la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si los pacientes presentan náuseas o vómitos, pueden emplearse antieméticos de uso habitual.

Riesgo de reacciones gastrointestinales graves. En pacientes tratados con cabazitaxel se han registrado casos de hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal (TGI), obstrucción intestinal, colitis, incluyendo casos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda precaución al tratar pacientes con mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales: pacientes con neutropenia, pacientes de edad avanzada, pacientes que reciben concomitantemente antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antiagregantes o anticoagulantes, así como pacientes con antecedentes de radioterapia pélvica o lesiones gastrointestinales previas, como úlceras o hemorragias del TGI.

Neuropatía periférica. En pacientes que han recibido cabazitaxel se han observado casos de neuropatía periférica, incluyendo neuropatía periférica sensitiva (por ejemplo, parestesias, disestesias) y neuropatía periférica motora. Si los pacientes que reciben cabazitaxel presentan síntomas de neuropatía como dolor, sensación de ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad, se recomienda informar a su médico antes de continuar el tratamiento. Los médicos deben evaluar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía o su empeoramiento antes de cada administración del medicamento. El tratamiento debe posponerse hasta que los síntomas disminuyan. En caso de neuropatía periférica persistente de grado ≥ II, se debe reducir la dosis de cabazitaxel de 25 mg/m² a 20 mg/m² (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Anemia. En pacientes que recibieron cabazitaxel se observó anemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe verificar el nivel de hemoglobina y hematocrito antes de iniciar el tratamiento con cabazitaxel y cuando el paciente presente signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre. Se recomienda administrar este medicamento con precaución en pacientes con niveles de hemoglobina < 10 g/dl y, según las indicaciones clínicas, tomar las medidas adecuadas.

Riesgo de insuficiencia renal. Se han notificado trastornos renales asociados con sepsis, deshidratación severa provocada por diarrea y vómitos, y enfermedades obstructivas del tracto urinario. Se han observado casos de insuficiencia renal, incluyendo casos con desenlace fatal. En caso de trastornos renales, deben adoptarse medidas adecuadas para determinar la causa y comenzar un tratamiento intensivo del paciente.

Durante todo el período de tratamiento con cabazitaxel, debe garantizarse una adecuada hidratación del paciente. Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier cambio significativo en el volumen urinario diario. Antes del inicio del tratamiento, en cada análisis de sangre y cada vez que el paciente informe de un cambio en el volumen de orina, debe medirse el nivel sérico de creatinina. El tratamiento con cabazitaxel debe interrumpirse en caso de cualquier deterioro de la función renal que conduzca a insuficiencia renal de grado ≥ III según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0.

Alteraciones del sistema respiratorio. Pueden presentarse neumonía intersticial/neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, que pueden tener un desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares, deben adoptarse medidas adecuadas para determinar la causa y comenzar un tratamiento intensivo del paciente. Se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con cabazitaxel hasta establecer un diagnóstico. La administración temprana de terapia de soporte puede mejorar el estado del paciente. La conveniencia de reanudar el tratamiento con cabazitaxel debe evaluarse cuidadosamente.

Riesgo de arritmias cardíacas. Se han notificado casos de arritmias cardíacas, principalmente taquicardia y fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), la probabilidad de desarrollar ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril, puede ser mayor (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con disfunción hepática. El medicamento Kazex está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total > 3 × LSN) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»). Debe reducirse la dosis del medicamento en caso de disfunción hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 × LSN o nivel de AST > 1,5 × LSN) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Interacciones. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4, ya que pueden provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inductores potentes del CYP3A4, ya que pueden provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares. El vehículo contiene 573 mg de etanol al 96 %, lo que equivale a 11 ml de cerveza o 5 ml de vino.

Perjudicial para personas con dependencia al alcohol.

Debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a grupos de alto riesgo, especialmente pacientes con enfermedades hepáticas o pacientes epilépticos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de cabazitaxel en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado un efecto tóxico sobre el sistema reproductivo al administrar el medicamento en dosis tóxicas para el organismo materno, así como la capacidad de cabazitaxel para atravesar la barrera placentaria. Como otros medicamentos citotóxicos, la administración de cabazitaxel a mujeres embarazadas puede tener efectos perjudiciales sobre el feto.

No se recomienda el uso de cabazitaxel durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia. Los datos farmacocinéticos disponibles, obtenidos en estudios en animales, indican que cabazitaxel y sus metabolitos se excretan en la leche. No puede descartarse el riesgo para los lactantes amamantados. No debe administrarse cabazitaxel durante la lactancia.

Fertilidad. En estudios en animales se ha demostrado que cabazitaxel afecta al sistema reproductivo de ratas y perros macho sin impacto funcional sobre la fertilidad. Sin embargo, dada la actividad farmacológica de los taxanos, su potencial genotóxico y el efecto de varios compuestos de esta clase sobre la fertilidad en estudios en animales, no puede descartarse un efecto sobre la fertilidad masculina en humanos. Debido al posible impacto sobre las células sexuales masculinas y a la exposición potencial a través del semen, se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con cabazitaxel utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y continuar su uso durante 6 meses tras la administración de la última dosis de cabazitaxel. Debido al riesgo de exposición a través del semen, se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con cabazitaxel evitar que otra persona entre en contacto con el eyaculado durante todo el período de tratamiento. A los hombres a quienes se prescribe tratamiento con cabazitaxel se les recomienda consultar sobre la conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Debido al perfil de seguridad del medicamento, Kazex puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria, ya que puede provocar fatiga excesiva y mareo. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria si durante el tratamiento presentan tales reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

La administración del medicamento Cabazitaxel solo es posible en centros especializados donde se realiza el tratamiento con agentes citotóxicos, y su administración debe realizarse exclusivamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Debe garantizarse la disponibilidad de medios y equipos para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad, como hipotensión arterial y broncoespasmo (ver sección «Precauciones de uso»).

Premedicación. Para reducir el riesgo y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad, debe administrarse una premedicación que incluya los siguientes medicamentos por vía intravenosa al menos 30 minutos antes de cada administración de Cabazitaxel:

• antihistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg, o equivalente);
• corticosteroides (dexametasona 8 mg o equivalente);
• antagonistas de los receptores H2 (ranitidina o equivalente) (ver sección «Precauciones de uso»).

Si es necesario, se recomienda la administración profiláctica oral o intravenosa de medicamentos antieméticos.

Durante todo el tratamiento, debe garantizarse una adecuada hidratación del paciente para prevenir complicaciones, especialmente insuficiencia renal.

Dosificación. La dosis recomendada de Cabazitaxel en adultos es de 25 mg/m², que debe administrarse como una infusión intravenosa de una hora de duración, una vez cada tres semanas, en combinación con la administración oral de prednisona o prednisolona a una dosis de 10 mg diarios durante todo el período de tratamiento con el medicamento.

Ajuste de la dosis. La dosis debe modificarse si el paciente desarrolla reacciones adversas (ver tabla 1).

Ajuste recomendado de la dosis ante la aparición de reacciones adversas en pacientes que reciben el medicamento

Tabla 1

Suspender el tratamiento con el medicamento Kazexa si al paciente le persisten cualquiera de las reacciones definidas a una dosis de 20 mg/m².

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con insuficiencia hepática. Cabazitaxel se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con disfunción hepática leve (bilirrubina total superior al límite superior normal (LSN) entre 1 y ≤ 1,5 veces o niveles de AST >1,5 × LSN), se debe reducir la dosis de cabazitaxel a 20 mg/m². El uso de cabazitaxel en pacientes con disfunción hepática leve requiere precaución y un control cuidadoso de los parámetros de seguridad.

