Kaspofungina Zentiva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KASPOTUNGINA ZENTIVA (CASPOFUNGIN ZENTIVA)

Skład:

substancja czynna: kaspofungina;

1 fiolka zawiera kaspofunginę 50 mg lub 70 mg (w postaci octanu kaspofunginy 55,52 mg lub 77,69 mg);

substancje pomocnicze: sacharoza, mannit (E 421), kwas octowy lodowaty oraz wodorotlenek sodu do regulacji pH.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek liofilizowany.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego. Inne leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego. Kaspofungina. Kod ATC J02A X04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Kaspofungina acetat jest półsyntetyczną lipopeptydową substancją (echinokandyngą) wyprodukowaną z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Kaspofungina acetat hamuje syntezę β-(1,3)-D-glukanu – ważnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów strzępkowych i drożdżaków. U ssaków β-(1,3)-D-glukan nie występuje.

Aktywność grzybobójcza kaspofunginy została wykazana wobec drożdżaków Candida. Badania in vitro i in vivo wykazują, że działanie kaspofunginy na Aspergillus prowadzi do lizy i śmierci końców i punktów rozgałęzienia strzępek, gdzie zachodzi wzrost i podział komórek.

Skutki farmakodynamiczne

Kaspofungina in vitro wykazuje aktywność wobec szczepów Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus oraz Aspergillus candidus). Kaspofungina in vitro jest również aktywna wobec szczepów Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa oraz Candida tropicalis), w tym szczepów z wielokrotnymi mutacjami transportowymi oraz szczepów z nabytą opornością wewnętrznej na flukenazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.

Oporność na kaspofunginę u różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występuje rzadko.

Farmakokinetyka

Rozkład

Kaspofungina silnie wiąże się z białkami osocza. Udział niezwiązanego kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjnym kandydozą. Rozkład odgrywa główną rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i jest etapem kontrolującym szybkość faz alfa- i beta-dystrybucji. Maksymalny rozkład do tkanek obserwuje się po 1,5–2 dniach od podania leku, kiedy 92% podanej dawki rozkłada się w tkankach. Prawdopodobnie tylko niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, później ponownie przenika do osocza w formie substancji pierwotnej. Dlatego eliminacja zachodzi w warunkach braku równowagi rozkładu i w tym czasie niemożliwe jest poprawne określenie objętości rozkładu kaspofunginy.

Biotransformacja

Kaspofungina ulega samorzutnemu rozkładowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm zachodzi drogą hydrolizy białek i N-acetylacji. Kaspofungina podlega również samorzutnemu chemicznemu rozkładowi do peptydowego związku z otwartym pierścieniem. Dwa produkty pośrednie powstające podczas rozkładu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem tworzą produkty kowalencyjne z białkami osocza, powodując niski poziom i nieodwracalne wiązanie z białkami osocza. Później (≥5 dni po podaniu pojedynczej dawki znakowanej [3H] kaspofunginy acetat) w osoczu obserwuje się niski poziom (≤7 pmol/mg białka lub ≤1,3% podanej dawki) kowalencyjnego wiązania radioznacznika, co może wynikać z powstawania dwóch reaktywnych produktów pośrednich chemicznego rozkładu kaspofunginy. Dodatkowy metabolizm obejmuje hydrolizę do aminokwasów strukturalnych i ich pochodnych, w tym dihydroksyhomotyrozyny i N-acetylo-dihydroksyhomotyrozyny. Te dwie pochodne tyrozyny występują wyłącznie w moczu, co wskazuje na szybki klirens nerkowy. Badania in vitro wykazują, że kaspofungina nie jest inhibitorem enzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4 układu cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała ani nie hamowała CYP3A4-medowanego metabolizmu innych leków. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i jest słabym substratem enzymów cytochromu P450.

