Kazeksa

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku KAZEKSA (CAZEXA)

Skład:

substancja czynna: kabazytaksel;

1 fiolka roztworu koncentratu (1,5 ml) zawiera 60 mg kabazytakselu;

1 ml koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu; po wstępnym rozcieńczeniu całym objętością rozpuszczalnika, 1 ml roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu;

substancja pomocnicza: polisorbat 80;

1 fiolka rozpuszczalnika (4,5 ml) zawiera: etanol 96 %, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne:

koncentrat: przezroczysty, lepki roztwór od żółtego do brązowato-żółtego koloru;

rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C D04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Kabazytaksel – lek przeciwnowotworowy działający poprzez niszczenie układu mikrorurek w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i sprzyja agregacji tubuliny w mikrorurkach, jednocześnie hamując ich dezagregację. Powoduje to stabilizację mikrorurek, co prowadzi do hamowania funkcji komórkowych mitozy i interfazy.

Wpływ farmakodynamiczny. Kabazytaksel wykazał szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej wobec przeniesionych na myszy ludzkich guzów zaawansowanych stadiologicznie. Kabazytaksel jest aktywny wobec guzów wrażliwych na doksytaksel. Ponadto kabazytaksel wykazał aktywność wobec modeli guzów opornych na chemioterapię, w tym na doksytaksel.

Farmakokinetyka.

Analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono u 170 pacjentów, w tym u pacjentów z zaawansowanymi stadiologicznie nowotworami litymi (n = 69), przerzutowym rakiem piersi (n = 34) oraz przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (n = 67). Pacjenci ci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 do 30 mg/m² raz w tygodniu lub raz na 3 tygodnie.

Absorpcja. Po dożylnej infuzji trwającej 1 godzinę dawki 25 mg/m² kabazytakselu u pacjentów z hormonorezystentnym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (n = 67) stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 226 ng/ml (współczynnik zmienności (WZ): 107 %) i osiągane było na końcu jednogodzinnej infuzji (Tmax). Średnia wartość AUC wynosiła 991 ng∗godz/ml (WZ: 34 %).

Nie zaobserwowano istotnych odchyleń od proporcjonalności zależnej od dawki w zakresie dawkowania od 10 do 30 mg/m² u pacjentów z zaawansowanymi stadiologicznie nowotworami litymi (n = 126).

Rozkład. Objętość rozkładu (Vss) w stanie stacjonarnym wynosiła 4870 l (2640 l/m² u pacjentów o medianowej powierzchni ciała 1,84 m²).

In vitro wiązanie kabazytakselu z białkami ludzkiej surowicy krwi wynosiło 89–92 % i nie było nasycane przy stężeniu 50000 ng/ml, obejmującym maksymalne stężenie odnotowane podczas badań klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z albuminą ludzkiej surowicy krwi (82 %) oraz lipoproteinami (87,9 % dla HDL, 69,8 % dla LDL i 55,8 % dla VLDL). In vitro stosunek stężeń w krwi i osoczu ludzkiej krwi wahał się od 0,9 do 0,99, co wskazuje na równomierne rozłożenie kabazytakselu między krwią a osoczem.

Metabolizm. Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (> 95 %), głównie przy udziale izoenzymu CYP3A (od 80 % do 90 %). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w ludzkiej osoczu krwi. W osoczu wykryto 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których jeden główny stanowi 5 % podanej początkowej substancji. Około 20 metabolitów kabazytakselu wydala się z moczem i kałem.

Wyniki badań in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować leki będące głównie substratami CYP3A. Nie stwierdzono potencjalnego ryzyka hamowania leków będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 oraz 2D6), tak samo jak potencjalnego ryzyka indukcji przez kabazytaksel leków będących substratami CYP1A, CYP2C9 oraz CYP3A. Kabazytaksel in vitro nie hamował głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, który zachodzi przy udziale CYP2C9. W związku z tym nie oczekuje się farmakokinetycznej interakcji między kabazytakselem a warfaryną in vivo. Na kabazytaksel mogą wpływać silne induktory lub inhibitory CYP3A, ponieważ kabazytaksel jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A. Prednizolon lub prednizolon podawany w dawce 10 mg raz na dobę wpływał na farmakokinetykę kabazytakselu.

In vitro kabazytaksel nie hamował białek wielolekowej oporności (MRP [Multidrug-Resistant Protein]): MRP1 i MRP2.

Kabazytaksel hamował transport przez glikoproteinę P (PgP) (dygoksyna, winblastyna) oraz białka oporności raka piersi (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) w stężeniach przekraczających co najmniej 38 razy te obserwowane w warunkach klinicznych. W związku z tym ryzyko interakcji in vivo z substratami MRP, PgP i BCRP przy dawce 25 mg/m² jest mało prawdopodobne.

