Caspofungina Zentiva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CASPOFUNGINA ZENTIVA (CASPOFUNGIN ZENTIVA)

Composizione:

Principio attivo: caspofungina;

1 flaconcino contiene 50 mg o 70 mg di caspofungina (come acetato di caspofungina 55,52 mg o 77,69 mg);

Eccipienti: saccarosio, mannitolo (E 421), acido acetico glaciale e idrossido di sodio per la correzione del pH.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Altri agenti antifungini per uso sistemico. Caspofungina. Codice ATC J02A X04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'acetato di caspofungina è un composto lipopeptidico semisintetico (echinocandina) ottenuto dalla fermentazione di Glarea lozoyensis. L'acetato di caspofungina inibisce la sintesi del β-(1,3)-D-glucano, un componente fondamentale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti. I β-(1,3)-D-glucani non sono presenti nelle cellule dei mammiferi.

L'attività fungicida della caspofungina è stata dimostrata nei confronti dei lieviti Candida. Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che l'azione della caspofungina su Aspergillus determina la lisi e la morte delle estremità e dei punti di ramificazione degli ife, dove avviene la crescita e la divisione cellulare.

Effetti farmacodinamici

La caspofungina mostra in vitro attività contro ceppi di Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus). La caspofungina è inoltre attiva in vitro contro ceppi di Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida tropicalis), inclusi isolati con mutazioni multiple di trasporto e isolati con resistenza acquisita a fluconazolo, anfotericina B e 5-flucitosina.

La resistenza alla caspofungina in diversi isolati clinici di Candida e Aspergillus è rara.

Farmacocinetica

Distribuzione

La caspofungina si lega fortemente alle proteine plasmatiche. La frazione non legata di caspofungina nel plasma varia dal 3,5% in volontari sani al 7,6% in pazienti con candidiasi invasiva. La distribuzione gioca un ruolo fondamentale nella farmacocinetica plasmatica della caspofungina ed è la fase che regola la velocità delle fasi di distribuzione alfa e beta. Il massimo della distribuzione nei tessuti si verifica entro 1,5-2 giorni dopo la somministrazione del farmaco, quando il 92% della dose somministrata è distribuito nei tessuti. Probabilmente solo una piccola frazione della caspofungina penetrata nei tessuti ritorna successivamente nel plasma come sostanza originaria. L'eliminazione avviene quindi in assenza di equilibrio di distribuzione, rendendo impossibile determinare con precisione il volume di distribuzione della caspofungina in questo momento.

Biotrasformazione

La caspofungina subisce una degradazione spontanea a un composto con anello aperto. Il metabolismo successivo avviene attraverso idrolisi proteica e N-acetilazione. La caspofungina subisce anche una degradazione chimica spontanea a un composto peptidico con anello aperto. I due prodotti intermedi formati durante la degradazione della caspofungina a un composto con anello aperto formano prodotti di addizione covalente con le proteine plasmatiche, causando un legame plasmatico basso e irreversibile. Successivamente (≥5 giorni dopo la somministrazione di una dose singola di acetato di caspofungina marcato con [3H]), nel plasma si osserva un basso livello (≤7 pmol/mg di proteina o ≤1,3% della dose somministrata) di legame covalente della radioattività marcata, probabilmente dovuto alla formazione di due intermedi reattivi derivanti dalla degradazione chimica della caspofungina. Un ulteriore metabolismo include l'idrolisi in amminoacidi costitutivi e loro derivati, tra cui diidrossiomotirosina e N-acetildiidrossiomotirosina. Questi due derivati della tirosina sono rilevati solo nell'urina, indicando un rapido chiarimento renale. Studi in vitro mostrano che la caspofungina non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del sistema citocromo P450. In studi clinici, la caspofungina non ha indotto né inibito il metabolismo CYP3A4 di altri farmaci. La caspofungina non è un substrato della glicoproteina-P ed è un debole substrato degli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