En pacientes con disfunción hepática moderada (bilirrubina total entre >1,5 y ≤3,0 × LSN), la dosis máxima tolerada (DMT) del medicamento fue de 15 mg/m². Si se prevé el tratamiento con el medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada, la dosis de cabazitaxel no debe exceder los 15 mg/m². Sin embargo, actualmente hay datos limitados sobre la eficacia del tratamiento con esta dosis.

Está contraindicado el uso de cabazitaxel en pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total >3 × LSN) (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal. Cabazitaxel se elimina mínimamente por vía renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal que no necesiten hemodiálisis. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (clearance de creatinina (CLCR) <15 ml/min/1,73 m²), debido a su estado y a la limitada disponibilidad de datos, se debe administrar el medicamento con precaución y con un control cuidadoso durante el tratamiento (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada. No existen recomendaciones específicas para ajuste de dosis especial en pacientes de edad avanzada (ver también secciones «Reacciones adversas», «Precauciones y advertencias», «Farmacocinética»).

Uso concomitante de medicamentos. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que sean potentes inductores o potentes inhibidores del CYP3A (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos. No se debe administrar el medicamento Kazexa a niños. La seguridad y eficacia del medicamento Kazexa en niños y adolescentes no han sido establecidas.

Vía de administración.

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento. Solo personal especialmente capacitado en el manejo de agentes citotóxicos debe manipular Kazexa. No se debe permitir que trabajadores embarazadas realicen manipulaciones con este medicamento. Precauciones especiales para la manipulación de Kazexa se describen en el subapartado «Precauciones especiales para la eliminación y otras manipulaciones con el medicamento».

Las instrucciones para la preparación y administración del medicamento se proporcionan en el subapartado «Precauciones especiales para la eliminación y otras manipulaciones con el medicamento».

Precauciones especiales para la eliminación y otras manipulaciones con el medicamento. Como con cualquier otro agente antineoplásico, se debe tener precaución durante la manipulación y preparación de soluciones de Kazexa, utilizando dispositivos sellados, equipo de protección personal (por ejemplo, guantes) y realizando procedimientos de preparación. En caso de contacto con la piel en cualquier etapa del proceso, se debe lavar inmediatamente y cuidadosamente con agua y jabón. Si el medicamento entra en contacto con membranas mucosas, se deben lavar inmediatamente y cuidadosamente con agua.

El concentrado para la preparación de la solución para perfusión siempre debe diluirse con el contenido completo del vial del diluyente suministrado en el kit antes de añadir el medicamento a la solución de perfusión.

Antes de comenzar la mezcla y dilución del medicamento, se debe leer cuidadosa y COMPLETAMENTE esta sección. Para obtener la solución lista para su uso de Kazexa, se deben realizar dos etapas de dilución. Se deben seguir las instrucciones de preparación de la solución indicadas a continuación.

Nota. Tanto el vial del concentrado de Kazexa 60 mg/1,5 ml (volumen de llenado – 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml) como el vial del diluyente (volumen de llenado – 5,67 ml) contienen un exceso de líquido necesario para compensar las pérdidas durante la preparación de la solución. Este volumen excedente permite obtener, tras añadir TODO el contenido del vial del diluyente suministrado en el kit, una solución que contiene 10 mg/ml de cabazitaxel.

La preparación de la solución para perfusión debe realizarse en condiciones asépticas, mediante una dilución en DOS etapas, según las instrucciones siguientes.

Etapa 1. Primera dilución del concentrado para la preparación de la solución para perfusión mediante el diluyente suministrado en el kit.

Etapa 1.1. Inspeccionar visualmente el vial del concentrado y el vial del diluyente. La solución concentrada y el diluyente deben ser transparentes.

Etapa 1.2. En condiciones asépticas, con una jeringa y aguja, aspirar todo el contenido del vial del diluyente, inclinando ligeramente el vial.