Eliminacja

Kaspofungina jest powoli usuwana z osocza; klirens wynosi 10–12 ml/min. Po pojedynczej dożylnej infuzji (trwającej 1 godzinę) stężenia kaspofunginy w osoczu obniżają się wielofazowo. Krótka faza alfa następuje bezpośrednio po zakończeniu infuzji, po czym rozpoczyna się faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Obserwuje się również dodatkową fazę gamma z okresem półtrwania 45 godzin. Rozkład, w porównaniu z eliminacją lub biotransformacją, jest głównym mechanizmem wpływającym na klirens osocza. W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem pojedynczej dawki znakowanej izotopowo przez 27 dni zbierano osocze, mocz i kał. W ciągu 27 dni wykryto około 75% podanej radioaktywnej dawki: 41% w moczu i 34% w kale. W ciągu pierwszych 30 godzin po podaniu leku obserwuje się niewielką eliminację lub biotransformację kaspofunginy. Stężenia znacznika i kaspofunginy w osoczu były takie same w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu dawki, po czym poziom leku obniżał się szybciej. Radioaktywny znacznik był ilościowo wykrywalny do 22,3 tygodnia, podczas gdy stężenie kaspofunginy spadało poniżej granicy oznaczalności po 6–8 dniach po podaniu dawki. Eliminacja zachodzi powoli, z końcowym okresem półtrwania radioaktywnej dawki wynoszącym od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydzielana z moczem w niezmienionej formie (około 1,4% dawki). Klirens nerkowy substancji czynnej był niski (około 0,15 ml/min). Kaspofungina wykazuje umiarkowaną nieliniową farmakokinetykę z akumulacją rosnącą wraz ze wzrostem dawki oraz zależność dawkową od czasu osiągnięcia stanu równowagi przy podawaniu dawek wielokrotnych.

Osobne grupy pacjentów

Zwiększona ekspozycja na kaspofunginę obserwowana była u dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u kobiet oraz u pacjentów w wieku starszym. Zazwyczaj wzrost był umiarkowany i nie na tyle wyraźny, aby konieczna była korekta dawki leku.

U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby lub u pacjentów o większej masie ciała może być konieczna korekta dawki leku.

Masa ciała. Analiza farmakokinetyki u dorosłych pacjentów z kandydozą wykazała, że farmakokinetyka kaspofunginy zależy od masy ciała. Stężenia leku w osoczu obniżają się wraz ze wzrostem masy ciała. Obliczono, że średnia ekspozycja u dorosłych pacjentów o masie ciała 80 kg jest o 23% niższa niż u pacjentów o masie ciała 60 kg.

Zaburzenia funkcji wątroby. U dorosłych pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby wartości AUC zwiększają się odpowiednio o około 20 i 75%. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby oraz u dzieci z jakimikolwiek zaburzeniami funkcji wątroby. W badaniu wielokrotnego podawania dawek stwierdzono, że po zmniejszeniu dawki dobowej do 35 mg u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby wartości AUC są takie same jak u dorosłych z prawidłową funkcją wątroby przy standardowym schemacie dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek. W badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki 70 mg farmakokinetyka kaspofunginy była podobna u dorosłych ochotników z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i u uczestników grupy kontrolnej. Przy umiarkowanym (klirens kreatyniny od 31 do 49 ml/min), nasilającym się (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) i w stadium końcowym (klirens kreatyniny <10 ml/min i przeprowadzanie dializy) stężenia kaspofunginy w osoczu umiarkowanie wzrastały po podaniu pojedynczej dawki (AUC – w zakresie od 30 do 49%). Jednak u pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którym podawano wielokrotnie kaspofunginę w dawkach 50 mg na dobę, nie zaobserwowano istotnego wpływu na stężenia kaspofunginy przy łagodnych i nasilających się zaburzeniach funkcji nerek. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Kaspofungina nie jest usuwana podczas dializy, dlatego nie ma potrzeby podawania dawek uzupełniających po hemodializie.

Płeć. Stężenie kaspofunginy w osoczu u kobiet było średnio o 17–38% wyższe niż u mężczyzn.

Wiek starszy. Obserwowano umiarkowane zwiększenie wartości AUC (o 28%) i C24h (o 32%) u mężczyzn w wieku starszym w porównaniu z młodszymi mężczyznami. U pacjentów z leczeniem empirycznym i u chorych na inwazyjną kandydozę obserwowano podobny umiarkowanie wyrażony wpływ zależny od wieku pacjentów.