La caspofungina viene eliminata lentamente dal plasma; il chiarimento è di 10-12 ml/min. Dopo un'infusione endovenosa singola (della durata di 1 ora), le concentrazioni plasmatiche di caspofungina diminuiscono in modo polifasico. Una breve fase alfa segue immediatamente l'infusione, seguita da una fase beta con un'emivita di eliminazione da 9 a 11 ore. Viene inoltre osservata una fase gamma aggiuntiva con un'emivita di 45 ore. La distribuzione, rispetto all'eliminazione o alla biotrasformazione, è il meccanismo principale che influenza il chiarimento plasmatico. In uno studio di farmacocinetica con dose singola marcata isotopicamente, plasma, urina e feci sono stati raccolti per 27 giorni. Circa il 75% della dose radioattiva somministrata è stato recuperato entro 27 giorni: il 41% nell'urina e il 34% nelle feci. Viene osservata una minima eliminazione o biotrasformazione della caspofungina entro le prime 30 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche della marca e della caspofungina erano simili nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione, dopodiché il livello del farmaco diminuiva più rapidamente. La marca radioattiva è stata quantitativamente rilevata fino a 22,3 settimane, mentre la concentrazione di caspofungina scendeva al di sotto del limite di quantificazione entro 6-8 giorni dopo la somministrazione. L'eliminazione avviene lentamente, con un'emivita finale della dose radioattiva compresa tra 12 e 15 giorni. Una piccola quantità di caspofungina viene eliminata nelle urine in forma invariata (circa l'1,4% della dose). Il chiarimento renale del farmaco originale era basso (circa 0,15 ml/min). La caspofungina mostra una farmacocinetica non lineare moderata, con accumulo crescente all'aumentare della dose e una dipendenza dalla dose rispetto al tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario con dosi ripetute.

Gruppi di pazienti specifici

È stato osservato un aumento dell'esposizione alla caspofungina in adulti con disfunzione epatica lieve, disfunzione renale, nelle donne e nei pazienti anziani. Generalmente, l'aumento è stato moderato e non tale da richiedere un aggiustamento della dose.

Negli adulti con disfunzione epatica di grado moderato o in pazienti con peso corporeo elevato potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Peso corporeo. L'analisi farmacocinetica in adulti con candidiasi ha dimostrato che la farmacocinetica della caspofungina dipende dal peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco diminuiscono all'aumentare del peso corporeo. Si calcola che l'esposizione media in adulti con peso corporeo di 80 kg sia del 23% inferiore rispetto a quella in pazienti con peso di 60 kg.

Disfunzione epatica. Negli adulti con disfunzione epatica di grado lieve e moderato, i valori di AUC aumentano rispettivamente di circa il 20% e il 75%. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco in adulti con disfunzione epatica grave e in bambini con qualsiasi grado di disfunzione epatica. Uno studio con dosi multiple ha mostrato che riducendo la dose giornaliera a 35 mg in adulti con disfunzione epatica di grado moderato, i valori di AUC sono simili a quelli osservati in adulti con funzione epatica normale trattati con il regime posologico standard.

Disfunzione renale. In uno studio clinico con dose singola da 70 mg, la farmacocinetica della caspofungina è risultata simile in volontari adulti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e nei soggetti del gruppo di controllo. Con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 49 ml/min), disfunzione renale avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) e in stadio terminale (clearance della creatinina <10 ml/min e sottoposti a dialisi), le concentrazioni plasmatiche di caspofungina sono aumentate moderatamente dopo una dose singola (AUC nell'intervallo del 30-49%). Tuttavia, in pazienti con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea o aspergillosi invasiva trattati con caspofungina a dosi multiple da 50 mg al giorno, non è stato osservato un impatto significativo sulle concentrazioni di caspofungina in caso di disfunzione renale lieve o avanzata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione renale. La caspofungina non viene eliminata durante la dialisi, pertanto non è necessaria alcuna dose supplementare dopo emodialisi.

Sesso. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungina nelle donne sono in media del 17-38% superiori rispetto a quelle negli uomini.

Età avanzata. È stato osservato un moderato aumento dei valori di AUC (28%) e di C24h (32%) negli uomini anziani rispetto ai giovani. In pazienti trattati in modo empirico e in quelli con candidiasi invasiva è stato osservato un effetto moderato simile, dipendente dall'età del paziente.

Razza. I dati farmacocinetici nei pazienti indicano l'assenza di differenze clinicamente significative negli indici farmacocinetici tra europei, afroamericani, ispanici e meticci.

Pediatria. Negli adolescenti (12-17 anni) trattati con caspofungina a 50 mg/m² al giorno (dose massima: 70 mg al giorno), i valori di AUC0–24 nel plasma erano generalmente paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno. Tutti gli adolescenti hanno ricevuto dosi superiori a 50 mg al giorno e 6 su 8 pazienti hanno ricevuto la dose massima di 70 mg al giorno. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungina negli adolescenti erano inferiori rispetto a quelle negli adulti trattati con 70 mg al giorno (dose più comunemente prescritta agli adolescenti).