Etapa 1.3. Introducir todo el volumen del diluyente en el vial correspondiente del concentrado. Durante la adición del diluyente, se debe minimizar la formación de espuma. Para ello, se debe añadir lentamente el diluyente dirigiendo el chorro hacia la pared interna del vial del concentrado. Tras la dilución, la solución obtenida contiene 10 mg/ml de cabazitaxel.

Etapa 1.4. Retirar la jeringa con la aguja y mezclar suavemente el contenido del vial girándolo en las manos hasta obtener una solución homogénea y transparente. Este proceso puede tardar aproximadamente 45 segundos.

Etapa 1.5. Dejar reposar la solución durante unos 5 minutos y verificar que sea homogénea y transparente. Puede persistir espuma tras este período, lo cual es normal.

Esta mezcla obtenida del concentrado y el diluyente contiene 10 mg/ml de cabazitaxel (al menos 6 ml de volumen que puede extraerse). Inmediatamente después (no más tarde de 1 hora), debe realizarse la segunda dilución según las instrucciones del apartado «Etapa 2».

Para preparar la dosis prescrita al paciente, puede ser necesario más de un vial de la mezcla de concentrado y diluyente.

Etapa 2. Segunda (final) dilución para obtener la solución lista para su uso para perfusión.

Etapa 2.1. En condiciones asépticas, extraer la cantidad necesaria de la mezcla de concentrado y diluyente (10 mg/ml de cabazitaxel) utilizando una jeringa graduada con aguja. Por ejemplo, para preparar una dosis de 45 mg de Kazexa, se necesitan 4,5 ml de la mezcla de concentrado y diluyente preparada según las instrucciones de la «Etapa 1».

Después de preparar la solución previamente diluida, como se describe en la «Etapa 1», puede quedar espuma en las paredes del vial, por lo que al extraer la solución se recomienda sumergir profundamente la aguja de la jeringa en la solución.

Etapa 2.2. Introducir el medicamento en un recipiente de perfusión estéril que no contenga cloruro de polivinilo (PVC), que contenga ya sea solución glucosada al 5 % para perfusión o solución de cloruro de sodio para perfusión al 9 mg/ml (0,9 %). La concentración de la solución para perfusión debe estar entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml.

Etapa 2.3. Desconectar la jeringa y mezclar suavemente el contenido de la bolsa o vial de perfusión agitándolo en las manos.

Etapa 2.4. Antes de la administración de esta solución para perfusión, como con todos los medicamentos parenterales, se debe inspeccionar visualmente. No se debe utilizar ninguna solución en la que se observe precipitado.

Cada vial de concentrado contiene 60 mg de cabazitaxel en 1,5 ml de volumen nominal (volumen de llenado real – 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml). Este volumen de llenado fue previsto específicamente durante el desarrollo de Kazexa para compensar las pérdidas de líquido durante la preparación del premix. Este volumen excedente permite obtener, tras la dilución con el contenido completo del vial del diluyente suministrado en el kit, un volumen mínimo extraíble de premix de 6 ml, que contiene 10 mg/ml de Kazexa, correspondiente a la cantidad declarada de 60 mg por vial.

El volumen nominal de cada vial de diluyente es de 4,5 ml (volumen de llenado real – 5,67 ml). Este volumen de llenado fue previsto específicamente durante el desarrollo de esta forma farmacéutica, y este exceso permite obtener, tras añadir todo el contenido del vial del diluyente al contenido del vial del concentrado para la preparación de la solución de Kazexa, un premix con una concentración de 10 mg/ml de Kazexa.

La solución para perfusión debe usarse inmediatamente. Sin embargo, si se cumplen las condiciones de conservación descritas en la sección «Período de validez», la solución sigue siendo adecuada para su uso durante un período adicional. Antes de la administración de la solución lista para perfusión, como con todos los medicamentos parenterales, se debe inspeccionar visualmente. Dado que esta solución está sobresaturada, con el tiempo puede cristalizarse. Tal solución no es apta para su uso y debe eliminarse.

