Kazexa
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO KAZEXA (CAZEXA)
Composizione:
principio attivo: cabazitaxel;
1 flaconcino di concentrato (1,5 ml) contiene 60 mg di cabazitaxel;
1 ml di concentrato contiene 40 mg di cabazitaxel; dopo la diluizione iniziale con il solvente nella totalità del volume, 1 ml di soluzione contiene 10 mg di cabazitaxel;
eccipiente: polisorbato 80;
1 flaconcino di solvente (4,5 ml) contiene: etanolo 96%, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
concentrato: soluzione vischiosa limpida, di colore giallo da giallo ambrato;
solvente: soluzione limpida incolore, priva di particelle visibili.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01C D04.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione. Cabazitaxel è un agente antineoplastico che agisce destabilizzando il sistema dei microtubuli nelle cellule. Cabazitaxel si lega alla tubulina e promuove l'aggregazione della tubulina nei microtubuli, inibendone contemporaneamente la disaggregazione. Ciò porta alla stabilizzazione dei microtubuli, con conseguente inibizione delle funzioni cellulari della mitosi e dell'interfase.
Effetto farmacodinamico. Cabazitaxel ha dimostrato un ampio spettro di attività antineoplastica nei tumori umani trapiantati nei topi allo stadio avanzato. Cabazitaxel è attivo nei tumori sensibili al docetaxel. Inoltre, cabazitaxel ha mostrato attività nei modelli di tumore resistenti alla chemioterapia, inclusi quelli resistenti al docetaxel.
Farmacocinetica.
L’analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta su 170 pazienti, inclusi pazienti con tumori solidi in stadio avanzato (n = 69), carcinoma mammario metastatico (n = 34) e carcinoma prostatico metastatico (n = 67). Questi pazienti hanno ricevuto cabazitaxel in dosi da 10 a 30 mg/m² una volta alla settimana o una volta ogni tre settimane.
Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa di cabazitaxel 25 mg/m² per 1 ora a pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-resistente (n = 67), la Cmax era di 226 ng/ml (coefficiente di variazione [CV]: 107%) e si raggiungeva al termine dell'infusione di un'ora (Tmax). L’AUC media era di 991 ng*h/ml (CV: 34%).
Non sono state osservate deviazioni significative dalla proporzionalità alla dose nell’intervallo di dosaggio da 10 a 30 mg/m² in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato (n = 126).
Distribuzione. Il volume di distribuzione (Vss) allo stato stazionario era di 4870 l (2640 l/m² per pazienti con area superficiale corporea mediana di 1,84 m²).
In vitro, il legame di cabazitaxel alle proteine plasmatiche umane era compreso tra l’89% e il 92% e non era saturabile fino a una concentrazione di 50000 ng/ml, concentrazione che comprende il massimo valore registrato negli studi clinici. Cabazitaxel si lega principalmente all’albumina plasmatica umana (82%) e alle lipoproteine (87,9% per HDL, 69,8% per LDL e 55,8% per VLDL). In vitro, il rapporto tra concentrazioni nel sangue e nel plasma umano variava da 0,9 a 0,99, indicando una distribuzione uniforme di cabazitaxel tra sangue e plasma.
Metabolismo. Cabazitaxel è ampiamente metabolizzato nel fegato (> 95%), principalmente tramite l’isoenzima CYP3A (dall’80% al 90%). Cabazitaxel è il composto circolante principale nel plasma umano. Nel plasma sono stati identificati 7 metaboliti (inclusi 3 metaboliti attivi derivanti da demetilazione O-), di cui uno principale rappresenta il 5% della sostanza attiva iniziale. Circa 20 metaboliti di cabazitaxel sono escreti nell’urina e nelle feci.
Secondo dati da studi in vitro, cabazitaxel a concentrazioni clinicamente rilevanti potrebbe potenzialmente inibire farmaci che sono principalmente substrati del CYP3A. Tuttavia, non vi è rischio potenziale di inibizione di farmaci substrati di altri enzimi CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 e 2D6), né rischio potenziale di induzione da parte di cabazitaxel di farmaci substrati di CYP1A, CYP2C9 e CYP3A. Cabazitaxel in vitro non ha inibito il principale percorso di biotrasformazione della warfarina in 7-idrossiwarfarina, mediato da CYP2C9. Pertanto, non si prevede un’interazione farmacocinetica tra cabazitaxel e warfarina in vivo. Cabazitaxel può essere influenzato da potenti induttori o inibitori del CYP3A, poiché è principalmente metabolizzato da CYP3A. Prednisone o prednisolone, somministrati a 10 mg una volta al giorno, influenzano la farmacocinetica di cabazitaxel.
In vitro, cabazitaxel non inibisce le proteine di resistenza multimedica (MRP [Multidrug-Resistant Protein]): MRP1 e MRP2.
Cabazitaxel inibisce il trasporto della glicoproteina-P (PgP) (digossina, vinblastina) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) a concentrazioni che superano almeno di 38 volte quelle osservate in condizioni cliniche. Di conseguenza, il rischio di interazione in vivo con substrati di MRP, PgP e BCRP alla dose di 25 mg/m² è improbabile.
In vitro, cabazitaxel non inibisce le proteine di resistenza multimedica (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 e MRP2 né il trasportatore di cationi organici (Organic Cation Transporter – OCT1). Cabazitaxel inibisce il trasporto della glicoproteina-P (PgP) (digossina, vinblastina), delle proteine di resistenza al cancro al seno (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (metotrexato) e del polipeptide trasportatore di anioni organici OATP1B3 (CCK8) quando somministrato a concentrazioni almeno 15 volte superiori a quelle utilizzate in condizioni cliniche; inoltre, inibisce il trasporto di OATP1B1 (estradolo-17β-glucuronide) a concentrazioni solo 5 volte superiori a quelle cliniche. Pertanto, il rischio di interazione in vivo con substrati di MRP, OCT1, PgP, BCRP e OATP1B3 è improbabile alla dose di 25 mg/m². Il rischio di interazione con il trasportatore OATP1B1 è possibile, specialmente durante l’infusione (di 1 ora) e nei 20 minuti successivi al termine dell’infusione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Eliminazione. Dopo un’infusione endovenosa di 1 ora di [14C]-cabazitaxel 25 mg/m², circa l’80% della dose somministrata è stato eliminato entro 2 settimane. Cabazitaxel viene eliminato principalmente attraverso le feci sotto forma di numerosi metaboliti (76% della dose); l’eliminazione renale di cabazitaxel e dei suoi metaboliti è inferiore al 4% della dose (2,3% del farmaco inalterato nell’urina).