Rasa. Dane farmakokinetyczne u pacjentów wskazują na brak klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u Europejczyków, Afroamerykanów, Hiszpanów i mieszanych ras.

Dzieci. U nastolatków (12–17 lat), którzy otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalna dawka – 70 mg na dobę), wartości AUC0–24 w osoczu były zazwyczaj porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy podawaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę. Wszyscy nastolatkowie otrzymywali lek w dawkach powyżej 50 mg na dobę, a 6 z 8 pacjentów otrzymywało maksymalną dawkę – 70 mg na dobę. Stężenia kaspofunginy w osoczu u nastolatków były niższe w porównaniu z dorosłymi, którym podawano lek w dawce 70 mg na dobę (dawka najczęściej przepisywana nastolatkom).

U dzieci (2–11 lat), które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalna dawka – 70 mg na dobę), wartości AUC0–24 w osoczu po wielokrotnym podaniu leku były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy podawaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę. Po pierwszym dniu podania leku wartości AUC0–24 były nieco wyższe u dzieci niż u dorosłych (zwiększenie o 37% przy porównaniu dawkowania 50 mg/m² na dobę i 50 mg na dobę). Należy jednak zauważyć, że wartości AUC u tych dzieci w pierwszym dniu były niższe niż wartości u dorosłych w stanie równowagi.

U dzieci w młodszym wieku (12–23 miesiące), które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalna dawka – 70 mg na dobę), wartości AUC0–24 w osoczu po wielokrotnym podaniu leku były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy podawaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę oraz u starszych dzieci (2–11 lat), które otrzymywały lek w dawce 50 mg/m² na dobę.

U noworodków i niemowląt (w wieku <3 miesięcy), którym podawano kaspofunginę w dawce 25 mg/m² na dobę (średnia dawka dobową – 2,1 mg/kg), maksymalne (C1 godz.) i minimalne (C24 godz.) stężenia kaspofunginy po wielokrotnym podaniu leku były porównywalne ze stężeniami wyznaczonymi u dorosłych przy podawaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę. U tych dzieci w pierwszym dniu podania leku wartość C1 godz. była podobna jak u dorosłych, a wartość C24 godz. była umiarkowanie wyższa (36%). Obserwowano jednak zmienność zarówno wartości C1 godz. (w 4. dniu wartość geometryczna – 11,73 μg/ml, zakres – od 2,63 do 22,05 μg/ml), jak i C24 godz. (w 4. dniu wartość geometryczna – 3,55 μg/ml, zakres – od 0,13 do 7,17 μg/ml). Wskaźnik AUC0–24 w tym badaniu nie był określony z powodu rzadkiego pobierania próbek. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy nie zostały wystarczająco przebadane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie kandydozy inwazyjnej u dorosłych i dzieci.
• Leczenie aspergilozy inwazyjnej u dorosłych i dzieci w przypadku oporności lub nietolerancji amfoterycyny B, lipidowych form amfoterycyny B i/lub itrakonazolu. Oporność definiuje się jako postęp infekcji lub niewystarczające poprawienie stanu po co najmniej 7 dniach prowadzonej skutecznej terapii przeciwdrożdżycowej w dawkach terapeutycznych.
• Terapia empiryczna podejrzenia infekcji grzybiczych (Candida lub Aspergillus) u dorosłych i dzieci z gorączką u podłoża neutropenii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz dział „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wskazują, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu CYP3A4 innych substancji. Kaspofungina nie jest substratem enzymów glikoproteiny P i jest słabym substratem enzymów cytochromu P450.

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników cyklosporyna A (jedna dawka 4 mg/kg lub dwie dawki 3 mg/kg podane w odstępie 12 godzin) zwiększała wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) kaspofunginy o około 35%, co może być związane ze zmniejszeniem wychwytu kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie zwiększała stężenia cyklosporyny w osoczu krwi. Obserwowano tymczasowy wzrost aktywności transaminaz wątrobowych [alaninotransaminazy (ALT) i asparginianotransaminazy (AST)] (3-krotnie lub mniej w porównaniu z górną granicą normy) przy jednoczesnym stosowaniu kaspofunginy i cyklosporyny, który ustępował po odstawieniu leków.

