Каспофунгин зентива

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАСПОФУНГИН ЗЕНТИВА (CASPOFUNGIN ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: каспофунгин;

1 флакон содержит каспофунгина 50 мг или 70 мг (в виде каспофунгина ацетата 55,52 мг или 77,69 мг);

вспомогательные вещества: сахароза, маннит (Е 421), кислота уксусная ледяная и натрия гидроксид для коррекции рН.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Другие противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин. Код АТХ J02A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Каспофунгин ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), полученное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ацетат подавляет синтез β-(1,3)-D-глюкана — важного компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. У млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан отсутствует.

Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована в отношении дрожжей рода Candida. Исследования in vitro и in vivo показывают, что действие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели кончиков и точек ветвления гиф, где происходит рост и деление клеток.

Фармакодинамические эффекты

Каспофунгин in vitro проявляет активность в отношении штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгин in vitro также активен в отношении штаммов Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретённой устойчивостью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину.

Устойчивость к каспофунгину у различных клинических изолятов Candida и Aspergillus возникает редко.

Фармакокинетика.

Распределение

Каспофунгин активно связывается с белками крови. Доля несвязанной фракции каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет ключевую роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, определяющим скорость альфа- и бета-фаз диспозиции. Максимальное распределение в ткани наблюдается через 1,5–2 дня после введения препарата, когда 92 % принятой дозы распределяется в ткани. Предположительно, лишь небольшая фракция каспофунгина, проникшего в ткани, позже снова поступает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому элиминация происходит при отсутствии равновесия распределения, и определить объём распределения каспофунгина в этот момент невозможно.

Биотрансформация

Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путём гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина до соединения с открытым кольцом, образуют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, что приводит к низкому уровню и необратимому связыванию с белками крови. Позже (≥5 дней после введения однократной дозы меченого [3H] каспофунгина ацетата) в плазме наблюдается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка или ≤1,3 % от введённой дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти две производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс. Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Выведение

Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови; клиренс составляет 10–12 мл/мин. После однократной внутривенной инфузии (длительностью 1 час) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полиэкспоненциально. Короткая α-фаза наступает сразу после окончания инфузии, после чего начинается β-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение, по сравнению с выведением или биотрансформацией, является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы крови. В исследовании фармакокинетики с применением однократной дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Примерно 75 % от введённой радиоактивной дозы было определено в течение 27 дней: 41 % — в моче и 34 % — в кале. Незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина наблюдались в первые 30 часов после введения препарата. Концентрации метки и каспофунгина в плазме крови были одинаковыми в течение первых 24–48 часов после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизменённом виде (примерно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (примерно 0,15 мл/мин). Каспофунгин проявляет умеренную нелинейную фармакокинетику с накоплением при увеличении дозы, а также дозозависимость по времени достижения равновесного состояния при применении повторных доз.

Особые группы пациентов

Повышенная экспозиция каспофунгина наблюдалась у взрослых пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести и нарушением функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, увеличение было умеренным и недостаточным для необходимости коррекции дозы препарата.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться коррекция дозы препарата.

Масса тела. При анализе фармакокинетики у взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг.

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести значения AUC увеличиваются примерно на 20 и 75 % соответственно. Отсутствует клинический опыт применения препарата взрослым пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значения AUC такие же, как у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования.

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении однократной дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была схожей у взрослых добровольцев с лёгкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и на терминальной стадии (клиренс креатинина <10 мл/мин и проведение диализа) концентрации каспофунгина в плазме крови умеренно повышались после применения однократной дозы (AUC — в диапазоне от 30 до 49 %). Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллёзом, которым вводили многократно каспофунгин в дозах 50 мг в сутки, не наблюдалось значимого влияния на концентрации каспофунгина при лёгких и прогрессирующих нарушениях функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа.

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. У мужчин пожилого возраста наблюдалось умеренное увеличение значений AUC (на 28 %) и C24ч (на 32 %) по сравнению с более молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных с инвазивным кандидозом наблюдалось аналогичное умеренно выраженное влияние, зависящее от возраста пациентов.

Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.

Дети. У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC0–24 в плазме крови были, как правило, сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали препарат в дозах свыше 50 мг в сутки, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу — 70 мг в сутки. Концентрации каспофунгина в плазме крови подростков были ниже по сравнению с взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают подросткам).

У детей (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC0–24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. После первого дня применения препарата значения AUC0–24 были несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37 % при сопоставимом дозировании 50 мг/м² в сутки и 50 мг в сутки). Однако следует отметить, что значения AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значения у взрослых при достижении равновесного состояния.

У детей младшего возраста (в возрасте 12–23 месяца), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC0–24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки, и у старших детей (2–11 лет), получавших препарат в дозе 50 мг/м² в сутки.

У новорождённых и младенцев (в возрасте <3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг/м² в сутки (средняя суточная доза — 2,1 мг/кг), максимальная (C1 ч) и минимальная (C24 ч) концентрации каспофунгина после применения многократных доз были сопоставимы с концентрациями, определяемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения препарата значения C1 ч были схожи с таковыми у взрослых, а значения C24 ч — умеренно выше (на 36 %). Однако наблюдалась изменчивость значений как C1 ч (на 4-й день геометрическое значение — 11,73 мкг/мл, диапазон — от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C24 ч (на 4-й день геометрическое значение — 3,55 мкг/мл, диапазон — от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC0–24 в этом исследовании не определяли по причине редкого отбора образцов. Эффективность и безопасность применения каспофунгина новорождённым и младенцам в возрасте до 3 месяцев изучены недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для лечения инвазивного кандидоза у взрослых и детей.
• Для лечения инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при резистентности или непереносимости амфотерицина В, липидных форм амфотерицина В и/или итраконазола. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после не менее чем 7 дней эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах.
• Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и слабо метаболизируется ферментами цитохрома P450.

В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг или 2 дозы по 3 мг/кг с интервалом 12 часов) повышал показатель площади под кривой «концентрация — время» (AUC) каспофунгина примерно на 35 %, что, возможно, связано со снижением печеночного клиренса каспофунгина. Каспофунгин не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина отмечалось временное повышение активности печеночных трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)] (в 3 или менее раз по сравнению с верхней границей нормы), которое исчезало после отмены препаратов.

В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность — 17,5 дня); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина следует контролировать показатели активности печеночных ферментов.

Каспофунгин снижал минимальную концентрацию такролимуса в крови на 26 % у здоровых добровольцев. У пациентов, получающих эти два препарата, необходимо проводить стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика каспофунгина существенно не изменялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данные о безопасности ограничены, специальных предостережений относительно одновременного применения каспофунгина с амфотерицином В, итраконазолом, нелфинавиром или микофенолатом мофетилом не существует.

Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60 % и повышение минимальной концентрации каспофунгина на 170 % в первый день совместного введения, когда оба препарата применялись здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижались при повторном введении. После 2 недель введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, однако минимальные концентрации были ниже на 30 % по сравнению с взрослыми пациентами, получавшими только каспофунгин. Механизм взаимодействия, возможно, связан с начальной ингибицией и последующей индукцией транспортных белков. Подобный эффект может наблюдаться и с другими препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов.

Ограниченные данные фармакокинетических исследований указывают на то, что одновременное применение каспофунгина и индукторов (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) может приводить к снижению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы каспофунгина до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг у взрослых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во всех вышеупомянутых исследованиях взаимодействия с другими препаратами, проведенных с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг в сутки. Взаимодействие каспофунгина в более высоких дозах с другими препаратами не изучалось.

Результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных у детей указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и каспофунгина может приводить к клинически значимому снижению минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будет наблюдаться такое же снижение минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 7 лет) каспофунгина и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть необходимость увеличения дозы каспофунгина до 70 мг/м² в сутки (не превышая суточную дозу 70 мг).

Особенности применения.

При введении каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При её появлении введение каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, является гистамин, таких как сыпь, отёк лица, ангионевротический отёк, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм; эти реакции могут потребовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии.