Cabazitaxel presenta un’elevata clearance plasmatica, pari a 48,5 l/ora (26,4 l/ora/m² per pazienti con area superficiale corporea mediana di 1,84 m²), e un lungo emivita terminale pari a 95 ore.
Popolazioni speciali.
Età avanzata. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 70 pazienti di età ≥ 65 anni (57 pazienti tra 65 e 75 anni e 13 pazienti > 75 anni) non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica di cabazitaxel.
Pediatria. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di Kazexa nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state stabilite.
Insufficienza epatica. Cabazitaxel è eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico.
Uno studio specifico condotto su 43 pazienti oncologici con disfunzione epatica ha dimostrato l’assenza di effetto della disfunzione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 × LSN o livello di AST > 1,5 × LSN) o moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN) sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La dose massima tollerata (DMT) del farmaco in questi casi era rispettivamente di 20 e 15 mg/m².
In tre pazienti con grave disfunzione epatica (bilirubina totale > 3 × LSN) si è osservata una riduzione del 39% della clearance del farmaco rispetto ai pazienti con disfunzione epatica lieve, indicando un certo impatto della grave disfunzione epatica sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La DMT di cabazitaxel nei pazienti con grave disfunzione epatica non è stata stabilita.
Alla luce dei dati di sicurezza e tollerabilità, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta nei pazienti con disfunzione epatica lieve (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Indicazioni particolari per l’uso»). Kazexa è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).
Insufficienza renale. Cabazitaxel è minimamente eliminato attraverso i reni (2,3% della dose somministrata). L’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 170 pazienti, inclusi 14 pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e 59 pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), ha mostrato che la compromissione lieve e moderata della funzione renale non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di cabazitaxel. Questo risultato è stato confermato da uno studio farmacocinetico comparativo specifico condotto su pazienti con tumori solidi maligni, con funzione renale normale (8 pazienti), disfunzione renale moderata (8 pazienti) e grave disfunzione renale (9 pazienti), che hanno ricevuto più cicli di cabazitaxel come infusione endovenosa singola in dosi fino a 25 mg/m².
Valutazione del rischio per l’ambiente. I risultati degli studi di valutazione del rischio per l’ambiente hanno mostrato che l’uso del medicinale Kazexa non comporta un rischio significativo per l’ambiente acquatico (vedere sezione «Indicazioni particolari per l’uso», dove è riportata l’informazione sulla smaltimento del farmaco non utilizzato).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
In associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente agli ormoni, precedentemente trattati con un regime contenente docetaxel.
Controindicazioni.
Reazioni di ipersensibilità nota al cabazitaxel, ad altri taxani, al polisorbato 80 o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Numero di neutrofili inferiore a 1500/mm³.
Insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3 × LSN).
Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Studi in vitro hanno dimostrato che il cabazitaxel è metabolizzato principalmente dal CYP3A (dall'80% al 90%) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Inibitori del CYP3A. La somministrazione ripetuta e contemporanea di cabazitaxel con ketoconazolo (dose di quest'ultimo pari a 400 mg al giorno), un inibitore potente del CYP3A, determina una riduzione del 20% del clearance del cabazitaxel e un aumento corrispondente del 25% dell'AUC. La somministrazione concomitante del medicinale con inibitori potenti del CYP3A (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) determinerà un aumento della concentrazione di cabazitaxel. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di cabazitaxel con inibitori potenti del CYP3A (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
La somministrazione concomitante del medicinale con aprepitant, un inibitore moderato del CYP3A, non influenza il clearance del cabazitaxel.
Induttori del CYP3A. La somministrazione ripetuta e contemporanea di cabazitaxel con rifampicina (dose di quest'ultimo pari a 600 mg al giorno), un induttore potente del CYP3A, determina un aumento del 21% del clearance del cabazitaxel e una riduzione corrispondente del 17% dell'AUC. La somministrazione concomitante del medicinale con induttori potenti del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) determinerà una riduzione della concentrazione di cabazitaxel. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di cabazitaxel con induttori potenti del CYP3A (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Inoltre, ai pazienti si deve raccomandare di evitare l'assunzione di preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
OATP1B1. Studi in vitro hanno dimostrato che il cabazitaxel inibisce anche le proteine di trasporto – i polipeptidi trasportatori anionici organici OATP1B1. Esiste un rischio di interazione con substrati dell'OATP1B1 (ad esempio statine, valsartan, repaglinide), in particolare durante l'infusione (di durata pari a 1 ora) e per 20 minuti dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda di rispettare un intervallo di 12 ore prima dell'infusione e almeno 3 ore dopo la fine dell'infusione prima di somministrare substrati dell'OATP1B1.
Vaccinazioni. L'amministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario indebolito a causa di trattamenti chemioterapici può causare infezioni gravi o letali. Ai pazienti in trattamento con cabazitaxel si deve sconsigliare la vaccinazione con vaccini vivi attenuati. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, tuttavia la risposta immunitaria a tali vaccini potrebbe essere ridotta.
Caratteristiche di impiego.
Reazioni di ipersensibilità. Tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione prima dell'inizio dell'infusione di Kazexa (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare eventuali reazioni di ipersensibilità, in particolare durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di Kazexa; pertanto devono essere prontamente disponibili le attrezzature e i farmaci necessari per trattare l'ipotensione arteriosa e il broncospasmo. Reazioni gravi possono includere eruzione cutanea generalizzata/eritema, ipotensione arteriosa e broncospasmo. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l'interruzione immediata della somministrazione di Kazexa e un trattamento adeguato. Nei pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Kazexa deve essere interrotto (vedere sezione «Controindicazioni»).