W retrospektywnym badaniu 40 pacjentów otrzymywało kaspofunginę i cyklosporynę w okresie po rejestracji przez 1–290 dni (średnia długość trwania — 17,5 dnia); nie zaobserwowano poważnych niepożądanych reakcji ze strony wątroby (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych, jeśli kaspofungina i cyklosporyna są stosowane jednocześnie.

Kaspofungina zmniejszała o 26% minimalne stężenie takerolimusu we krwi u zdrowych ochotników. U pacjentów otrzymujących oba te leki należy przeprowadzać standardowy monitoring stężenia we krwi oraz odpowiednią korektę dawki takerolimusu.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka kaspofunginy istotnie nie zmieniała się przy stosowaniu itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelfinawiru lub takerolimusu. Kaspofungina nie wpływała na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny ani mykofenolanu mykofenolanu. Chociaż dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone, nie ma specjalnych ostrzeżeń dotyczących jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem ani mykofenolanem mykofenolanu.

Ryfampicyna powodowała wzrost AUC o 60% oraz wzrost minimalnego stężenia kaspofunginy o 170% w pierwszym dniu współpodawania, gdy oba leki podawano zdrowym dorosłym ochotnikom. Minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo obniżały się po wielokrotnym podawaniu. Po 2 tygodniach podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC, ale minimalne stężenia były o 30% niższe niż u dorosłych pacjentów przyjmujących wyłącznie kaspofunginę. Mechanizm interakcji może być związany z początkową inhibicją i późniejszą indukcją transportu białek. Podobny efekt może występować z innymi lekami indukującymi metabolizm enzymów.

Ograniczone dane badań farmakokinetycznych wskazują, że jednoczesne stosowanie kaspofunginy z induktorami efawirenzu, nevirapinu, ryfampicyny, dexametazonu, fenytoiny lub karbamazepiny może prowadzić do zmniejszenia AUC kaspofunginy. W przypadku jednoczesnego przepisywania induktorów metabolizmu enzymów należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg po podaniu dawki ładującej 70 mg u dorosłych pacjentów (patrz dział „Sposób i dawki stosowania”).

Wszystkie wspomniane powyżej badania interakcji z innymi lekami przeprowadzone u dorosłych pacjentów wykorzystywały kaspofunginę w dawkach 50 lub 70 mg na dobę. Interakcje kaspofunginy w wyższych dawkach z innymi lekami nie były badane.

Wyniki analizy regresyjnej danych farmakokinetycznych u dzieci wskazują, że jednoczesne przepisywanie dexametazonu i kaspofunginy może prowadzić do klinicznie istotnego zmniejszenia minimalnych stężeń kaspofunginy. Te dane mogą sugerować, że przy stosowaniu induktorów u dzieci będzie obserwowane takie samo zmniejszenie minimalnych stężeń, jak u dorosłych. W przypadku jednoczesnego przepisywania dzieciom (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) kaspofunginy i takich induktorów klirensu leku, jak ryfampicyna, efawirenz, nevirapina, fenytoina, dexametazon lub karbamazepina, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki kaspofunginy do 70 mg/m² na dobę (nie przekraczając dobowej dawki 70 mg).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zgłaszano przypadki anafilaksji podczas podawania kaspofunginy. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie kaspofunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Opisywano reakcje niepożądane, których mediatorem może być histamina, takie jak wysypka, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie ciepła lub skurcz oskrzeli; mogą one wymagać przerwania leczenia i/lub podania odpowiedniego leczenia objawowego.

Niektóre dane wskazują, że kaspofungina jest nieskuteczna wobec drożdżaków innych niż należące do rodzaju Candida oraz pleśni innych niż należące do rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy wobec tych patogenów grzybiczych nie została potwierdzona.

Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano u zdrowych ochotników dorosłych oraz dorosłych pacjentów. U niektórych zdrowych ochotników dorosłych, którzy otrzymywali dwie dawki cyklosporyny po 3 mg/kg masy ciała oraz kaspofunginę, obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia ALAT i ASPAT powyżej górnej granicy normy (GGN) od 3 do nie więcej niż 3-krotnie. Podwyższenie to ustępowało po odstawieniu leków. W retrospektywnym badaniu 40 pacjentów otrzymywało kaspofunginę i cyklosporynę w okresie pozarejestracyjnym przez 1–290 dni (średnia długość trwania – 17,5 dnia); nie zaobserwowano poważnych niepożądanych reakcji ze strony wątroby. Dane te wskazują, że kaspofunginę można podawać pacjentom przyjmującym cyklosporynę, jeśli potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy jednak monitorować aktywność enzymów wątrobowych w przypadku jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny.

U dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu stwierdzono wzrost wartości AUC odpowiednio o około 20% i 75%. U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej do 35 mg. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania kaspofunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby oraz u dzieci z dowolnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Oczekuje się, że u tych pacjentów ekspozycja na lek będzie wyższa niż przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji wątroby, dlatego kaspofunginę należy stosować z ostrożnością u tych grup pacjentów.

U zdrowych ochotników oraz u dorosłych pacjentów i dzieci przyjmujących kaspofunginę obserwowano odchylenia w badaniach laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby. U niektórych dorosłych pacjentów i dzieci z ciężkimi chorobami podstawowymi, którzy równolegle do kaspofunginy otrzymywali wiele innych leków, odnotowano pojedyncze przypadki klinicznie istotnej dysfunkcji wątroby, zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby. Jednakże nie wykazano związku tych zdarzeń z podawaniem kaspofunginy. Aby możliwie wcześnie wykryć objawy pogorszenia funkcji wątroby oraz ocenić stosunek ryzyka do korzyści w przypadku przedłużania terapii kaspofunginą, należy monitorować pacjentów, u których podczas leczenia kaspofunginą występują odchylenia w badaniach laboratoryjnych wskazujących na funkcję wątroby.

Preparat zawiera sacharozę. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy lub niedobór sacharazy-izomalatazy.

W okresie pozarejestracyjnym obserwowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego epidermalnego nekroliozy.

Kaspofunginę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem alergicznymi reakcjami skórnymi (patrz dział «Efekty niepożądane»).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji.

Ciąża. Brak danych klinicznych lub są one ograniczone co do stosowania leku w czasie ciąży. Kaspofunginę nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że istnieje bezwzględna konieczność. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u ciężarnych kobiet.

U ciężarnych szczurów, którym podawano toksyczną dawkę 5 mg/kg, kaspofungina powodowała zmniejszenie masy płodu oraz zwiększenie częstości niepełnej osifikacji kości kręgosłupa, mostka i czaszki, co towarzyszyło reakcjom niepożądanych u ciężarnych samic, takim jak uwalnianie histaminy. Zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania żeber szyjnych. Badania na zwierzętach wykazały, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową.

Laktacja. Kaspofungina przenika do mleka u karmiących szczurów.

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. Dlatego kobiety stosujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią.

Sposobność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Sposób podania i dawki.

Kaspofunginę Zentiva przepisuje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Dozowanie

Dorośli pacjenci

W pierwszym dniu należy podać dawkę ładującą 70 mg, a następnie codziennie dawkę utrzymaną 50 mg.

U pacjentów z masą ciała powyżej 80 kg po podaniu początkowej dawki ładującej 70 mg zaleca się stosowanie kaspofunginy w dawce 70 mg na dobę.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci lub rasy pacjenta.