Имеются данные, указывающие на то, что каспофунгин неэффективен в отношении дрожжевых грибов, не относящихся к роду Candida, и плесневых грибов, не относящихся к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина в отношении этих грибковых патогенов не доказана.

Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина оценивалось у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгин, наблюдалось транзиторное повышение уровней АЛТ и АСТ с превышением верхнего предела нормы (ВПН) в 3 или менее раз. Такое повышение исчезало после прекращения приёма препаратов. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность — 17,5 дня); серьёзных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина следует контролировать показатели активности печеночных ферментов.

У взрослых пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался приблизительно на 20 % и 75 % соответственно. Рекомендуется уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Отсутствует клинический опыт применения каспофунгина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и у детей с любыми нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренных нарушениях функции печени, поэтому каспофунгин следует назначать с осторожностью этим пациентам.

У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших каспофунгин, отмечались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, получавших одновременно с каспофунгином несколько сопутствующих препаратов, были зарегистрированы отдельные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатита и печеночной недостаточности. Однако связь с приёмом каспофунгина установлена не была. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск/польза при необходимости продления терапии каспофунгином необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения каспофунгином возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени.

В состав лекарственного средства входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять этот лекарственный препарат.

Случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались в постмаркетинговый период.

Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями на коже в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Клинические данные о применении лекарственного средства в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в течение периода беременности, если нет абсолютной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам.

У беременных крыс, которым вводили токсичную дозу 5 мг/кг, каспофунгин вызывал снижение массы плода и увеличение частоты неполной оссификации костей позвоночника, грудины и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок, как выброс гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных рёбер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Лактация. Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс.

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин. Поэтому женщинам, применяющим каспофунгин, нельзя кормить грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Дозировка

Взрослые пациенты

В первый день следует ввести однократную нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг.

Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки.

Коррекция дозы в зависимости от пола или расы пациента не требуется.

Дети

Дозировка для детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет зависит от площади поверхности тела пациента. При всех показаниях: в первый день однократная нагрузочная доза составляет 70 мг/м² (фактическую дозу не превышать 70 мг), с последующим введением препарата в дозе 50 мг/м² в сутки (фактическую суточную дозу не превышать 70 мг). Если доза 50 мг/м² в сутки хорошо переносится, но не наблюдается достаточного клинического ответа, суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м² (фактическую суточную дозу не превышать 70 мг).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорождённых и младенцев в возрасте до 12 месяцев изучены недостаточно. Препарат с осторожностью назначают этой группе пациентов. Некоторые данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев в дозе 25 мг/м² в сутки и для лечения детей в возрасте от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м² в сутки.

Продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить не менее 14 дней, а после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать как минимум 7 дней.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После исчезновения симптомов инвазивного кандидоза и получения отрицательного результата посева можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В целом противогрибковую терапию следует продолжать не менее 14 дней после последнего положительного результата посева.

Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае с учётом оценки тяжести основного заболевания пациента, восстановления после иммуносупрессии и клинического ответа. В целом терапию следует продолжать как минимум 7 дней после исчезновения симптомов.

Информация о безопасности применения в течение периода более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин хорошо переносится при более длительных курсах терапии (до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение показателя площади под кривой «концентрация — время» (AUC) примерно на 30%. Однако коррекция дозировки не требуется. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для взрослых пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Взрослым пациентам со среднетяжёлыми нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) рекомендуется назначать препарат в дозе 35 мг в сутки с учётом фармакокинетических данных. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Отсутствует клинический опыт применения препарата взрослым пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) и детям с любыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма

При одновременном назначении взрослым каспофунгина и определённых индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу каспофунгина следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг).

При одновременном назначении детям в возрасте 12 месяцев – 17 лет каспофунгина и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы каспофунгина до 70 мг/м² (фактическую суточную дозу не превышать 70 мг).

Способ введения

После восстановления и разведения раствор следует вводить путём медленной внутривенной инфузии в течение примерно 1 часа. Каспофунгин следует вводить один раз в сутки.

Восстановление лекарственного средства Каспофунгин Зентива

Этап 1-й. Восстановление препарата во флаконах.