Depressione del midollo osseo. La depressione del midollo osseo si manifesta come neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia (vedere sottosezioni seguenti «Neutropenia», «Anemia»).
Neutropenia. Ai pazienti in trattamento con Kazexa può essere somministrato profilatticamente G-CSF in conformità con le raccomandazioni dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/o le linee guida istituzionali vigenti, al fine di ridurre il rischio di complicanze neutropeniche (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica) o per il loro trattamento.
È opportuno considerare la profilassi primaria con G-CSF nei pazienti con caratteristiche cliniche che li rendono appartenenti a un gruppo ad alto rischio (età ≥ 65 anni, stato funzionale scadente, episodi precedenti di neutropenia febbrile, aree di irradiazione estese in anamnesi, stato nutrizionale scadente o altre gravi comorbidità) e con maggiore suscettibilità a complicanze dovute a neutropenia prolungata. È stato dimostrato che l'uso di G-CSF riduce la frequenza e la gravità della neutropenia.
La neutropenia è la reazione avversa più comune associata a Kazexa (vedere sezione «Reazioni avverse»). È obbligatorio effettuare un controllo settimanale dell'emocromo completo durante il primo ciclo e prima di ogni ciclo terapeutico successivo; se necessario, la dose può essere aggiustata. È necessario ridurre la dose in caso di neutropenia febbrile o neutropenia prolungata, nonostante un trattamento appropriato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La ripresa del trattamento deve essere considerata solo dopo che il conteggio dei neutrofili è tornato a ≥ 1500/mm³ (vedere sezione «Controindicazioni»).
Disturbi gastrointestinali. Sintomi come dolore addominale e dolore alla palpazione, febbre, stitichezza persistente, diarrea sia in presenza che in assenza di neutropenia possono essere segni precoci di gravi reazioni di tossicità gastrointestinale e devono pertanto essere riconosciuti e trattati tempestivamente. Potrebbe rendersi necessario sospendere temporaneamente o interrompere il trattamento con cabazitaxel.
Rischio di diarrea, nausea, vomito, disidratazione. Se nei pazienti si sviluppa diarrea dopo la somministrazione di Kazexa, possono essere utilizzati farmaci antidiarroici di routine. Si devono inoltre adottare misure adeguate per la reidratazione dei pazienti. La diarrea può manifestarsi più frequentemente nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia nell'area addomino-pelvica. La disidratazione si verifica più spesso nei pazienti di età ≥ 65 anni. Si devono adottare le opportune misure per la reidratazione dei pazienti e per il monitoraggio e la correzione dei livelli sierici di elettroliti, in particolare del potassio. In caso di diarrea di grado ≥ III potrebbe essere necessario posticipare il trattamento o ridurre la dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Se nei pazienti si manifestano nausea o vomito, possono essere utilizzati farmaci antiemetici di routine.
Rischio di gravi reazioni gastrointestinali. Nei pazienti trattati con cabazitaxel sono stati segnalati casi di emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale (TGI), ostruzione intestinale, colite, anche con esito fatale (vedere sezione «Reazioni avverse»). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con il rischio più elevato di complicanze gastrointestinali: pazienti con neutropenia, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), agenti antiaggreganti o anticoagulanti, nonché pazienti con radioterapia pelvica in anamnesi o con precedenti lesioni gastrointestinali, come ulcere o emorragie del TGI.
Neuropatia periferica. Nei pazienti trattati con cabazitaxel sono stati osservati casi di neuropatia periferica – neuropatia sensoriale periferica (ad esempio parestesia, disestesia) e neuropatia motoria periferica. Se nei pazienti in trattamento con cabazitaxel compaiono sintomi neuropatici come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, si raccomanda di informare il medico prima di proseguire il trattamento. I medici devono esaminare i pazienti per verificare la presenza o il peggioramento dei sintomi neuropatici prima di ogni somministrazione del farmaco. Il trattamento deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi. In caso di neuropatia periferica persistente di grado ≥ II, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta da 25 mg/m² a 20 mg/m² (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Anemia. Nei pazienti trattati con cabazitaxel è stata osservata anemia (vedere sezione «Reazioni avverse»). È necessario verificare i livelli di emoglobina ed ematocrito prima dell'inizio della terapia con cabazitaxel e in caso di segni o sintomi di anemia o perdita ematica nel paziente. Nei pazienti con livelli di emoglobina < 10 g/dl si raccomanda di utilizzare questo medicinale con cautela e, se clinicamente indicato, di adottare le opportune misure.
Rischio di insufficienza renale. Sono state segnalate alterazioni renali associate a sepsi, grave disidratazione causata da diarrea e vomito e malattie ostruttive delle vie urinarie. Sono stati osservati casi di insufficienza renale, inclusi quelli con esito fatale. In caso di alterazioni renali, si devono adottare misure adeguate per identificare la causa e iniziare un trattamento intensivo del paziente.
Per tutta la durata del trattamento con cabazitaxel, si deve garantire un'adeguata idratazione del paziente. I pazienti devono riferire immediatamente qualsiasi significativa variazione del volume urinario giornaliero. Prima dell'inizio del trattamento, ad ogni analisi del sangue e ogni volta che il paziente riferisce un cambiamento nel volume urinario, si devono misurare i livelli sierici di creatinina. Il trattamento con cabazitaxel deve essere interrotto in caso di qualsiasi peggioramento della funzionalità renale fino a insufficienza renale di grado ≥ III secondo i CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 4.0.
Disturbi del sistema respiratorio. Possono verificarsi polmonite interstiziale/polmonite e malattia polmonare interstiziale, che possono avere esito fatale (vedere sezione «Reazioni avverse»).
In caso di sviluppo o peggioramento di sintomi polmonari, si devono adottare misure adeguate per identificarne la causa e iniziare un trattamento intensivo del paziente. Si raccomanda l'interruzione del trattamento con cabazitaxel fino a quando non viene stabilita una diagnosi. Un precoce trattamento di supporto può migliorare le condizioni del paziente. La necessità di riprendere il trattamento con cabazitaxel deve essere attentamente valutata.