Nei bambini (2-11 anni) trattati con caspofungina a 50 mg/m² al giorno (dose massima: 70 mg al giorno), i valori di AUC0–24 nel plasma dopo somministrazioni multiple erano paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno. Dopo il primo giorno di trattamento, l'AUC0–24 era leggermente più alta nei bambini rispetto agli adulti (aumento del 37% con dosi paragonabili di 50 mg/m² al giorno e 50 mg al giorno). Tuttavia, si deve notare che i valori di AUC nei bambini nel primo giorno erano inferiori rispetto ai valori negli adulti allo stato stazionario.

Nei bambini più piccoli (12-23 mesi) trattati con caspofungina a 50 mg/m² al giorno (dose massima: 70 mg al giorno), i valori di AUC0–24 nel plasma dopo somministrazioni multiple erano paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno e nei bambini più grandi (2-11 anni) trattati con 50 mg/m² al giorno.

Nei neonati e nei lattanti (età <3 mesi) trattati con caspofungina a 25 mg/m² al giorno (dose giornaliera media: 2,1 mg/kg), le concentrazioni massime (C1 h) e minime (C24 h) di caspofungina dopo somministrazioni multiple erano paragonabili a quelle osservate negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno. In questi bambini, nel primo giorno di trattamento, il valore di C1 h era simile a quello negli adulti, mentre C24 h era moderatamente più alto (36%). Tuttavia, sono stati osservati ampi scostamenti sia per C1 h (al 4° giorno valore geometrico: 11,73 µg/ml, intervallo: da 2,63 a 22,05 µg/ml) che per C24 h (al 4° giorno valore geometrico: 3,55 µg/ml, intervallo: da 0,13 a 7,17 µg/ml). L'indicatore AUC0–24 non è stato determinato in questo studio a causa del campionamento poco frequente. L'efficacia e la sicurezza della caspofungina nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi non sono state adeguatamente studiate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento della candidosi invasiva negli adulti e nei bambini.
• Trattamento dell'aspergillosi invasiva negli adulti e nei bambini in caso di refrattarietà o intolleranza all'ampotericina B, alle formulazioni lipidiche dell'ampotericina B e/o all'itraconazolo. Per refrattarietà si intende il progresso dell'infezione o un miglioramento insufficiente dopo almeno 7 giorni di terapia antifungina efficace a dosi terapeutiche.
• Terapia empirica in caso di sospetta infezione fungina (Candida o Aspergillus) negli adulti e nei bambini con neutropenia febbrile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale (vedere sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro indicano che la caspofungina Zentiva non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, la caspofungina Zentiva non ha indotto il metabolismo CYP3A4 di altre sostanze. La caspofungina Zentiva non è un substrato per le glicoproteine P e rappresenta un povero substrato per gli enzimi del citocromo P450.

In due studi clinici condotti su volontari sani, la ciclosporina A (una dose da 4 mg/kg oppure due dosi da 3 mg/kg somministrate a 12 ore di distanza) ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della caspofungina Zentiva di circa il 35%, probabilmente a causa di una riduzione del clearance epatico della caspofungina Zentiva. La caspofungina Zentiva non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina. È stata osservata un'aumentata transitoria dell'attività delle transaminasi epatiche [alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)] (fino a 3 volte il limite superiore della norma) con l'uso concomitante di caspofungina Zentiva e ciclosporina A, che si è risolta dopo l'interruzione dei farmaci.

In uno studio retrospettivo, 40 pazienti hanno ricevuto caspofungina Zentiva e ciclosporina A nel periodo post-marketing per un periodo da 1 a 290 giorni (durata media di 17,5 giorni); non sono state osservate gravi reazioni avverse epatiche (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica quando caspofungina Zentiva e ciclosporina A vengono somministrati contemporaneamente.

La caspofungina Zentiva ha ridotto del 26% la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue in volontari sani. Nei pazienti che ricevono questi due farmaci, è obbligatorio effettuare il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche e una conseguente adeguata regolazione della dose di tacrolimus.

Negli studi clinici condotti su volontari sani, la farmacocinetica della caspofungina Zentiva non è stata significativamente alterata dall'associazione con itraconazolo, ampotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. La caspofungina Zentiva non ha influenzato la farmacocinetica di ampotericina B, itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile. Sebbene i dati sulla sicurezza siano limitati, non esistono specifiche precauzioni relative all'uso concomitante di caspofungina Zentiva con ampotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile.