In vitro kabazytaksel nie hamował białek wielolekowej oporności (Multidrug-Resistant Proteins – MRP) MRP1 i MRP2 ani przenośnika organicznych kationów (Organic Cation Transporter – OCT1). Kabazytaksel powodował hamowanie transportu przez glikoproteinę P (PgP) (dygoksyna, winblastyna), białka oporności raka piersi (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (metotreksat) oraz polipeptydowy transporter organicznych anionów OATP1B3 (CCS8) przy stosowaniu leku w stężeniach nie mniejszych niż 15-krotnie przekraczających te stosowane w warunkach klinicznych; jednocześnie lek hamował transport OATP1B1 (estradionol-17β-glukuronid) przy stężeniach przekraczających jedynie 5-krotnie te stosowane w warunkach klinicznych. W związku z tym ryzyko in vivo interakcji z substratami MRP, OCT1, PgP, BCRP i OATP1B3 jest mało prawdopodobne przy stosowaniu leku w dawce 25 mg/m². Ryzyko interakcji z białkiem transportowym OATP1B1 jest możliwe, szczególnie podczas infuzji (trwającej 1 godzinę) i przez 20 minut po jej zakończeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Eliminacja. Po jednogodzinnej dożylnej infuzji 25 mg/m² [14C]-kabazytakselu około 80 % podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel wydala się głównie z kałem w postaci licznych metabolitów (76 % dawki); wydalanie przez nerki kabazytakselu i jego metabolitów stanowi mniej niż 4 % dawki (2,3 % niezmienionego leku w moczu).

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim kliremsem osoczowym wynoszącym 48,5 l/godz (26,4 l/godz/m² u pacjentów o medianowej powierzchni ciała 1,84 m²) oraz długim okresem półtrwania eliminacji wynoszącym 95 godzin.

Grupy specjalne.

Wiek starszy. W populacji analizy farmakokinetycznej u 70 pacjentów w wieku 65 lat i więcej (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów w wieku powyżej 75 lat) nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kazeksa u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby. Kabazytaksel jest wydalany z organizmu głównie poprzez metabolizm w wątrobie.

Specjalne badanie, w którym wzięło udział 43 pacjentów onkologicznych z dysfunkcją wątroby, wykazało brak wpływu łagodnej (ogólna zawartość bilirubiny od > 1 do ≤ 1,5 × GNW lub poziom AST > 1,5 × GNW) lub umiarkowanej (ogólna zawartość bilirubiny od > 1,5 do ≤ 3,0 × GNW) dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna dawka tolerowana (MDT) leku wynosiła odpowiednio 20 i 15 mg/m².

U trzech pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (ogólna zawartość bilirubiny > 3 GNW) zaobserwowano zmniejszenie klirensu leku o 39 % w porównaniu z pacjentami z łagodną dysfunkcją wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. MDT kabazytakselu u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby nie została ustalona.

Ze względu na dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji, dawkę kabazytakselu u pacjentów z łagodną dysfunkcją wątroby należy zmniejszyć (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Lek Kazeksa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. Kabazytaksel jest minimalnie wydalany przez nerki (2,3 % podanej dawki). Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny w zakresie od 30 do 50 ml/min) oraz 59 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny w zakresie od 50 do 80 ml/min), wykazała, że łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu. Wynik ten został potwierdzony w specjalnym porównawczym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z nowotworami litymi, u których funkcja nerek była prawidłowa (8 pacjentów), z umiarkowaną (8 pacjentów) i ciężką (9 pacjentów) dysfunkcją nerek, którzy otrzymali kilka cykli kabazytakselu w postaci pojedynczych dożylnych infuzji w dawkach do 25 mg/m².

Ocena ryzyka dla środowiska. Wyniki badań oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że stosowanie leku Kazeksa nie powoduje istotnego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, gdzie zamieszczono informacje dotyczące utylizacji niewykorzystanego leku).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z hormonorezystentnym rakiem gruczołu krokowego przerzutowym, którzy wcześniej otrzymywali leczenie według schematu zawierającego dousetaksel.

Przeciwwskazania.

Reakcje nadwrażliwości na kabezitaksel i inne taksoidy, polisorbat 80 lub dowolny składnik pomocniczy w wywiadzie.

Liczba neutrofili poniżej 1500/mm³.

Ciężka niewydolność wątroby (ogólna zawartość bilirubiny > 3 × ULN).

Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciw żółtej gorączce (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że kabezitaksel metabolizowany jest głównie przy udziale CYP3A (od 80 % do 90 %) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Inhibitory CYP3A. Powtarzane jednoczesne stosowanie kabezitakselu z ketokonazolem (dawka 400 mg na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A, prowadzi do obniżenia klirensu kabezitakselu o 20 % oraz odpowiednio do wzrostu AUC o 25 %. Jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) będzie prowadzić do podwyższenia stężenia kabezitakselu. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania kabezitakselu z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Jednoczesne stosowanie leku z aprypitantem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie wpływa na klirens kabezitakselu.

Induktory CYP3A. Powtarzane jednoczesne stosowanie kabezitakselu z ryfampicyną (dawka 600 mg na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A, prowadzi do wzrostu klirensu kabezitakselu o 21 % oraz odpowiednio do obniżenia AUC o 17 %. Jednoczesne stosowanie leku z silnymi induktorami CYP3A (np. fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenylobarbitalem) będzie prowadzić do obniżenia stężenia kabezitakselu. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania kabezitakselu z silnymi induktorami CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”). Ponadto pacjenci powinni powstrzymać się od przyjmowania preparatów z wierzbą lekarską.