Rischio di aritmie cardiache. Sono stati segnalati casi di aritmie cardiache, più frequentemente tachicardia e fibrillazione atriale (vedere sezione «Reazioni avverse»).
Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) la probabilità di sviluppare alcune reazioni avverse, inclusa neutropenia e neutropenia febbrile, può essere maggiore (vedere sezione «Reazioni avverse»).
Pazienti con insufficienza epatica. Kazexa è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (bilirubina totale > 3 × LSN) (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»). È necessario ridurre la dose del farmaco in caso di lieve disfunzione epatica (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 × LSN oppure livello di AST > 1,5 × LSN) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Interazioni. Si deve evitare la somministrazione contemporanea del farmaco con potenti inibitori del CYP3A4, poiché possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Si deve evitare la somministrazione contemporanea del farmaco con potenti induttori del CYP3A4, poiché possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Eccipienti. Il solvente contiene 573 mg di etanolo al 96%, equivalente a 11 ml di birra o 5 ml di vino.
Nocivo per persone con dipendenza da alcol.
Da considerare nella somministrazione a pazienti appartenenti a gruppi ad alto rischio, in particolare pazienti con malattie epatiche o con epilessia.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza. Non esistono dati sull'uso di cabazitaxel in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto tossico sul sistema riproduttivo quando il farmaco è stato somministrato a dosi tossiche per l'organismo materno, ed è stato osservato che cabazitaxel attraversa la barriera placentare. Come altri farmaci citotossici, cabazitaxel può avere effetti dannosi sul feto se somministrato durante la gravidanza.
Non si raccomanda l'uso di cabazitaxel durante la gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.
Allattamento. I dati farmacocinetici disponibili, ottenuti negli studi sugli animali, indicano l'escrezione di cabazitaxel e dei suoi metaboliti nel latte. Non può essere escluso il rischio per i neonati allattati al seno. Cabazitaxel non deve essere somministrato durante l’allattamento.
Fertilità. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che cabazitaxel ha un effetto sul sistema riproduttivo di ratti e cani di sesso maschile, senza alcun effetto funzionale sulla fertilità. Tuttavia, data l'attività farmacologica dei taxani, il loro potenziale genotossico e l'effetto di diverse sostanze di questa classe sulla fertilità negli studi sugli animali, non può essere escluso un effetto sulla fertilità maschile nell'uomo. Considerando il potenziale effetto sulle cellule germinali maschili e l'esposizione probabile attraverso il liquido seminale, agli uomini in trattamento con cabazitaxel si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento e si raccomanda di proseguire tale uso per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di cabazitaxel. Considerando il potenziale rischio di esposizione attraverso il liquido seminale, agli uomini in trattamento con cabazitaxel si raccomanda di evitare il contatto di altre persone con l'eiaculato per tutta la durata del trattamento. Agli uomini ai quali è stato prescritto il trattamento con cabazitaxel si raccomanda di consultare un medico per discutere la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.
Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.
Considerando il profilo di sicurezza, Kazexa può influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari, poiché può causare affaticamento e capogiri. I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall'uso di macchinari se durante il trattamento manifestano tali reazioni avverse.
Modalità e dosi di somministrazione.
L'uso del medicinale Kazexa è possibile soltanto in strutture specializzate dove viene effettuato il trattamento con agenti citotossici, e la sua somministrazione deve essere eseguita esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale. È necessario garantire la disponibilità di mezzi e attrezzature per il trattamento di reazioni gravi di ipersensibilità, come ipotensione arteriosa e broncospasmo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).
Premedicazione. Per ridurre il rischio di reazioni di ipersensibilità e la loro gravità, si deve effettuare una premedicazione somministrando per via endovenosa i seguenti medicinali almeno 30 minuti prima di ogni somministrazione di Kazexa:
- antistaminici (dexclorfeniramina 5 mg oppure difenidramina 25 mg, o equivalente);
- corticosteroidi (dexametasone 8 mg o equivalente);
- antagonisti dei recettori H2 (ranitidina o equivalente) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).
Se necessario, si raccomanda la somministrazione profilattica orale o endovenosa di agenti antiemetici.
Durante tutto il trattamento, si deve garantire un'adeguata idratazione del paziente per prevenire complicanze, in particolare insufficienza renale.
Dosaggio. Il dosaggio raccomandato di Kazexa negli adulti è di 25 mg/m², da somministrare come infusione endovenosa di un'ora di durata, una volta ogni tre settimane, in combinazione con l'assunzione orale giornaliera di prednisone o prednisolone alla dose di 10 mg per tutta la durata del trattamento con il medicinale.
Adattamento del dosaggio. Il dosaggio deve essere modificato se nel paziente si manifestano reazioni avverse (vedere tabella 1).
Adattamento del dosaggio raccomandato in caso di insorgenza di reazioni avverse nei pazienti
in trattamento con il medicinale
Tabella 1
Reazioni avverse |
Modifica della dose |
| Neutropenia prolungata di grado ≥ III (più di 1 settimana), nonostante un appropriato trattamento farmacologico, che comprende l'uso di fattore stimolante delle colonie di granulociti (G-CSF). |
Sospendere il trattamento finché il conteggio dei neutrofili non sia superiore a 1500 cellule/mm3; successivamente ridurre la dose del farmaco Kazexa da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
| Neutropenia febbrile o infezione neutropenica. |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento o alla guarigione e finché il conteggio dei neutrofili non sia superiore a 1500 cellule/mm3; successivamente ridurre la dose del farmaco Kazexa da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
| Diarrhea di grado ≥ III o diarrea persistente, nonostante un appropriato trattamento farmacologico e la correzione dell'equilibrio idrico ed elettrolitico. |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento o alla guarigione; successivamente ridurre la dose del farmaco Kazexa da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
| Neuropatia periferica di grado ≥ II. |
Sospendere il trattamento fino alla riduzione o alla scomparsa dei sintomi della reazione avversa; successivamente ridurre la dose di cabazitaxel da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
Interrompere il trattamento con Kazexa se al paziente persistono qualsiasi delle reazioni definite alla dose di 20 mg/m².