Для восстановления препарата охлаждённый флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 7,2 мг/мл (во флаконах по 70 мг) или 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг).

Белый или почти белый лиофилизированный порошок полностью растворится. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или 5±3 °C.

Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива в раствор для инфузий.

Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путём добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в пакет или флакон с растворителем для инфузий объёмом 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая необходимость, объём инфузии можно уменьшить до 100 мл.

Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок.

Таблица 1

Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым

Доза*	Объём восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива для переноса в мешок или флакон с растворителем для инфузий	Стандартный препарат (восстановленное лекарственное средство Каспофунгин Зентива добавляется к 250 мл) Конечная концентрация	Уменьшённый объём инфузии (восстановленное лекарственное средство Каспофунгин Зентива добавляется к 100 мл) Конечная концентрация
50 мг	10 мл	0,20 мг/мл	−
50 мг при уменьшённом объёме	10 мл	−	0,47 мг/мл
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг)	7 мл	0,14 мг/мл	−
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) при уменьшённом объёме	7 мл	−	0,34 мг/мл
70 мг	10 мл	0,28 мг/мл	Не рекомендуется
70 мг (из двух флаконов по 50 мг)**	14 мл	0,28 мг/мл	Не рекомендуется
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 70 мг)	5 мл	0,14 мг/мл	0,34 мг/мл

* Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл.

**Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Приготовление раствора для инфузии для применения детям

Определение площади поверхности тела.

Перед приготовлением раствора для инфузии определяют площадь поверхности тела пациента по следующей формуле: рост (см) × масса тела (кг) Площадь поверхности тела (м2) = 3600

Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м2 и 50 мг/м2 детям в возрасте от 3 месяцев (с использованием флаконов по 50 мг и по 70 мг).

1. Рассчитать фактическую нагрузочную дозу / суточную поддерживающую дозу для ребёнка, используя показатель площади поверхности тела:

Для дозы 70 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 70 мг/м2 = нагрузочная доза.

Для дозы 50 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 50 мг/м2 = суточная поддерживающая доза.

Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной дозы.

Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной дозы.

2. Извлечь охлаждённый флакон лекарственного средства Каспофунгин Зентива из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры.
3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета полностью растворится. Аккуратно перемешать до получения прозрачного раствора. Данный восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или ниже, или при температуре 5±3 °C. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг) и 7,2 мг/мл (во флаконах по 70 мг).
4. Из флакона с восстановленным раствором набрать объём, соответствующий рассчитанной нагрузочной дозе / суточной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объём* в инфузионный пакет или флакон, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объём* восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива может быть добавлен к уменьшенному объёму 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать конечную концентрацию раствора — 0,5 мг/мл. Данный раствор для инфузий следует использовать в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °C или при комнатной температуре (25 °C).

* При отборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг или 70 мг).

Дети.

Лекарственное средство применяют детям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина детям в возрасте до 12 месяцев изучены недостаточно.

Передозировка.

Сообщалось о случаях случайного назначения каспофунгина в дозе 400 мг в течение 1 суток, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.

Каспофунгин не выводится при диализе.

Побочные реакции.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (анафилаксия и побочные реакции, медиатором которых, возможно, является гистамин).

У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось о отеке легких, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенологическом обследовании.

Взрослые

В клинических исследованиях 1865 взрослых получали каспофунгин в однократных и многократных дозах: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследования эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida, и еще 394 человека были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивным кандидозом имелись тяжелые основные заболевания (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведенное хирургическое вмешательство, ВИЧ), требовавшие применения нескольких сопутствующих препаратов. В нерандомизированном исследовании Aspergillus пациенты часто имели тяжелые медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшие применения комбинированного лечения.

Наиболее часто сообщалось о флебите как о побочной реакции, связанной со способом введения препарата, у всех групп пациентов. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделение секрета и ощущение жжения.

Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (всего 1780), которые применяли каспофунгин, были, как правило, легкой степени и редко требовали отмены препарата.