OATP1B1. Wykazano również, że in vitro kabezitaksel hamuje białka transportowe – organiczne polipeptydy transportujące aniony OATP1B1. Istnieje ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. ze statynami, walzartanem, repaglinidem), szczególnie podczas infuzji (trwającej 1 godzinę) oraz przez 20 minut po zakończeniu infuzji. Zaleca się zachowanie 12-godzinnego odstępu czasu przed infuzją oraz co najmniej 3 godzin po zakończeniu infuzji przed podaniem substratów OATP1B1.

Szczepienia. Podawanie szczepionek żywych lub osłabionych pacjentom, u których odporność jest osłabiona w wyniku przyjmowania leków chemoterapeutycznych, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom przyjmującym kabezitaksel należy powstrzymać się od szczepień osłabionymi szczepionkami żywymi. Można podawać szczepionki zabite lub niestrawione, jednak odpowiedź na taką szczepionkę może być osłabiona.

Szczególności stosowania.

Reakcje nadwrażliwości. Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem infuzji leku Kazeksa należy podać leki wstępne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić kilka minut po rozpoczęciu infuzji leku Kazeksa, dlatego środki i wyposażenie do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli muszą być gotowe do użycia. Możliwe są ciężkie reakcje, obejmujące ogólnoustrojowe wysypki/erytemę, hipotensję tętniczą i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania podawania leku Kazeksa oraz odpowiedniego leczenia. Pacjentom, u których wystąpią reakcje nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lekiem Kazeksa (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Upalenie szpiku kostnego. Upalenie szpiku kostnego objawia się jako neutropenia, anemia, trombocytopenia, pancytopenia (patrz poniższe podsekcje „Neutropenia”, „Anemia”).

Neutropenia. Pacjentom leczonym lekiem Kazeksa można podawać G-CSF profilaktycznie zgodnie z zaleceniami American Society of Clinical Oncology (ASCO) i/lub obowiązującymi zaleceniami instytucji leczniczej w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropenicznych (neutropenia gorączkowa, długotrwała neutropenia lub infekcja neutropenicza) lub w celu ich leczenia.

Wskazane jest rozważenie możliwości profilaktyki pierwotnej poprzez stosowanie G-CSF u pacjentów z cechami klinicznymi, które powodują, że ci pacjenci należą do grupy wysokiego ryzyka (wiek ≥ 65 lat, zły stan funkcjonalny, wcześniejsze epizody neutropenii gorączkowej, obecność rozległych obszarów napromieniania w przeszłości, zły stan odżywienia lub inne poważne choroby współistniejące) oraz ich zwiększonej podatności na powikłania wynikające z przedłużonej neutropenii. Udowodniono, że stosowanie G-CSF zmniejsza częstość i nasilenie neutropenii.

Neutropenia jest najczęstszą niepożądaną reakcją po podaniu leku Kazeksa (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Konieczne jest cotygodniowe monitorowanie pełnego obrazu krwi w pierwszym cyklu oraz przed każdym cyklem leczenia w dalszym okresie; w razie potrzeby dawkę można skorygować. Konieczne jest zmniejszenie dawki w przypadku neutropenii gorączkowej lub długotrwałej neutropenii, które występują pomimo odpowiedniego leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wznowienie leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy liczba neutrofili powróci do poziomu ≥ 1500/mm³ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Objawy takie jak ból brzucha i bolesność przy palpacji, podwyższenie temperatury ciała, trwałe zaparcia, biegunka zarówno na tle neutropenii, jak i bez niej, mogą być wczesnymi objawami poważnych reakcji toksyczności przewodu pokarmowego, dlatego należy je szybko wykrywać i leczyć. Może pojawić się konieczność tymczasowego odroczenia leczenia kabalitakselem lub jego odstawienia.

Ryzyko wystąpienia biegunki, nudności, wymiotów, odwodnienia. W przypadku wystąpienia biegunki u pacjentów po podaniu leku Kazeksa można zastosować standardowe leki przeciwbiegunkowe. Należy również podjąć odpowiednie działania w celu rehydratacji pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie obszaru brzuszno-miedniczego. Odwodnienie częściej występuje u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Należy podjąć odpowiednie działania w celu rehydratacji pacjentów oraz monitorowania i korekty stężenia elektrolitów w surowicy, w szczególności potasu. W przypadku biegunki ≥ stopnia III może być konieczne odroczenie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku wystąpienia nudności lub wymiotów można zastosować standardowe leki przeciwwymiotne.