Gruppi particolari di pazienti.
Pazienti con compromissione epatica. Il cabazitaxel è ampiamente metabolizzato nel fegato. Nei pazienti con disfunzione epatica lieve (bilirubina totale superiore al limite superiore della norma (LSN) da 1 a ≤ 1,5 volte oppure AST >1,5 × LSN), la dose di cabazitaxel deve essere ridotta a 20 mg/m². L’uso di cabazitaxel nei pazienti con disfunzione epatica lieve richiede cautela e un attento monitoraggio degli indicatori di sicurezza.
Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 a ≤ 3,0 × LSN), la dose massima tollerata (DMT) del farmaco è stata di 15 mg/m². Se si prevede il trattamento con il farmaco nei pazienti con disfunzione epatica moderata, la dose di cabazitaxel non deve superare i 15 mg/m². Tuttavia, attualmente i dati sull’efficacia del trattamento con questa dose sono limitati.
Il cabazitaxel è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (bilirubina totale > 3 × LSN) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con compromissione renale. Il cabazitaxel è minimamente escreto dai reni. Nei pazienti con compromissione renale che non richiedono emodialisi, non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m²), a causa delle condizioni cliniche e della limitata disponibilità di dati, il farmaco deve essere usato con cautela e con un attento monitoraggio durante il trattamento (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per l’aggiustamento della dose di Kazexa nei pazienti anziani (vedi anche sezioni «Effetti indesiderati», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).
Uso concomitante di medicinali. Si deve evitare l’uso concomitante di medicinali che sono potenti induttori o potenti inibitori del CYP3A (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Popolazione pediatrica. Il farmaco Kazexa non deve essere utilizzato nei bambini. La sicurezza e l’efficacia di Kazexa nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.
Modalità di somministrazione.
Precauzioni da adottare prima delle manipolazioni o della somministrazione del medicinale. Il farmaco Kazexa deve essere manipolato esclusivamente da personale specializzato nella gestione di agenti citotossici. Il personale in stato di gravidanza non deve essere esposto alle manipolazioni del farmaco. Specifiche precauzioni per le manipolazioni di Kazexa sono descritte nel sottosezione «Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni del farmaco».
Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione del farmaco sono riportate nel sottosezione «Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni del farmaco».
Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni del farmaco. Come per qualsiasi altro agente antineoplastico, si deve prestare attenzione durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di Kazexa, utilizzando dispositivi di sigillatura, dispositivi di protezione individuale (ad esempio guanti) e adottando adeguate procedure di preparazione. In caso di contatto con la cute in qualsiasi fase della manipolazione, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, risciacquare immediatamente e accuratamente con acqua.
Il concentrato per soluzione per infusione deve sempre essere diluito con il contenuto completo del flacone del solvente fornito in confezione, prima di aggiungere il farmaco alla soluzione per infusione.
Prima di iniziare le operazioni di miscelazione e diluizione, leggere attentamente e completamente questa sezione. Per ottenere la soluzione pronta all’uso di Kazexa, è necessario eseguire la diluizione in DUE fasi. Seguire attentamente le istruzioni per la preparazione della soluzione riportate di seguito.
Nota. Sia il flacone con il concentrato di Kazexa 60 mg/1,5 ml (volume di riempimento – 73,2 mg di cabazitaxel/1,83 ml), sia il flacone con il solvente (volume di riempimento – 5,67 ml) contengono un eccesso di liquido necessario per compensare le perdite durante la preparazione della soluzione. Questo volume in eccesso consente, dopo l’aggiunta di TUTTO il contenuto del flacone con il solvente fornito in confezione, di ottenere una soluzione contenente 10 mg/ml di cabazitaxel.
Per la preparazione della soluzione per infusione, è necessario eseguire in condizioni asettiche una diluizione in due fasi, secondo le istruzioni riportate di seguito.
Fase 1. Prima diluizione del concentrato per soluzione per infusione mediante il solvente fornito in confezione.
Fase 1.1. Ispezionare visivamente il flacone con il concentrato e il flacone con il solvente fornito in confezione. La soluzione concentrata e il solvente devono essere chiari.
Fase 1.2. In condizioni asettiche, utilizzando una siringa con ago, aspirare tutto il contenuto del flacone con il solvente, inclinando leggermente il flacone.
Fase 1.3. Iniettare l’intero volume del solvente nel flacone appropriato contenente il concentrato. Durante l’aggiunta del solvente, si deve ridurre al minimo la formazione di schiuma. A tale scopo, il solvente deve essere aggiunto lentamente, indirizzando il getto sulla parete interna del flacone con il concentrato. Dopo la diluizione, la soluzione ottenuta contiene 10 mg/ml di cabazitaxel.
Fase 1.4. Rimuovere la siringa con ago e mescolare delicatamente il contenuto del flacone capovolgendolo ripetutamente fino a ottenere una soluzione omogenea e limpida. Questo può richiedere circa 45 secondi.
Fase 1.5. Lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti, quindi verificare che sia omogenea e limpida. La presenza di schiuma anche dopo questo periodo è normale.
La miscela ottenuta da concentrato e solvente contiene 10 mg/ml di cabazitaxel (almeno 6 ml di volume estraibile). Immediatamente dopo (entro 1 ora) deve essere eseguita la seconda diluizione secondo le istruzioni della sezione «Fase 2».
Per preparare la dose prescritta al paziente, potrebbe essere necessario più di un flacone della miscela di concentrato e solvente.
Fase 2. Seconda (finale) diluizione per ottenere la soluzione per infusione pronta all’uso.
Fase 2.1. In condizioni asettiche, aspirare la quantità necessaria della miscela di concentrato e solvente (10 mg/ml di cabazitaxel) utilizzando una siringa graduata con ago. Ad esempio, per preparare una dose di 45 mg di Kazexa, sono necessari 4,5 ml della miscela di concentrato e solvente preparata secondo le istruzioni della «Fase 1».