La rifampicina ha causato un aumento del 60% dell'AUC e un aumento del 170% della concentrazione minima di caspofungina Zentiva nel primo giorno di somministrazione concomitante, quando entrambi i farmaci sono stati somministrati a volontari sani adulti. I livelli minimi di caspofungina Zentiva sono progressivamente diminuiti dopo somministrazioni ripetute. Dopo 2 settimane di trattamento con rifampicina, l'impatto sulla AUC è risultato limitato, ma le concentrazioni minime erano inferiori del 30% rispetto a quelle osservate negli adulti che assumevano solo caspofungina Zentiva. Il meccanismo di interazione è probabilmente legato a un'iniziale inibizione seguita da induzione del trasporto proteico. Un effetto simile può verificarsi con altri farmaci che inducono il metabolismo enzimatico.

Dati limitati sugli studi di farmacocinetica indicano che l'assunzione concomitante di caspofungina Zentiva con induttori come efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina potrebbe determinare una riduzione dell'AUC della caspofungina Zentiva. Quando si prescrivono concomitanti induttori del metabolismo enzimatico, si deve considerare l'aumento della dose giornaliera di caspofungina Zentiva a 70 mg dopo la dose di carico di 70 mg negli adulti (vedere sezione «Modalità e posologia d'impiego»).

In tutti gli studi sopra citati sulle interazioni con altri farmaci condotti su adulti, la caspofungina Zentiva è stata somministrata alle dosi di 50 o 70 mg al giorno. Le interazioni della caspofungina Zentiva a dosi superiori con altri farmaci non sono state studiate.

I risultati dell'analisi di regressione dei dati farmacocinetici nei bambini indicano che la somministrazione concomitante di desametasone e caspofungina Zentiva può causare una riduzione clinicamente significativa delle concentrazioni minime di caspofungina Zentiva. Questi dati suggeriscono che, nei bambini, l'uso di induttori possa determinare una riduzione delle concentrazioni minime simile a quella osservata negli adulti. Quando si prescrive concomitante caspofungina Zentiva a bambini (dai 12 mesi ai 17 anni) con induttori del clearance come rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, si deve considerare l'opportunità di aumentare la dose di caspofungina Zentiva a 70 mg/m² al giorno (senza superare la dose giornaliera massima di 70 mg).

Caratteristiche particolari di impiego.

Durante la somministrazione di caspofungina sono stati segnalati casi di anafilassi. In caso di comparsa di anafilassi, la somministrazione di caspofungina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. Sono state segnalate reazioni avverse in cui l’istamina potrebbe essere il mediatore, come eruzioni cutanee, edema del volto, angioedema, prurito, sensazione di calore o broncospasmo; tali reazioni possono richiedere l’interruzione del trattamento e/o l’istituzione di un’adeguata terapia.

Alcuni dati indicano che la caspofungina non è efficace nei confronti dei lieviti non appartenenti al genere Candida e dei funghi filamentosi non appartenenti al genere Aspergillus. L’efficacia della caspofungina nei confronti di questi patogeni fungini non è stata dimostrata.

L’uso concomitante di caspofungina e ciclosporina è stato valutato in volontari sani adulti e in pazienti adulti. In alcuni volontari sani adulti che avevano ricevuto due dosi di 3 mg/kg di ciclosporina e caspofungina, sono stati osservati aumenti transitori dei livelli di ALT e AST superiori al limite superiore della norma (LSN) da 3 a non più di 3 volte. Tale aumento si è risolto dopo l’interruzione dei farmaci. In uno studio retrospettivo, 40 pazienti hanno ricevuto caspofungina e ciclosporina nel periodo post-marketing per 1-290 giorni (durata media di 17,5 giorni); non sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del fegato. Questi dati indicano che la caspofungina può essere somministrata a pazienti che assumono ciclosporina, qualora il beneficio potenziale superi il rischio potenziale. È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica quando caspofungina e ciclosporina vengono somministrati contemporaneamente.

Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, l’AUC aumentava rispettivamente di circa il 20% e il 75%. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera a 35 mg quando il farmaco viene somministrato a pazienti adulti con compromissione epatica moderata. Non esiste esperienza clinica nell’uso di caspofungina in pazienti con compromissione epatica grave o in bambini con qualsiasi grado di compromissione epatica. Si prevede che in questi pazienti l’esposizione al farmaco sia maggiore rispetto a quella osservata nella compromissione epatica moderata; pertanto, la caspofungina deve essere somministrata con cautela a questi pazienti.

In volontari sani, nonché in pazienti adulti e bambini trattati con caspofungina, sono state osservate alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica. In alcuni pazienti adulti e bambini con gravi malattie di base e che assumevano contemporaneamente più farmaci concomitanti, sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica clinicamente significativa, epatite e insufficienza epatica. Tuttavia, non è stata stabilita una correlazione con l’assunzione di caspofungina. Al fine di individuare precocemente segni di peggioramento della funzionalità epatica e di valutare il rapporto rischio/beneficio in caso di prolungamento della terapia con caspofungina, è necessario monitorare i pazienti nei quali si verificano alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica durante il trattamento con caspofungina.

Il medicinale contiene saccarosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari patologie ereditarie come intolleranza al fruttosio o carenza di saccarasi-isomaltasi.

Casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono stati osservati nel periodo post-marketing.

La caspofungina deve essere somministrata con cautela a pazienti con anamnesi di reazioni allergiche cutanee (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati clinici sull’uso del medicinale durante la gravidanza sono assenti o limitati. La caspofungina non deve essere somministrata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Non esistono dati adeguati sull’uso di caspofungina in donne in gravidanza.

In ratti gravidi trattati con una dose tossica di 5 mg/kg, la caspofungina ha causato una riduzione del peso fetale e un aumento della frequenza di incomplete ossificazioni delle ossa della colonna vertebrale, dello sterno e del cranio, accompagnate da reazioni avverse nelle femmine gravide come il rilascio di istamina. È stato inoltre osservato un aumento della frequenza di costole cervicali. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la caspofungina attraversa la barriera placentare.

Allattamento. La caspofungina penetra nel latte delle ratti in allattamento.

Non è noto se il farmaco penetri nel latte materno delle donne. Pertanto, le donne che assumono caspofungina non devono allattare.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

La caspofungina viene prescritta da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Posologia

Pazienti adulti

Il primo giorno deve essere somministrata una dose di carico iniziale di 70 mg, seguita da una dose giornaliera di 50 mg.

Nei pazienti con un peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose di carico iniziale di 70 mg, si raccomanda di utilizzare caspofungina alla dose di 70 mg al giorno.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso o alla razza del paziente.

Pediatria

La posologia nei bambini di età compresa tra 12 mesi e 17 anni dipende dalla superficie corporea del paziente. Per tutte le indicazioni: il primo giorno deve essere somministrata una dose di carico iniziale di 70 mg/m² (senza superare la dose effettiva di 70 mg), seguita da una somministrazione giornaliera del farmaco alla dose di 50 mg/m² (senza superare la dose effettiva giornaliera di 70 mg). Se la dose giornaliera di 50 mg/m² è ben tollerata ma non si osserva una risposta clinica adeguata, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 70 mg/m² (senza superare la dose effettiva giornaliera di 70 mg).

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di caspofungina negli studi clinici che includono neonati e lattanti di età inferiore a 12 mesi non sono state adeguatamente studiate. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a questo gruppo di pazienti. Alcuni dati indicano la possibilità di utilizzare caspofungina per il trattamento di neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi alla dose di 25 mg/m² al giorno e per il trattamento di bambini di età compresa tra 3 e 11 mesi alla dose di 50 mg/m² al giorno.

Durata del trattamento

La durata della terapia empirica dipende dalla risposta clinica del paziente. Il trattamento deve essere proseguito per un periodo fino a 72 ore dopo la scomparsa della neutropenia (numero assoluto di neutrofili ≥500). I pazienti con infezione fungina documentata devono essere trattati per un minimo di 14 giorni e il trattamento deve proseguire per almeno 7 giorni dopo la risoluzione della neutropenia e dei sintomi clinici.

La durata del trattamento per la candidiasi invasiva è determinata dalla risposta clinica e microbiologica del paziente. Dopo la scomparsa dei sintomi di candidiasi invasiva e l’ottenimento di un risultato negativo della coltura, si può considerare la possibilità di passare a una terapia antifungina orale. In generale, la terapia antifungina deve essere continuata per almeno 14 giorni dopo l’ultimo risultato positivo della coltura.