Ryzyko poważnych reakcji przewodu pokarmowego. U pacjentów leczonych kabalitakselem odnotowano przypadki krwawień i perforacji przewodu pokarmowego (GI), niedrożności jelit, zapalenia jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się zachowanie ostrożności przy leczeniu pacjentów, u których występuje najwyższe ryzyko rozwoju powikłań przewodu pokarmowego: pacjentów z neutropenią, pacjentów starszych, przy współistniejącym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwbólowych (NSAID), leków przeciwpłytkowych lub leków przeciwkrzepłych, a także pacjentów z historią napromieniania narządów miednicy lub wcześniejszych uszkodzeń przewodu pokarmowego, takich jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

Neuropatia obwodowa. U pacjentów przyjmujących kabalitaksel odnotowano przypadki neuropatii obwodowej – neuropatii obwodowej czuciowej (np. parestezje, dizestezje) i neuropatii obwodowej ruchowej. W przypadku wystąpienia u pacjentów przyjmujących kabalitaksel objawów neuropatii, takich jak ból, uczucie pieczenia, mrowienia, drętwienia lub osłabienia, zaleca się poinformowanie lekarza przed kontynuacją leczenia. Lekarze powinni badać pacjentów pod kątem występowania objawów neuropatii lub ich nasilenia przed każdym podaniem leku. Leczenie należy odroczyć do ustąpienia objawów. W przypadku trwałej neuropatii obwodowej ≥ stopnia II należy zmniejszyć dawkę kabalitakselu z 25 mg/m² do 20 mg/m² (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Anemia. U pacjentów leczonych kabalitakselem obserwowano anemię (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Poziom hemoglobiny i hematokrytu należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii kabalitakselem oraz w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów lub oznak anemii lub utraty krwi. Pacjentom z poziomem hemoglobiny < 10 g/dl zaleca się ostrożne stosowanie tego leku i w razie potrzeby podjęcie odpowiednich działań klinicznych.

Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek. Zgłaszano zaburzenia ze strony nerek związane z sepsą, silnym odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz obturacyjnymi chorobami dróg moczowych. Obserwowano przypadki niewydolności nerek, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku zaburzeń ze strony nerek należy podjąć odpowiednie działania mające na celu ustalenie przyczyny oraz rozpocząć intensywne leczenie pacjentów.

W całym okresie leczenia kabalitakselem należy zapewnić odpowiednie nawadnianie pacjentów. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać wszelkie istotne zmiany dobowej objętości moczu. Przed rozpoczęciem leczenia, przy każdym badaniu krwi oraz za każdym razem, gdy pacjent zgłasza zmianę objętości wydalonego moczu, należy zmierzyć stężenie kreatyniny w surowicy. Leczenie kabalitakselem należy przerwać w przypadku jakiegokolwiek pogorszenia funkcji nerek do niewydolności nerek ≥ stopnia III według CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 4.0.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego. Może występować zapalenie płuc międzyistotowe/zapalenie płuc oraz choroba płuc międzyistotowa, które mogą mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W przypadku rozwoju lub nasilenia objawów ze strony płuc należy podjąć odpowiednie działania mające na celu ustalenie przyczyny oraz rozpocząć intensywne leczenie pacjentów. Zaleca się przerwanie leczenia kabalitakselem do ustalenia rozpoznania. Wczesne zastosowanie terapii wspomagającej może poprawić stan pacjenta. Konieczność wznowienia leczenia kabalitakselem należy dokładnie ocenić.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca, najczęściej tachykardii i migotania przedsionków (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci starsi. U pacjentów starszych (w wieku ≥ 65 lat) prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych niepożądanych reakcji, w tym neutropenii i neutropenii gorączkowej, może być wyższe (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Lek Kazeksa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (ogólna zawartość bilirubiny > 3 × GZG) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”). Należy zmniejszyć dawkę leku w przypadku łagodnej (ogólna zawartość bilirubiny od > 1 do ≤ 1,5 × GZG lub poziom AST > 1,5 × GZG) dysfunkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Interakcje. Należy unikać jednoczesnego przepisywania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogą one prowadzić do wzrostu stężenia kabalitakselu w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego przepisywania leku z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one prowadzić do obniżenia stężenia kabalitakselu w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze. Roztwórnik zawiera 573 mg 96% etanolu, co odpowiada 11 ml piwa lub 5 ml wina.

Szczególnie szkodliwe dla osób uzależnionych od alkoholu.

Należy wziąć to pod uwagę przy stosowaniu u pacjentów z grup wysokiego ryzyka, w szczególności u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania kabalitakselu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na układ rozrodczy przy stosowaniu leku w dawkach toksycznych dla organizmu matki, a także stwierdzono, że kabalitaksel przenika przez barierę łożyskową. Jak i inne leki cytotoksyczne, kabalitaksel podawany ciężarnym kobietom może wywierać szkodliwy wpływ na płód.

Nie zaleca się stosowania kabalitakselu w okresie ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią. Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na wydzielanie kabalitakselu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią. Nie należy stosować kabalitakselu w okresie karmienia piersią.