Dopo la preparazione della soluzione pre-diluita come descritto nella «Fase 1», potrebbe rimanere schiuma sulle pareti del flacone; pertanto, durante il prelievo della soluzione, si raccomanda di immergere profondamente l’ago della siringa nella soluzione.
Fase 2.2. Aggiungere il farmaco in un contenitore per infusione sterile non contenente cloruro di polivinile (PVC), contenente o soluzione glucosata al 5% per infusione o soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml, 0,9%). La concentrazione della soluzione per infusione deve essere compresa tra 0,10 mg/ml e 0,26 mg/ml.
Fase 2.3. Staccare la siringa e mescolare il contenuto del sacchetto o del flacone per infusione agitandolo delicatamente tra le mani.
Fase 2.4. Prima della somministrazione di questa soluzione per infusione, come per tutti i medicinali parenterali, ispezionarla visivamente. Non utilizzare soluzioni in cui sia presente un precipitato.
Ogni flacone di concentrato contiene 60 mg di cabazitaxel in 1,5 ml di volume nominale (volume effettivo di riempimento – 73,2 mg di cabazitaxel/1,83 ml). Tale volume di riempimento è stato specificamente previsto nella formulazione di Kazexa per compensare le perdite di liquido durante la preparazione del premix. Questo volume in eccesso consente, dopo la diluizione con il contenuto completo del flacone con il solvente per Kazexa fornito in confezione, di ottenere un volume minimo di premix estraibile di 6 ml contenente 10 mg/ml di Kazexa, corrispondente alla quantità dichiarata di 60 mg per flacone.
Il volume nominale di ogni flacone di solvente è di 4,5 ml (volume effettivo di riempimento – 5,67 ml). Tale volume di riempimento è stato specificamente previsto nella formulazione di questo medicinale, e questo eccesso consente, dopo l’aggiunta di tutto il contenuto del flacone di solvente al contenuto del flacone di concentrato per la preparazione della soluzione di Kazexa, di ottenere un premix con concentrazione di 10 mg/ml di Kazexa.
La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, se conservata alle condizioni descritte nella sezione «Durata», la soluzione rimane utilizzabile per un ulteriore periodo di tempo. Prima della somministrazione della soluzione pronta per infusione, come per tutti i medicinali parenterali, ispezionarla visivamente. Poiché questa soluzione è sovrasatura, con il tempo può cristallizzare. Una soluzione del genere non è idonea all’uso e deve essere smaltita.
Durante l’infusione, si raccomanda l’uso di un filtro integrato con diametro nominale dei pori di 0,22 μm (indicato talvolta come 0,2 μm).
Non utilizzare contenitori per infusione contenenti PVC né sistemi di infusione contenenti poliuretano per la preparazione e la somministrazione del farmaco Kazexa.
Non mescolare il farmaco Kazexa con altri medicinali, eccetto quelli sopra indicati.
Tutto il volume residuo del medicinale e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.
Popolazione pediatrica.
Sicurezza ed efficacia dell’uso di Kazexa nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
Non esistono antidoti noti per Kazexa. Le complicazioni previste in caso di sovradosaggio possono includere un’esacerbazione degli effetti indesiderati, come soppressione del midollo osseo e disturbi gastrointestinali. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un reparto specializzato e mantenuto sotto stretto monitoraggio. Non appena possibile dopo la rilevazione del sovradosaggio, deve essere iniziata la terapia con G-CSF. Devono essere adottate anche altre misure sintomatiche appropriate.
Reazioni avverse
Descrizione sintetica del profilo di sicurezza
La sicurezza dell'uso del medicinale Kazexa in associazione con prednisone o prednisolone è stata valutata in 371 pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-resistente che assumevano 25 mg/m² di Kazexa una volta ogni 3 settimane nell'ambito di uno studio di fase III randomizzato, aperto e controllato. I pazienti hanno ricevuto in media
6 cicli di trattamento con Kazexa.
Le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) di qualsiasi grado sono state: anemia (97,3%), leucopenia (95,7%), neutropenia (93,5%), trombocitopenia (47,4%) e diarrea (46,6%). Le reazioni avverse più comuni
(≥ 5%) di grado ≥ III nel gruppo di pazienti che assumevano Kazexa sono state: neutropenia (81,7%), leucopenia (68,2%), anemia (10,5%), neutropenia febbrile (7,5%) e diarrea (6,2%).
68 pazienti (18,3%) che assumevano Kazexa hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione del trattamento con Kazexa è stata la neutropenia.
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella
Le reazioni avverse sono riportate nella tabella 2 secondo le classi di organi/sistemi MedDRA e la frequenza di occorrenza. La gravità delle reazioni avverse è stata definita secondo CTCAE 4.0 (grado ≥ III = G ≥ 3). La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato con i dati disponibili).