Durante la perfusión, se recomienda utilizar un filtro integrado con un diámetro nominal de poro de 0,22 µm (también puede indicarse como 0,2 µm).

No se deben utilizar recipientes de perfusión que contengan PVC, ni sistemas de perfusión que contengan poliuretano, para la preparación o administración de Kazexa.

No se debe mezclar Kazexa con otros medicamentos, excepto los indicados anteriormente.

Todo volumen no utilizado del medicamento y los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento Kazexa en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosificación.

No existen antídotos conocidos para el medicamento Kazexa. Las complicaciones esperadas por sobredosificación pueden incluir empeoramiento de las reacciones adversas, como supresión de la médula ósea y trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosificación, el paciente debe hospitalizarse en un centro especializado y mantenerse bajo observación cuidadosa. Tan pronto como se detecte la sobredosificación, se debe iniciar tratamiento con G-CSF. También deben adoptarse otras medidas sintomáticas adecuadas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso del medicamento Kazexa en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 371 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que recibieron 25 mg/m² del medicamento Kazexa una vez cada 3 semanas durante un estudio controlado, abierto y aleatorizado de Fase III. Los pacientes recibieron un promedio de

6 ciclos del medicamento Kazexa.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) de todos los grados incluyeron anemia (97,3 %), leucopenia (95,7 %), neutropenia (93,5 %), trombocitopenia (47,4 %) y diarrea (46,6 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) de grado ≥ III en el grupo de pacientes que recibieron el medicamento Kazexa fueron neutropenia (81,7 %), leucopenia (68,2 %), anemia (10,5 %), neutropenia febril (7,5 %) y diarrea (6,2 %).

68 pacientes (18,3 %) que recibieron el medicamento Kazexa interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con Kazexa fue la neutropenia.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 2 según las clases de órganos y sistemas MedDRA y la frecuencia de aparición. La gravedad de las reacciones adversas se determinó según CTCAE 4.0 (grado ≥ III = G ≥ 3). La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 − < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 − < 1/100), rara (≥ 1/10000 − < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas y trastornos hematológicos registrados con el uso del medicamento Kazexa en combinación con prednisona o prednisolona en el estudio TROPIC (n = 371)

Tabla 2

aSegún los resultados de la evaluación de los parámetros de laboratorio.

*Véase la descripción detallada más abajo.

Neutropenia y manifestaciones clínicas concomitantes. La frecuencia de neutropenia ≥ grado III basada en datos de laboratorio fue del 81,7 %. La frecuencia de reacciones adversas de neutropenia con manifestaciones clínicas y neutropenia febril fue del 21,3 % y 7,5 %, respectivamente. La neutropenia fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento (2,4 %). Las complicaciones neutropénicas incluyeron infecciones neutropénicas (0,5 %), sepsis neutropénica (0,8 %) y shock séptico (1,1 %), algunas de las cuales condujeron a desenlaces fatales. Se ha demostrado que la administración de factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) reduce la frecuencia y gravedad de la neutropenia (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones cardiacas y arritmias. En pacientes que recibieron cabazitaxel, se observaron alteraciones cardiacas de todos los grados de gravedad. De ellas, 6 pacientes (1,6 %) presentaron arritmias cardiacas ≥ grado III. La frecuencia de taquicardia en el grupo tratado con cabazitaxel fue del 1,6 %, sin que se registrara ningún caso de taquicardia ≥ grado III. La frecuencia de aparición de fibrilación auricular en el grupo tratado con cabazitaxel fue del 1,1 %. En el grupo tratado con cabazitaxel se observaron con mayor frecuencia casos de insuficiencia cardíaca, con informes sobre el momento de aparición de esta complicación en 2 pacientes (0,5 %). Un paciente en el grupo de cabazitaxel falleció debido a insuficiencia cardíaca. Se notificó un caso fatal de fibrilación ventricular en un paciente (0,3 %) y paro cardíaco en 2 pacientes (0,5 %). Ninguno de estos casos fue considerado por el investigador médico como relacionado con la administración de cabazitaxel.