Таблица 2

Побочные реакции, которые были выявлены во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения

Системы органов	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Со стороны крови и лимфатической системы	снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа лейкоцитов	анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, повышение числа эозинофилов, снижение числа тромбоцитов, повышение числа тромбоцитов, снижение числа лимфоцитов, повышение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов
Со стороны обмена веществ и питания	гипокалиемия	задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз
Со стороны психики		тревожность, дезориентация, бессонница
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия
Со стороны органов зрения		желтушность склер, нечеткость зрения, отек век, усиленное слезотечение
Со стороны сердца		сердцебиение, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность
Со стороны сосудистой системы	флебит	тромбофлебит, приливы крови к лицу, приливы крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка	заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, диарея, рвота	абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, дискомфорт в желудке, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм
Со стороны печеночной и билиарной системы	повышение показателей функции печени: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови	холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевание печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь, зуд, эритема, гипергидроз	многоформная эритема, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, строфулюсоподобная сыпь, поражение кожи	токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	артралгия	боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата	повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии	боль, боль в месте введения катетера, слабость, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте инфузии, индуратия в месте инфузии, боль в месте инфузии, припухлость в месте инфузии, флебит в месте введения, периферические отеки, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индуратия, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте введения, отек в месте введения, боль в месте введения, припухлость в месте введения, недомогание, отеки
Исследования	снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови	повышение уровня креатинина в крови, положительный анализ мочи на кровь, снижение уровня общего белка, белок в моче, удлинение протромбированного времени, укорочение протромбированного времени, снижение уровня натрия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня кальция в крови, повышение уровня кальция в крови, снижение уровня хлора в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня магния в крови, снижение уровня фосфора в крови, повышение уровня фосфора в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня хлора в крови, повышение уровня калия в крови, повышение артериального давления, снижение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, снижение уровня углекислого газа, повышение уровня иммуносупрессивных препаратов в крови, повышение международного нормализованного отношения, цилиндры в моче, положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи

Применение каспофунгина в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения каспофунгина в более высокой дозе в целом была схожа с безопасностью при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В обеих группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, требовавшими отмены препарата, было сопоставимым.

Дети

Данные 5 завершенных клинических исследований, в которых участвовало 171 ребенок, свидетельствуют, что общая частота возникновения клинических побочных реакций (26,3%; 95% доверительный интервал (ДИ) — 19,9, 33,6) не выше, чем у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (43,1%; 95% ДИ — 40,0, 46,2). Однако дети, вероятно, имеют иной профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Наиболее частыми связанными с приемом препарата клиническими побочными реакциями у детей, лечившихся каспофунгином, были: повышенная температура тела (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%). Побочные реакции у детей представлены в таблице 3.

Таблица 3

Системы органов	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до <1/10)
Со стороны крови и лимфатической системы		повышение количества эозинофилов
Со стороны нервной системы		головная боль
Со стороны сердца		тахикардия
Со стороны сосудистой системы		приливы крови к лицу, артериальная гипотензия
Со стороны печеночной и желчевыводящей системы		повышение уровней ферментов печени (АЛТ, АСТ)
Со стороны кожи и подкожных тканей		сыпь, зуд
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата	лихорадка	озноб, боль в месте введения катетера
Обследования		снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Ресуспендированный Каспофунгин Зентива в флаконах.

Ресуспендированный Каспофунгин Зентива можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для введения.

Растворенный для инфузии Каспофунгин Зентива.

Готовый для введения раствор в пакете или флаконе для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8 °C в течение 48 часов.

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был использован сразу, то пользователь несет ответственность за срок и условия его хранения. Как правило, растворы следует хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С, за исключением восстановленных и разбавленных в контролируемых и валидированных стерильных условиях.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Каспофунгин Зентива нестабилен в таких растворах.

В связи с отсутствием исследований совместимости, не следует смешивать Каспофунгин Зентива с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 50 мг или по 70 мг порошка во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

ФАРМАТЕН С.А.

ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

6, Дервенакион, Паллини Аттика, 15351, Греция.

Проспект Маратона, 95, Пикерми Аттика, 19009, Греция.