Plodność. W badaniach na zwierzętach wykazano wpływ kabalitakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów bez żadnego funkcjonalnego wpływu na płodność. Jednakże, biorąc pod uwagę farmakologiczną aktywność taksanów, ich potencjał genotoksyczny oraz wpływ kilku związków tej klasy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność u mężczyzn. Ze względu na potencjalny wpływ na komórki rozrodcze męskie oraz prawdopodobne narażenie poprzez nasienie, mężczyźni otrzymujący leczenie kabalitakselem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia, a także zaleca się kontynuowanie ich stosowania przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki kabalitakselu. Ze względu na potencjalne narażenie poprzez nasienie, mężczyźni otrzymujący leczenie kabalitakselem powinni unikać kontaktu innej osoby z ejakulatem przez cały okres leczenia. Mężczyznom, którym przepisano leczenie kabalitakselem, zaleca się skonsultowanie się w sprawie konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Ze względu na dane dotyczące profilu bezpieczeństwa, lek Kazeksa może wpływać na zdolność do kierowania pojazdami i pracy z innymi maszynami, ponieważ może powodować zwiększone zmęczenie i zawroty głowy. Pacjenci powinni powstrzymać się od kierowania pojazdami i pracy z innymi maszynami, jeśli podczas leczenia występują u nich takie reakcje niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie leku Kazeksa jest możliwe wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach prowadzących leczenie lekami cytotoksycznymi, a jego podawanie musi odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przeprowadzaniu przeciwnowotworowej chemioterapii. Należy zapewnić dostępność środków i sprzętu umożliwiających leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak hipotensja tętnicza i skurcz oskrzeli (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Premedykacja. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości oraz ich nasilenia, należy stosować premedykację, podając dożylnie następujące leki przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem leku Kazeksa:

• leki przeciwhistaminowe (dekscchlorofeniramina 5 mg lub difenhydramina 25 mg, lub odpowiednik);
• kortykosteroidy (dexametazon 8 mg lub odpowiednik);
• antagoniści receptora H2 (ranitydyna lub odpowiednik) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W razie potrzeby zaleca się profilaktyczne doustne lub dożylne podawanie leków przeciwwymiotnych.

W trakcie całego okresu leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów w celu zapobiegania powikłaniom, w szczególności niewydolności nerek.

Dawkowanie. Zalecana dawka leku Kazeksa dla dorosłych wynosi 25 mg/m², którą należy podawać w formie jednogodzinnej infuzji dożylnej raz na 3 tygodnie, w połączeniu z doustnym przyjmowaniem prednizonu lub prednizolonu w dawce 10 mg dziennie przez cały okres leczenia lekiem.

Korekta dawki. Dawkę należy dostosować, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane (patrz tabela 1).

Zalecana korekta dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów leczonych lekiem

Tabela 1

Przestać stosować lek Kazeksa, jeśli u pacjenta nadal występują jakiekolwiek z wymienionych reakcji przy dawce 20 mg/m2.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Kabazytaksel jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (ogólna zawartość bilirubiny przekraczająca górną granicę normy (GGN) od 1 do ≤ 1,5 raza lub poziom AST >1,5 × GGN) należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m2. Stosowanie kabazytakselu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby wymaga ostrożności i dokładnego monitorowania parametrów bezpieczeństwa.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (ogólna zawartość bilirubiny od > 1,5 do ≤ 3,0 × GGN) maksymalna dawka tolerowana (MDT) leku wynosiła 15 mg/m2. Jeśli leczenie lekiem jest planowane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dawka kabazytakselu nie powinna przekraczać 15 mg/m2. Obecnie dostępne są jednak ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia przy stosowaniu tej dawki leku.

Kabazytaksel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (ogólna zawartość bilirubiny > 3 × GGN) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Kabazytaksel jest minimalnie wydzielany przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, którzy nie wymagają dializy, nie jest konieczna korekta dawki leku. U pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym (klirens kreatyniny (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m2), ze względu na ich stan oraz ograniczoną dostępność danych, należy stosować lek z ostrożnością i dokładnie monitorować podczas leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak zaleceń dotyczących specjalnej korekty dawki leku Kazeksa u pacjentów w wieku podeszłym (patrz również sekcje „Działania niepożądane”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Stosowanie jednocześnie z innymi lekami. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które są silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci. Lek Kazeksa nie powinien być stosowany u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kazeksa u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Sposób stosowania.

Ostrzeżenia i środki ostrożności przed manipulacją lub podaniem leku. Lekiem Kazeksa powinien zajmować się wyłącznie personel specjalnie przeszkolony w pracy z lekami cytotoksycznymi. Pracownicy w ciąży nie powinni być dopuszczani do manipulacji z tym lekiem. Szczególne środki ostrożności dotyczące manipulacji lekiem Kazeksa opisano w podsekcji „Szczególne środki ostrożności przy usuwaniu i inne manipulacje z lekiem”.

Instrukcje dotyczące przygotowania leku i jego podania zawarte są w podsekcji „Szczególne środki ostrożności przy usuwaniu i inne manipulacje z lekiem”.

Szczególne środki ostrożności przy usuwaniu i inne manipulacje z lekiem. Jak przy pracy z każdym innym lekiem przeciwnowotworowym, należy zachować ostrożność podczas pracy i przygotowywania roztworów leku Kazeksa, stosować szczelne urządzenia, indywidualne środki ochrony (np. rękawice) oraz wykonywać czynności przygotowawcze. W przypadku kontaktu z powierzchnią skóry na każdym etapie pracy należy natychmiast dokładnie przemyć ją wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć je wodą.

Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do wlewu musi być zawsze rozcieńczany pełnym zawartością fiolki z rozpuszczalnikiem dostarczanym w zestawie, zanim dodany zostanie do roztworu do wlewu.

Przed rozpoczęciem mieszania i rozcieńczania leku należy uważnie i w całości przeczytać ten rozdział. Aby uzyskać gotowy do stosowania roztwór leku Kazeksa, należy wykonać jego rozcieńczenie w DWÓCH etapach. Należy przestrzegać instrukcji przygotowania roztworu podanych poniżej.

Uwaga. Zarówno fiolka ze stężonym roztworem leku Kazeksa 60 mg/1,5 ml (objętość napełnienia – 73,2 mg kabazytakselu/1,83 ml), jak i fiolka z rozpuszczalnikiem (objętość napełnienia – 5,67 ml) zawierają nadmiar cieczy, konieczny do skompensowania strat cieczy w trakcie przygotowywania roztworu. Nadmiar ten umożliwia po dodaniu CAŁEJ zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem dostarczonej w zestawie uzyskanie roztworu zawierającego 10 mg/ml kabazytakselu.

Do przygotowania roztworu do wlewu należy w warunkach bezpylnych wykonać rozcieńczenie w dwóch etapach zgodnie z poniższymi wskazówkami.

Etap 1. Pierwsze rozcieńczenie stężonego roztworu do sporządzenia roztworu do wlewu za pomocą rozpuszczalnika dostarczanego w zestawie.

Etap 1.1. Przyjrzeć się wizualnie fiolce ze stężonym roztworem i fiolce z rozpuszczalnikiem dostarczonym w zestawie. Stężony roztwór i rozpuszczalnik powinny być przejrzyste.

Etap 1.2. W warunkach bezpylnych za pomocą strzykawki z igłą odciągnąć całą zawartość fiolki z rozpuszczalnikiem, częściowo nachylając fiolkę.

Etap 1.3. Wprowadzić całą objętość rozpuszczalnika do odpowiedniej fiolki ze stężonym roztworem. Podczas wprowadzania rozpuszczalnika należy minimalizować powstawanie piany. W tym celu należy powoli wprowadzać rozpuszczalnik, kierując strumień na wewnętrzną ścianę fiolki ze stężonym roztworem. Po rozcieńczeniu otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml kabazytakselu.

Etap 1.4. Wyciągnąć strzykawkę z igłą i ostrożnie wymieszać zawartość fiolki, obracając ją w rękach, aż do uzyskania przejrzystego, jednorodnego roztworu. Może to zająć około 45 sekund.

Etap 1.5. Pozostawić roztwór na około 5 minut, a następnie upewnić się, że jest jednorodny i przejrzysty. Piana może nadal występować po tym okresie – jest to całkowicie normalne.

Otrzymana mieszanina stężonego roztworu i rozpuszczalnika zawiera 10 mg/ml kabazytakselu (co najmniej 6 ml objętości, którą można odciągnąć). Natychmiast po tym (nie później niż w ciągu 1 godziny) należy wykonać drugie rozcieńczenie zgodnie z wskazówkami w sekcji „Etap 2”.

Do przygotowania dawki przewidzianej dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka mieszaniny stężonego roztworu z rozpuszczalnikiem.

Etap 2. Drugie (końcowe) rozcieńczenie w celu uzyskania gotowego do stosowania roztworu do wlewu.

Etap 2.1. W warunkach bezpylnych odciągnąć wymaganą ilość mieszaniny stężonego roztworu z rozpuszczalnikiem (10 mg/ml kabazytakselu) za pomocą strzykawki z podziałką i igłą. Na przykład, aby przygotować dawkę 45 mg leku Kazeksa, potrzeba 4,5 ml mieszaniny stężonego roztworu z rozpuszczalnikiem, przygotowanej zgodnie z wskazówkami w sekcji „Etap 1”.

Po przygotowaniu wstępnie rozcieńczonego roztworu, jak opisano w sekcji „Etap 1”, może pozostać piana na ściankach fiolki, dlatego podczas odciągania roztworu zaleca się zanurzyć igłę strzykawki głęboko w roztwór.

Etap 2.2. Wprowadzić lek do sterylnego pojemnika do wlewu, który nie zawiera polichlorku winylu (PVC), zawierającego 5 % roztwór glukozy do wlewu lub roztwór chlorku sodu do wlewu 9 mg/ml (0,9 %). Stężenie roztworu do wlewu powinno wynosić od 0,10 mg/ml do 0,26 mg/ml.

Etap 2.3. Odłączyć strzykawkę i wymieszać zawartość pojemnika do wlewu lub fiolki, delikatnie kołysząc nim w rękach.

Etap 2.4. Przed podaniem tego roztworu do wlewu, tak jak każdego innego leku do stosowania dożylnego, należy go dokładnie sprawdzić wizualnie. Nie należy stosować roztworu, w którym stwierdzono osad.