Dzieci

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat zależy od powierzchni ciała pacjenta. We wszystkich wskazaniach: w pierwszym dniu jednorazowa dawka ładująca wynosi 70 mg/m² (nie przekraczając rzeczywistej dawki 70 mg), a następnie lek podaje się w dawce 50 mg/m² na dobę (nie przekraczając rzeczywistej dawki 70 mg). Jeśli dawka 50 mg/m² na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie obserwuje się wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć do 70 mg/m² (nie przekraczając rzeczywistej dawki dobowej 70 mg).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt w wieku do 12 miesięcy nie zostały wystarczająco przebadane w badaniach klinicznych. Lek należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Niektóre dane wskazują na możliwość stosowania kaspofunginy w leczeniu noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy w dawce 25 mg/m² na dobę oraz w leczeniu dzieci w wieku od 3 do 11 miesięcy w dawce 50 mg/m² na dobę.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia empirycznego zależy od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Leczenie należy kontynuować przez okres do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili ≥500). Pacjentów z rozpoznaną infekcją grzybiczą należy leczyć przez co najmniej 14 dni, a po ustąpieniu neutropenii i objawów klinicznych leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni.

Czas trwania leczenia inwazyjnego kandydozy określa się na podstawie odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej pacjenta. Po ustąpieniu objawów inwazyjnej kandydozy i uzyskaniu negatywnych wyników hodowli można rozważyć możliwość zastosowania doustnej terapii przeciwgrzybiczej. Ogólnie terapię przeciwgrzybiczą należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim pozytywnym wyniku hodowli.

Czas trwania leczenia inwazyjnego aspergilozy określa się indywidualnie, biorąc pod uwagę ocenę nasilenia choroby podstawowej pacjenta, odzyskanie po immunosupresji oraz odpowiedź kliniczną. Ogólnie terapię należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów.

Informacje o bezpieczeństwie stosowania przez okres dłuższy niż 4 tygodnie są ograniczone. Jednak dostępne dane wskazują, że kaspofungina jest dobrze tolerowana w dłuższych cyklach terapii (do 162 dni u dorosłych pacjentów i do 87 dni u dzieci).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych obserwuje się wzrost wskaźnika pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) o około 30%. Jednak nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku. Dorosłym pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) zaleca się stosowanie leku w dawce 35 mg na dobę, biorąc pod uwagę dane farmakokinetyczne. W pierwszym dniu należy zastosować początkową dawkę ładującą 70 mg. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) oraz u dzieci z dowolnymi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolizmu

W przypadku jednoczesnego stosowania kaspofunginy z niektórymi induktorami enzymów metabolizmu (efawirenz, nevirapina, ryfampycyna, dexametazon, fenytoina lub karbamazepina) u dorosłych dawkę dobową kaspofunginy należy zwiększyć do 70 mg (po podaniu dawki ładującej 70 mg).

W przypadku jednoczesnego stosowania kaspofunginy z wyżej wymienionymi induktorami enzymów metabolizmu u dzieci w wieku 12 miesięcy – 17 lat należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg/m² (nie przekraczając rzeczywistej dawki dobowej 70 mg).

Sposób podania

Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w formie powolnej dożylnej infuzji trwającej około 1 godziny. Kaspofunginę należy podawać raz na dobę.

Odtworzenie leku Kaspofungina Zentiva

Etap 1. Odtworzenie leku w fiolkach.

Aby odtworzyć lek, fiolkę wyjętą z lodówki należy pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej, a następnie dodać aseptycznie 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie odtworzonego roztworu będzie wynosić 7,2 mg/ml (w fiolkach 70 mg) lub 5,2 mg/ml (w fiolkach 50 mg).

Biały lub prawie biały liofilizat całkowicie się rozpuści. Ostrożnie wymieszać, aby uzyskać klarowny roztwór. Należy sprawdzić odtworzony roztwór pod kątem braku cząstek mechanicznych lub zmiany barwy. Odtworzony roztwór można przechowywać do 24 godzin w temperaturze 25 °C lub 5±3 °C.

Etap 2. Dodanie odtworzonego leku Kaspofungina Zentiva do roztworu do infuzji.

Roztwory do przygotowania końcowego roztworu do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z laktem. Standardowy roztwór do infuzji dla pacjenta przygotowuje się w warunkach aseptycznych poprzez dodanie odpowiedniej ilości odtworzonego stężonego roztworu (zgodnie z tabelą 1) do worka lub butelki z 250 ml roztworu do infuzji. W przypadku dawek dobowych 50 mg lub 35 mg, jeśli istnieje potrzeba terapeutyczna, objętość infuzji można zmniejszyć do 100 ml.