Otras alteraciones de los parámetros de laboratorio. La frecuencia de anemia ≥ grado III, y el aumento de los niveles de AST, ALT y bilirrubina según los análisis de alteraciones de los parámetros de laboratorio, fue del 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % y 0,6 %, respectivamente.

Alteraciones gastrointestinales. Se notificaron casos de desarrollo de colitis, enterocolitis, gastritis y enterocolitis neutropénica. También se observaron casos de hemorragia gastrointestinal y perforación, obstrucción intestinal paralítica y mecánica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema respiratorio. Se han registrado casos de neumonía intersticial/neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, que pueden tener desenlace fatal, cuya frecuencia es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y del tracto urinario. Se notificaron casos infrecuentes de cistitis debidos al fenómeno de recaída de la reacción inflamatoria en áreas previamente irradiadas, incluyendo casos de cistitis hemorrágica.

Pacientes pediátricos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada. De los 371 pacientes que recibieron el medicamento Capecx en el estudio sobre cáncer de próstata, 240 tenían 65 años o más, incluyendo 70 pacientes con 75 años o más.

Los siguientes eventos adversos notificados fueron más frecuentes en al menos un 5 % en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes: fatiga incrementada (40,4 % frente a 29,8 %), neutropenia con manifestaciones clínicas (24,2 % frente a 17,6 %), astenia (23,8 % frente a 14,5 %), hipertermia (14,6 % frente a 7,6 %), mareo (10,0 % frente a 4,6 %), infecciones del tracto urinario (9,6 % frente a 3,1 %) y deshidratación (6,7 % frente a 1,5 %).

En pacientes de ≥ 65 años, en comparación con pacientes más jóvenes, la frecuencia de las siguientes reacciones adversas de grado de gravedad ≥ III fue mayor: neutropenia definida según desviación de los valores normales de laboratorio (86,3 % frente a 73,3 %), neutropenia con manifestaciones clínicas (23,8 % frente a 16,8 %) y neutropenia febril (8,3 % frente a 6,1 %) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Frascos sin abrir – 2 años.

Tras la apertura. Los frascos del concentrado y del diluyente deben usarse inmediatamente tras la apertura. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente tras la apertura, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de los frascos abiertos recae sobre el usuario.

Tras la dilución inicial del concentrado con el diluyente. Se ha demostrado que la solución tras la dilución inicial permanece química y físicamente estable durante 30 minutos cuando se almacena a temperatura ambiente de 15–30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el concentrado diluido con el diluyente debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente tras la preparación, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento recae sobre el usuario. Por lo general, el concentrado diluido con el diluyente puede almacenarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, excepto cuando la dilución se realiza bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Tras la dilución final en la bolsa/frasco para perfusión. Se ha demostrado que la solución para perfusión permanece química y físicamente estable durante 8 horas (incluyendo 1 hora de infusión) cuando se almacena a temperatura ambiente, y durante 48 horas cuando la solución para perfusión se almacena refrigerada.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe usarse inmediatamente. Si la solución para perfusión no se utiliza inmediatamente tras su preparación, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento recae sobre el usuario. Por lo general, la solución para perfusión puede almacenarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, excepto cuando la dilución se realiza bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Condiciones de almacenamiento tras la dilución, véase la sección «Período de validez».

Incompatibilidades. El medicamento Capecx siempre debe diluirse con el diluyente suministrado en el envase antes de añadirlo a la solución para perfusión. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Precauciones de uso».

No utilizar contenedores de perfusión de cloruro de polivinilo ni kits de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de la solución para perfusión.

Envase.

1,5 ml de concentrado en un frasco, 4,5 ml de diluyente en un frasco; 1 frasco de concentrado y 1 frasco de diluyente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.