Każda fiolka ze stężonym roztworem zawiera 60 mg kabazytakselu w 1,5 ml objętości nominalnej (rzeczywista objętość napełnienia – 73,2 mg kabazytakselu/1,83 ml). Objętość ta została specjalnie zaplanowana podczas opracowywania leku Kazeksa, aby skompensować stratę cieczy w trakcie przygotowywania premiksu. Nadmiar ten umożliwia po rozcieńczeniu pełną zawartością fiolki z rozpuszczalnikiem dostarczanym w zestawie uzyskanie minimalnej objętości premiksu do odciągnięcia wynoszącej 6 ml, zawierającego 10 mg/ml leku Kazeksa, co odpowiada deklarowanej ilości – 60 mg w jednej fiolce.

Nominalna objętość każdej fiolki z rozpuszczalnikiem to 4,5 ml (rzeczywista objętość napełnienia – 5,67 ml). Objętość ta została specjalnie zaplanowana podczas opracowywania formy leku, a nadmiar ten umożliwia po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki ze stężonym roztworem do przygotowania roztworu leku Kazeksa uzyskanie premiksu o stężeniu 10 mg/ml leku Kazeksa.

Roztwór do wlewu należy stosować natychmiast. Jednakże przy przestrzeganiu warunków przechowywania opisanych w sekcji „Okres ważności”, roztwór nadaje się do stosowania przez dodatkowy okres czasu. Przed podaniem gotowego roztworu do wlewu, tak jak każdego innego leku do stosowania dożylnego, należy go dokładnie sprawdzić wizualnie. Ponieważ roztwór ten jest przesycony, z czasem może ulec krystalizacji. Taki roztwór nie nadaje się do stosowania i należy go zutylizować.

Podczas wlewania zaleca się stosowanie wbudowanego filtra o nominalnym rozmiarze porów 0,22 μm (może być również oznaczany jako 0,2 μm).

Nie należy stosować pojemników do wlewu zawierających PVC ani systemów wlewnych zawierających poliuretan do przygotowania i podawania leku Kazeksa.

Nie należy mieszać leku Kazeksa z żadnymi innymi lekami, poza wymienionymi powyżej.

Cały niewykorzystany lek oraz odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kazeksa u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie znane są żadne środki przeciwdziałające przedawkowaniu leku Kazeksa. Oczekiwane powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować nasilenie działań niepożądanych, takich jak supresja szpiku kostnego i zaburzenia przewodu pokarmowego. W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować w specjalistycznym szpitalu i pozostawić pod dokładnym nadzorem. Jak najszybciej po stwierdzeniu przedawkowania należy rozpocząć terapię z zastosowaniem G-CSF. Należy również podjąć inne odpowiednie środki objawowe.

Niepożądane działania

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Kazeksa w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano u 371 pacjentów z hormonorezystentnym przerzutowym rakiem przedstawiającego gruczołu, którzy otrzymywali 25 mg/m² leku Kazeksa raz na 3 tygodnie w trakcie randomizowanego, otwartego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III. Pacjenci otrzymali średnio po 6 cykli leku Kazeksa.

Do najczęściej występujących (≥ 10 %) niepożądanych działań wszystkich stopni należały: anemia (97,3 %), leukopenia (95,7 %), neutropenia (93,5 %), trombocytopenia (47,4 %) oraz biegunka (46,6 %). Najczęstsze (≥ 5 %) niepożądane działania ≥ III stopnia u grupy pacjentów przyjmujących lek Kazeksa to: neutropenia (81,7 %), leukopenia (68,2 %), anemia (10,5 %), gorączkowa neutropenia (7,5 %), biegunka (6,2 %).

U 68 pacjentów (18,3 %) przyjmujących lek Kazeksa leczenie zostało zakończone z powodu niepożądanych działań. Najczęstszym niepożądanym działaniem, które doprowadziło do przerwania przyjmowania leku Kazeksa, była neutropenia.

Lista niepożądanych działań w formie tabeli

Niepożądane działania przedstawiono w tabeli 2 zgodnie z klasami układów narządów MedDRA oraz częstością ich występowania. Nasilenie niepożądanych działań określono zgodnie z CTCAE 4.0 (stopień ≥ III = G ≥ 3). Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 − < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 − < 1/100), rzadkie (≥ 1/10000 − < 1/1000), bardzo rzadkie (< 1/10000), nieznane (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Zarejestrowane niepożądane działania i zaburzenia ze strony krwi podczas stosowania leku Kazeksa w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w badaniu TROPIC (n = 371)

Tabela 2

aNa podstawie oceny wyników badań laboratoryjnych.

*Zob. szczegółowy opis poniżej.