Nie należy stosować roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera osad.

Tabela 1

Przygotowanie roztworu do infuzji do stosowania u dorosłych

* Zawartość wszystkich fiolków należy rozpuścić w 10,5 ml.

**Jeśli nie ma fiolki 70 mg, dawkę 70 mg można przygotować z dwóch fiolków po 50 mg.

Przygotowanie roztworu do infuzji do stosowania u dzieci

Określenie powierzchni ciała.

Przygotowanie roztworu do infuzji w dawkach 70 mg/m² i 50 mg/m² dla dzieci w wieku od 3 miesięcy (używając fiolki 50 mg i 70 mg).

1. Obliczyć rzeczywistą dawkę załadunkową / dzienną dawkę utrzymaniową dla dziecka, stosując wskaźnik powierzchni ciała:

Dla dawki 70 mg/m²:

powierzchnia ciała (m²) × 70 mg/m² = dawka załadunkowa.

Dla dawki 50 mg/m²:

powierzchnia ciała (m²) × 50 mg/m² = dzienna dawka utrzymaniowa.

Maksymalna dawka załadunkowa w pierwszym dniu nie powinna przekraczać 70 mg niezależnie od obliczonej dawki.

Dzienna dawka utrzymaniowa nie powinna przekraczać 70 mg niezależnie od obliczonej dawki.

1. Wyjąć z lodówki fiolkę z lekiem Kaspofungina Zentiva i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej.
2. W warunkach bezpylnych dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Masa liofilizowana biała lub prawie biała rozpuści się całkowicie. Ostrożnie wymieszać do uzyskania przejrzystego roztworu. Odtworzony roztwór można przechowywać do 24 godzin w temperaturze 25 °C lub niższej lub w temperaturze 5±3 °C. Sprawdzić odtworzony roztwór pod kątem braku cząstek mechanicznych lub zmiany koloru. Nie należy stosować roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera osad. Ostateczne stężenie odtworzonego roztworu będzie wynosić 5,2 mg/ml (w fiolkach 50 mg) i 7,2 mg/ml (w fiolkach 70 mg).
3. Z fiolki z odtworzonym roztworem pobrać objętość odpowiadającą obliczonej dawce załadunkowej / dziennej dawce utrzymaniowej (patrz punkt 1 powyżej). W warunkach bezpylnych przenieść ten objętość* do worka lub butelki do infuzji zawierającego 250 ml 0,9%, 0,45% lub 0,225% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworu Ringer’a z laktałem do wstrzykiwań. Ten objętość* odtworzonego leku Kaspofungina Zentiva może być również dodany do zmniejszonej objętości 0,9%, 0,45% lub 0,225% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworu Ringer’a z laktalem do wstrzykiwań. Nie należy przekraczać ostatecznego stężenia roztworu — 0,5 mg/ml. Ten roztwór do infuzji należy zastosować w ciągu 48 godzin przy przechowywaniu w lodówce w temperaturze 2–8 °C lub w temperaturze pokojowej (25 °C).

* Przy pobraniu z fiolki 10 ml odtworzonego roztworu zapewniona jest pełna zadeklarowana dawka kaspofunginy (50 mg lub 70 mg).

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy u dzieci poniżej 12. miesiąca życia nie zostały wystarczająco przebadane.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przypadkowego podania kaspofunginy w dawce 400 mg w ciągu jednego dnia, co nie spowodowało wystąpienia klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

Kaspofungina nie jest usuwana podczas dializy.

Niepożądane działania.

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (anafilaksję oraz działania niepożądane, których mediatorami mogą być histamina).

U pacjentów z inwazyjnym aspergilozą zgłaszano również obrzęk płuc, dorosłego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz infiltraty w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej.