La durata del trattamento per aspergillosi invasiva viene stabilita caso per caso in base alla valutazione della gravità della malattia di base, al recupero dalla immunosoppressione e alla risposta clinica. In generale, la terapia deve essere proseguita per almeno 7 giorni dopo la scomparsa dei sintomi.

Le informazioni sulla sicurezza dell’uso per periodi superiori a 4 settimane sono limitate. Tuttavia, i dati disponibili indicano che la caspofungina è ben tollerata anche in cicli di trattamento più lunghi (fino a 162 giorni negli adulti e fino a 87 giorni nei bambini).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si osserva un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di circa il 30%. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è limitata.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti adulti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco. Nei pazienti adulti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) si raccomanda di somministrare il farmaco alla dose di 35 mg al giorno, considerando i dati di farmacocinetica. Il primo giorno deve essere somministrata una dose di carico iniziale di 70 mg. Non esiste esperienza clinica nell’uso del farmaco nei pazienti adulti con grave compromissione epatica (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh) e nei bambini con qualsiasi grado di compromissione epatica (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Somministrazione concomitante con induttori degli enzimi metabolizzanti

Quando caspofungina viene somministrata contemporaneamente in pazienti adulti a determinati induttori degli enzimi metabolizzanti (efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina), la dose giornaliera di caspofungina deve essere aumentata a 70 mg (dopo la somministrazione della dose di carico di 70 mg).

Quando caspofungina viene somministrata contemporaneamente in bambini di età compresa tra 12 mesi e 17 anni e gli induttori sopra menzionati degli enzimi metabolizzanti, si deve considerare l’aumento della dose giornaliera di caspofungina fino a 70 mg/m² (senza superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg).

Modalità di somministrazione

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta per circa 1 ora. Caspofungina deve essere somministrata una volta al giorno.

Ricostituzione del medicinale Caspofungina Zentiva

Fase 1. Ricostituzione del prodotto nei flaconcini.

Per ricostituire il prodotto, estrarre il flaconcino refrigerato dal frigorifero e lasciarlo raggiungere la temperatura ambiente, quindi aggiungere in modo asettico 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione ricostituita sarà di 7,2 mg/ml (nei flaconcini da 70 mg) oppure di 5,2 mg/ml (nei flaconcini da 50 mg).

Il liofilizzato bianco o quasi bianco si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino ad ottenere una soluzione limpida. Ispezionare la soluzione ricostituita per assicurarsi dell’assenza di particelle meccaniche o di variazioni di colore. Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a una temperatura di 25 °C o a 5±3 °C.

Fase 2. Aggiunta del medicinale ricostituito Caspofungina Zentiva al liquido per infusione.

Diluenti per la preparazione della soluzione finale per infusione: soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezione o soluzione di Ringer lattato. La soluzione standard per infusione da somministrare al paziente viene preparata in condizioni asettiche aggiungendo la quantità appropriata di concentrato ricostituito (come indicato nella tabella 1) in un sacchetto o flacone da 250 ml contenente il diluente per infusione. Per dosi giornaliere di 50 mg o 35 mg, se vi è necessità terapeutica, il volume dell’infusione può essere ridotto a 100 ml.

Non utilizzare la soluzione se risulta torbida o contiene sedimenti.

Tabella 1

Preparazione della soluzione per infusione per l’uso negli adulti

Dosaggio*	Volume del medicinale ricostituito Caspofungina Zentiva da trasferire nel sacchetto o nella bottiglia contenente la soluzione per infusione	Preparazione standard (il medicinale ricostituito Caspofungina Zentiva viene aggiunto a 250 ml) Concentrazione finale	Volume ridotto di infusione (il medicinale ricostituito Caspofungina Zentiva viene aggiunto a 100 ml) Concentrazione finale
50 mg	10 ml	0,20 mg/ml	−
50 mg con volume ridotto	10 ml	−	0,47 mg/ml
35 mg in caso di compromissione epatica moderata (da un flaconcino da 50 mg)	7 ml	0,14 mg/ml	−
35 mg in caso di compromissione epatica moderata (da un flaconcino da 50 mg) con volume ridotto	7 ml	−	0,34 mg/ml
70 mg	10 ml	0,28 mg/ml	Non raccomandato
70 mg (da due flaconcini da 50 mg)**	14 ml	0,28 mg/ml	Non raccomandato
35 mg in caso di compromissione epatica moderata (da un flaconcino da 70 mg)	5 ml	0,14 mg/ml	0,34 mg/ml

* Il contenuto di tutti i flaconi deve essere ricostituito in 10,5 ml.