Neutropenia i powikłania kliniczne. Częstość występowania neutropenii ≥ stopnia III na podstawie danych laboratoryjnych wynosiła 81,7%. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci neutropenii z objawami klinicznymi oraz neutropenii febrylnej wynosiła odpowiednio 21,3% i 7,5%. Neutropenia była najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia (2,4%). Powikłania neutropeniczne obejmowały infekcje neutropeniczne (0,5%), sepsę neutropeniczną (0,8%) oraz szok septyczny (1,1%), które w niektórych przypadkach prowadziły do skutku śmiertelnego. Udowodniono, że stosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF) zmniejsza częstość i ciężkość neutropenii (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia serca i arytmie. U pacjentów przyjmujących kabazytaksel obserwowano zaburzenia serca wszystkich stopni nasilenia. Wśród nich u 6 pacjentów (1,6%) wystąpiły arytmie serca ≥ stopnia III. Częstość występowania tachykardii w grupie leczonej kabazytakselem wynosiła 1,6%, przy czym nie odnotowano żadnego przypadku tachykardii ≥ stopnia III. Częstość występowania migotania przedsionków w grupie leczonej kabazytakselem wynosiła 1,1%. W grupie leczonej kabazytakselem częściej obserwowano przypadki niewydolności serca, o których czasie wystąpienia powiadomiono u 2 pacjentów (0,5%). Jeden pacjent w grupie kabazytakselu zmarł z powodu niewydolności serca. Zgłaszano śmiertelne przypadki migotania komorowego u jednego pacjenta (0,3%) oraz zatrzymanie krążenia u 2 pacjentów (0,5%). Żaden z tych przypadków nie został przez lekarza-badacza zakwalifikowany jako związany ze stosowaniem kabazytakselu.

Inne odchylenia wyników badań laboratoryjnych. Częstość występowania anemii ≥ stopnia III oraz podwyższenia stężenia AST, ALT i bilirubiny na podstawie odchyleń wyników badań laboratoryjnych wynosiła odpowiednio 10,5%, 0,7%, 0,9% i 0,6%.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia jelita grubego, zapalenia jelita, zapalenia żołądka oraz neutropenii z zapaleniem jelita. Obserwowano również przypadki krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego, niedrożności jelit paralitycznej i mechanicznej (zob. sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego. Zarejestrowano przypadki zapalenia interpłucznego/zapalenia płuc oraz choroby płuc typu interpłucznego, które mogą mieć śmiertelny przebieg; częstość występowania nie jest znana (zob. sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zapalenia pęcherza w wyniku zjawiska nawrotu reakcji zapalnej w wcześniej napromienianym obszarze, w tym przypadki zapalenia pęcherza krwotocznego.

Dzieci. (zob. sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Spośród 371 pacjentów przyjmujących lek Kazeksa w trakcie badania nad rakiem gruczołu krokowego, 240 osób miało 65 lat lub więcej, w tym 70 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych.

Poniżej wymienione działania niepożądane występowały częściej o 5% lub więcej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszych pacjentami: zwiększone zmęczenie (40,4% w porównaniu do 29,8%), neutropenia z objawami klinicznymi (24,2% w porównaniu do 17,6%), osłabienie (23,8% w porównaniu do 14,5%), hipertermia (14,6% w porównaniu do 7,6%), zawroty głowy (10,0% w porównaniu do 4,6%), infekcje dróg moczowych (9,6% w porównaniu do 3,1%) oraz odwodnienie (6,7% w porównaniu do 1,5%).

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z młodszych pacjentami częściej obserwowano działania niepożądane o nasileniu ≥ stopnia III: neutropenię określoną na podstawie odchylenia wyników badań laboratoryjnych (86,3% w porównaniu do 73,3%), neutropenię z objawami klinicznymi (23,8% w porównaniu do 16,8%) oraz neutropenię febrylną (8,3% w porównaniu do 6,1%) (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Nieotwarte fiolki – 2 lata.

Po otwarciu. Fiolkę z substancją koncentratową i rozpuszczalnikiem należy użyć natychmiast po otwarciu. Jeśli lek nie został użyty od razu po otwarciu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania otwartych fiolki ponosi użytkownik.

Po wstępnym rozcieńczeniu koncentratu rozpuszczalnikiem. Wykazano, że roztwór po wstępnym rozcieńczeniu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 minut w temperaturze otoczenia 15–30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór rozcieńczony rozpuszczalnikiem powinien być użyty natychmiast. Jeśli nie został użyty natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Zwykle roztwór rozcieńczony rozpuszczalnikiem można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Po końcowym rozcieńczeniu w worku/flaszce do infuzji. Wykazano, że roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin (w tym 1 godzinę infuzji) w temperaturze otoczenia oraz przez 48 godzin, gdy roztwór do infuzji jest przechowywany w warunkach chłodzenia.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji powinien być użyty natychmiast. Jeśli roztwór do infuzji nie został użyty natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Zwykle roztwór do infuzji można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu zob. w sekcji „Okres ważności”.

***Niezgodność. Zawsze należy rozcieńczyć lek Kazeksa dostarczonym w zestawie rozpuszczalnikiem przed dodaniem go do roztworu do infuzji. Ten lek nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Nie należy stosować poliwinylochlorowych worków do infuzji ani zestawów do infuzji z poliuretanu do przygotowania i podania roztworu do infuzji.

Opakowanie.

1,5 ml koncentratu w fiolce, 4,5 ml rozpuszczalnika w fiolce; 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.