Reazioni avverse e alterazioni ematiche osservate con l'uso di Kazexa in combinazione con prednisone o prednisolone nello studio TROPIC (n = 371)
Tabella 2
| Apparato |
Reazioni avverse |
Tutti i gradi n (%) |
Grado ≥ III n (%) |
||
| Molto comune |
Comune |
Non comune |
|||
| Malattie infettive e parassitarie |
Neutropenia infettiva / setticemia* |
48 (4,4) |
42 (3,8) |
||
| Shock settico |
10 (0,9) |
10 (0,9) |
|||
| Setticemia |
8 (0,7) |
3 (0,3) |
|||
| Cellulite |
6 (1,6) |
2 (0,5) |
|||
| Infezione delle vie urinarie |
27 (7,3) |
4 (1,1) |
|||
| Influenza |
11 (3) |
0 |
|||
| Cistite |
10 (2,7) |
1 (0,3) |
|||
| Infezione delle vie respiratorie superiori |
10 (2,7) |
0 |
|||
| Herpes zoster |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Candidosi |
4 (1,1) |
0 |
|||
| Ematologico e sistema linfatico |
Neutropeniaa* |
347 (93,5) |
303 (81,7) |
||
| Anemiaa |
361 (97,3) |
39 (10,5) |
|||
| Leucopeniaa |
355 (95,7) |
253 (68,2) |
|||
| Trombocitopeniaa |
176 (47,4) |
15 (4) |
|||
| Neutropenia febbrile |
28 (7,5) |
28 (7,5) |
|||
| Sistema immunitario |
Ipersensibilità |
7 (0,6) |
0 |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia |
59 (15,9) |
3 (0,8) |
||
| Disidratazione |
18 (4,9) |
8 (2,2) |
|||
| Iperglicemia |
4 (1,1) |
3 (0,8) |
|||
| Ipopotassiemia |
4 (1,1) |
2 (0,5) |
|||
| Psichiatrici |
Insonnia |
45 (4,1) |
0 |
||
| Agitazione |
11 (3) |
0 |
|||
| Confusione mentale |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Sistema nervoso |
Disgeusia |
64 (5,9) |
0 |
||
| Alterazione del gusto |
56 (5,1) |
0 |
|||
| Neuropatia periferica |
30 (8,1) |
2 (0,5) |
|||
| Neuropatia sensoriale periferica |
20 (5,4) |
1 (0,3) |
|||
| Polineuropatia |
9 (0,8) |
2 (0,2) |
|||
| Vertigini |
30 (8,1) |
0 |
|||
| Cefalea |
28 (7,5) |
0 |
|||
| Parastesia |
17 (4,6) |
0 |
|||
| Letargia |
5 (1,3) |
1 (0,3) |
|||
| Ipostesia |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Sciatica |
4 (1,1) |
1 (0,3) |
|||
| Patologie dell'occhio |
Congiuntivite |
5 (1,3) |
0 |
||
| Secrezione lacrimale aumentata |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
Acufene |
5 (1,3) |
0 |
||
| Vertigine |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Cardiaco* |
Aritmia fibrillatoria |
4 (1,1) |
2 (0,5) |
||
| Tachicardia |
6 (1,6) |
0 |
|||
| Vascolare |
Ipotensione arteriosa |
20 (5,4) |
2 (0,5) |
||
| Trombosi venosa profonda |
8 (2,2) |
7 (1,9) |
|||
| Iperensione arteriosa |
6 (1,6) |
1 (0,3) |
|||
| Ipotensione ortostatica |
5 (1,3) |
1 (0,3) |
|||
| Flush |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Sensazione di calore |
4 (1,1) |
0 |
|||
| Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Dispnea |
44 (11,9) |
5 (1,3) |
||
| Tosse |
40 (10,8) |
0 |
|||
| Dolore alla faringe |
13 (3,5) |
0 |
|||
| Pneumonia |
9 (2,4) |
6 (1,6) |
|||
| Embolia polmonare |
30 (2,7) |
23 (2,1) |
|||
| Patologie gastrointestinali |
Diarrhea |
173 (46,6) |
23 (6,2) |
||
| Nausea |
127 (34,2) |
7 (1,9) |
|||
| Vomito |
84 (22,6) |
7 (1,9) |
|||
| Stitichezza |
76 (20,5) |
4 (1,1) |
|||
| Dolore addominale |
43 (11,6) |
7 (1,9) |
|||
| Dispepsia |
25 (6,7) |
0 |
|||
| Dolore nell'addome superiore |
20 (5,4) |
0 |
|||
| Emorroidi |
14 (3,8) |
0 |
|||
| Malattia da reflusso gastroesofageo |
12 (3,2) |
0 |
|||
| Emorragia rettale |
8 (2,2) |
2 (0,5) |
|||
| Secchezza orale |
8 (2,2) |
1 (0,3) |
|||
| Meteorismo |
5 (1,3) |
1 (0,3) |
|||
| Stomatite |
7 (0,6) |
5 (0,5) |
|||
| Ileo* |
10 (0,9) |
0 |
|||
| Gastrite |
10 (0,9) |
5 (0,5) |
|||
| Colite* |
3 (0,3) |
1 (<0,1) |
|||
| Perforazione del tratto gastrointestinale |
2 (0,2) |
1 (<0,1) |
|||
| Emorragia gastrointestinale |
7 (0,6) |
5 (0,5) |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia |
37 (10) |
0 |
||
| Secchezza cutanea |
9 (2,4) |
0 |
|||
| Eritema |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Alterazioni ungueali |
18 (1,6) |
0 |
|||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena |
60 (16,2) |
14 (3,8) |
||
| Artralgia |
39 (10,5) |
4 (1,1) |
|||
| Dolore agli arti |
30 (8,1) |
6 (1,6) |
|||
| Crampi muscolari |
27 (7,3) |
0 |
|||
| Mialgia |
14 (3,8) |
1 (0,3) |
|||
| Dolore muscoloscheletrico al torace |
11 (3) |
1 (0,3) |
|||
| Debolezza muscolare |
31 (2,8) |
1 (0,2) |
|||
| Dolore ai fianchi |
7 (1,9) |
3 (0,8) |
|||
| Patologie renali e urinarie |
Insufficienza renale acuta |
8 (2,2) |
6 (1,6) |
||
| Insufficienza renale |
7 (1,9) |
6 (1,6) |
|||
| Disuria |
25 (6,7) |
0 |
|||
| Colica renale |
5 (1,3) |
1 (0,3) |
|||
| Ematuria |
62 (16,7) |
7 (1,9) |
|||
| Polakiuria |
13 (3,5) |
1 (0,3) |
|||
| Idronefrosi |
9 (2,4) |
3 (0,8) |
|||
| Ritenzione urinaria |
9 (2,4) |
3 (0,8) |
|||
| Incontinenza urinaria |
9 (2,4) |
0 |
|||
| Ostruzione ureterale |
7 (1,9) |
5 (1,3) |
|||
| Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie |
Dolore pelvico |
7 (1,9) |
1 (0,3) |
||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento |
136 (36,7) |
18 (4,9) |
||
| Astenia |
76 (20,5) |
17 (4,6) |
|||
| Pirexia |
45 (12,1) |
4 (1,1) |
|||
| Edema periferico |
34 (9,2) |
2 (0,5) |
|||
| Infiammazione della mucosa |
22 (5,9) |
1 (0,3) |
|||
| Dolore |
20 (5,4) |
4 (1,1) |
|||
| Dolore al torace |
9 (2,4) |
2 (0,5) |
|||
| Edema |
7 (1,9) |
1 (0,3) |
|||
| Brividi |
6 (1,6) |
0 |
|||
| Malessere generale |
5 (1,3) |
0 |
|||
| Risultati degli esami |
Diminuzione del peso corporeo |
32 (8,6) |
0 |
||
| Aumento dell'aspartato aminotransferasi |
4 (1,1) |
0 |
|||
| Aumento delle transaminasi |
4 (1,1) |
0 |
|||
sulla base della valutazione degli esiti degli esami di laboratorio.