Dorośli

W badaniach klinicznych 1865 dorosłych otrzymywało kaspofunginę w dawkach pojedynczych i wielokrotnych: 564 pacjentów z gorączką neutropeniczną (badanie terapii empirycznej), 382 pacjentów z inwazyjnym kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjnym aspergilozą, 297 pacjentów z zakażeniem lokalizowanym spowodowanym przez Candida, oraz dodatkowo 394 osoby zostały zarejestrowane w badaniach fazy I. W badaniu terapii empirycznej pacjenci otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (w tym 39 przeszczepień allogenetycznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem spowodowanym przez Candida, większość pacjentów z inwazyjnym kandydozą miała poważne choroby podstawowe (np. choroby hematologiczne lub inne postacie nowotworów złośliwych, niedawno wykonane zabiegi operacyjne, HIV), wymagające stosowania wielu leków współistniejących. W nieporównawczym badaniu Aspergillus pacjenci często mieli poważne stany medyczne (takie jak przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych obwodowych, choroby hematologiczne nowotworowe, guzy litych narządów lub przeszczepiony organ), wymagające leczenia skojarzonego.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądany, związanym z metodą podania leku, był flebit, we wszystkich grupach pacjentów. Inne działania lokalne obejmowały: zaczerwienienie, ból/wrażliwość, świąd, wydzielanie sekretu oraz uczucie pieczenia.

Zmiany kliniczne i laboratoryjne u wszystkich dorosłych pacjentów (łącznie 1780), którzy stosowali kaspofunginę, były zazwyczaj łagodne i rzadko wymagały odstawienia leku.

Tabela 2

Niepożądane działania, które wystąpiły podczas badań klinicznych i/lub stosowania po wprowadzeniu na rynek

Zastosowanie kaspofunginy w dawce 150 mg na dobę (przez okres do 51 dnia) oceniano u 100 dorosłych pacjentów. W tym badaniu porównywano stosowanie kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę (po podaniu dawki ładującej 70 mg w pierwszym dniu) i 150 mg na dobę w leczeniu kandydozy inwazyjnej. W tej grupie pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w wyższej dawce było ogólnie podobne do bezpieczeństwa stosowania leku w dawce 50 mg na dobę. W obu grupach leczenia liczba pacjentów z poważnymi niepożądanymi reakcjami związanymi ze stosowaniem leku lub reakcjami wymagającymi odstawienia leku była podobna.

Dzieci

Dane z 5 zakończonych badań klinicznych, w których wzięło udział 171 dzieci, wskazują, że ogólna częstość występowania klinicznych niepożądanych reakcji (26,3%; 95% przedział ufności (PU) — 19,9, 33,6) nie jest wyższa niż u dorosłych pacjentów przyjmujących kaspofunginę (43,1%; 95% PU — 40,0, 46,2). Dzieci wykazują jednak prawdopodobnie inny profil niepożądanych reakcji niż dorośli pacjenci. Najczęstszymi związanymi z przyjmowaniem leku klinicznymi niepożądanymi reakcjami u dzieci leczonych kaspofunginą były: podwyższenie temperatury ciała (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). Niepożądane reakcje u dzieci przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Raportowanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Kaspofungina Zentiva zawiesina w fiolkach.

Zawiesinę Kaspofungina Zentiva można przechowywać w temperaturze do 25 °C przez okres do 24 godzin przed przygotowaniem roztworu do wstrzymania.

Kaspofungina Zentiva rozcieńczona do infuzji.

Gotowy do podania roztwór w worku lub butelce do wlewu dożylnego można przechowywać w temperaturze do 25 °C przez 24 godziny lub w temperaturze od 2 do 8 °C przez 48 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania. Ogólnie roztwory należy przechowywać nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, z wyjątkiem odtworzonych i rozcieńczonych w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach sterylnych.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy stosować rozcieńczalników zawierających glukozę, ponieważ Kaspofungina Zentiva jest niestabilna w takich roztworach.

Ze względu na brak badań zgodności, nie należy mieszać Kaspofungina Zentiva z innymi lekami.

Opakowanie. 50 mg lub 70 mg proszku w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producenci.

FARMATEN S.A.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC.

Miejsce produkcji oraz adresy siedzib działalności producentów.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecja.

Maratonos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grecja.