*Vedere la descrizione dettagliata più sotto.
Neutropenia e manifestazioni cliniche associate. La frequenza di neutropenia di grado ≥ III, basata sui dati di laboratorio, è stata dell'81,7%. La frequenza di reazioni avverse da neutropenia con manifestazioni cliniche e di neutropenia febbrile è stata rispettivamente del 21,3% e del 7,5%. La neutropenia è stata la reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione del farmaco (2,4%). Le complicanze neutropeniche hanno incluso infezioni neutropeniche (0,5%), sepsi neutropenica (0,8%) e shock settico (1,1%), in alcuni casi con esito fatale. È stato dimostrato che l'uso del fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) riduce la frequenza e la gravità della neutropenia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi cardiaci e aritmie. Nei pazienti trattati con cabazitaxel sono stati osservati disturbi cardiaci di ogni grado di gravità. Di questi, in 6 pazienti (1,6%) si sono verificate aritmie cardiache di grado ≥ III. La frequenza di tachicardia nel gruppo trattato con cabazitaxel è stata dell'1,6%, senza alcun caso di tachicardia di grado ≥ III. La frequenza di insorgenza di aritmia fibrillante nel gruppo trattato con cabazitaxel è stata dell'1,1%. Nel gruppo trattato con cabazitaxel si sono verificati più frequentemente casi di insufficienza cardiaca, con segnalazione del tempo di insorgenza in 2 pazienti (0,5%). Un paziente nel gruppo cabazitaxel è deceduto a causa di insufficienza cardiaca. È stato riportato un caso fatale di fibrillazione ventricolare (0,3%) e arresto cardiaco in 2 pazienti (0,5%). Nessuno di questi eventi è stato ritenuto dal ricercatore clinicamente correlato all'assunzione di cabazitaxel.
Altri esiti anomali degli esami di laboratorio. La frequenza di anemia di grado ≥ III e l'aumento dei livelli di AST, ALT e bilirubina, in base agli esiti degli esami di laboratorio, sono stati rispettivamente del 10,5%, 0,7%, 0,9% e 0,6%.
Disturbi gastrointestinali. Sono stati riportati casi di colite, enterocolite, gastrite e enterocolite neutropenica. Sono stati inoltre osservati casi di emorragia gastrointestinale e perforazione, occlusione intestinale paralitica e meccanica (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi del sistema respiratorio. Sono stati registrati casi di polmonite interstiziale/polmonite e malattia polmonare interstiziale, che possono avere esito fatale, la cui frequenza è sconosciuta (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi renali e delle vie urinarie. Sono stati riportati casi non comuni di cistite dovuta a fenomeno di recidiva di reazione infiammatoria in un'area precedentemente irradiata, inclusi casi di cistite emorragica.
Bambini. (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Pazienti anziani. Dei 371 pazienti che hanno ricevuto il medicinale Kazexa nello studio sul cancro alla prostata, 240 avevano un'età pari o superiore a 65 anni, compresi 70 pazienti con età pari o superiore a 75 anni.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con una frequenza maggiore di almeno il 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani: aumento dell'affaticamento (40,4% rispetto al 29,8%), neutropenia con manifestazioni cliniche (24,2% rispetto al 17,6%), astenia (23,8% rispetto al 14,5%), ipertermia (14,6% rispetto al 7,6%), vertigini (10,0% rispetto al 4,6%), infezioni delle vie urinarie (9,6% rispetto al 3,1%) e disidratazione (6,7% rispetto all'1,5%).
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, rispetto ai pazienti più giovani, si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado di gravità ≥ III: neutropenia definita in base a esiti anomali degli esami di laboratorio (86,3% rispetto al 73,3%), neutropenia con manifestazioni cliniche (23,8% rispetto al 16,8%) e neutropenia febbrile (8,3% rispetto al 6,1%) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette una continua sorveglianza del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
Flaconi non aperti – 2 anni.
Dopo l'apertura. I flaconi di concentrato e solvente devono essere utilizzati immediatamente dopo l'apertura. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente dopo l'apertura, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione dei flaconi aperti.
Dopo la diluizione iniziale del concentrato con il solvente. È stato dimostrato che la soluzione rimane chimicamente e fisicamente stabile per 30 minuti dopo la diluizione iniziale, se conservata a temperatura ambiente compresa tra 15 e 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il concentrato diluito con il solvente deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente dopo la preparazione, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente, il concentrato diluito con il solvente può essere conservato per non più di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, salvo che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Dopo la diluizione finale nel sacca/flacone per infusione. È stato dimostrato che la soluzione per infusione rimane chimicamente e fisicamente stabile per 8 ore (inclusa 1 ora di infusione) se conservata a temperatura ambiente e per 48 ore se conservata refrigerata.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente dopo la preparazione, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente, la soluzione per infusione può essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, salvo che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere la sezione «Periodo di validità».
Incompatibilità. Il medicinale Kazexa deve sempre essere diluito con il solvente fornito nel kit prima di essere aggiunto alla soluzione per infusione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».
Non utilizzare contenitori per infusione in polivinilcloruro né kit per infusione in poliuretano per la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione.
Confezione.
1,5 ml di concentrato in un flacone, 4,5 ml di solvente in un flacone; 1 flacone di concentrato e 1 flacone di solvente in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore. Hetero Labs Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.