**Se il flacone da 70 mg non è disponibile, la dose da 70 mg può essere preparata con due flaconi da 50 mg.

Preparazione della soluzione per infusione per uso pediatrico

Determinazione della superficie corporea.

Prima di preparare la soluzione per infusione, si determina la superficie corporea del paziente secondo la seguente formula: altezza (cm) × peso corporeo (kg) Superficie corporea (m2) = 3600

Preparazione della soluzione per infusione da somministrare a dosi di 70 mg/m2 e 50 mg/m2 nei bambini di età compresa tra 3 mesi (utilizzando flaconcini da 50 mg e da 70 mg).

1. Calcolare la dose di carico effettiva / la dose di mantenimento giornaliera per il bambino, utilizzando l'indice di superficie corporea:

Per la dose di 70 mg/m2:

superficie corporea (m2) × 70 mg/m2 = dose di carico.

Per la dose di 50 mg/m2:

superficie corporea (m2) × 50 mg/m2 = dose di mantenimento giornaliera.

La dose di carico massima nel primo giorno non deve superare i 70 mg, indipendentemente dal valore della dose calcolata.

La dose di mantenimento giornaliera non deve superare i 70 mg, indipendentemente dal valore della dose calcolata.

2. Prelevare il flaconcino di Caspofungina Zentiva dal frigorifero e lasciarlo a temperatura ambiente.

3. In condizioni asettiche, aggiungere 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il residuo liofilizzato di colore bianco o quasi bianco si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino ad ottenere una soluzione limpida. La soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C oppure a 5±3 °C. Ispezionare la soluzione ricostituita per assicurarsi dell'assenza di particelle meccaniche o di cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se risulta torbida o contiene sedimenti. La concentrazione finale della soluzione ricostituita sarà di 5,2 mg/ml (nei flaconcini da 50 mg) e di 7,2 mg/ml (nei flaconcini da 70 mg).

4. Prelevare dal flaconcino della soluzione ricostituita il volume corrispondente alla dose di carico / dose di mantenimento giornaliera calcolata (vedere punto 1 sopra). In condizioni asettiche, trasferire questo volume* in una sacca o bottiglia per infusione contenente 250 ml di soluzione 0,9%, 0,45% o 0,225% di cloruro di sodio per iniezioni o soluzione di Ringer con lattato per iniezioni. Questo volume* di medicinale ricostituito Caspofungina Zentiva può anche essere aggiunto a un volume ridotto di soluzione 0,9%, 0,45% o 0,225% di cloruro di sodio per iniezioni o soluzione di Ringer con lattato per iniezioni. Non superare la concentrazione finale della soluzione pari a 0,5 mg/ml. Questa soluzione per infusione deve essere utilizzata entro 48 ore se conservata in frigorifero a 2–8 °C o a temperatura ambiente (25 °C).

* Il prelievo di 10 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino garantisce il dosaggio completo dichiarato di caspofungina (50 mg o 70 mg).

Bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso nei bambini (vedere sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di caspofungina nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state adeguatamente studiate.

Sovradosaggio.

È stato riportato un caso accidentale di somministrazione di caspofungina alla dose di 400 mg in un giorno, senza conseguenti reazioni avverse clinicamente significative.

La caspofungina non viene eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (anafilassi e reazioni avverse in cui l'istamina potrebbe essere il mediatore).

Nei pazienti con aspergillosi invasiva sono stati segnalati edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell'adulto e infiltrati ai raggi X.

Adulti

Negli studi clinici, 1865 adulti hanno ricevuto caspofungina in dosi singole e ripetute: 564 pazienti con neutropenia febbrile (studio di terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezione localizzata da Candida e ulteriori 394 soggetti sono stati arruolati negli studi di Fase I. Nello studio di terapia empirica, i pazienti ricevevano chemioterapia per neoplasia maligna o erano sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (inclusi 39 trapianti allogenici). Negli studi condotti su pazienti con infezione da Candida confermata, la maggior parte dei pazienti con candidiasi invasiva presentava gravi malattie di base (ad esempio patologie ematologiche o altre forme di neoplasie, intervento chirurgico recente, HIV), che richiedevano l'uso di numerosi farmaci concomitanti. Nello studio non comparativo su Aspergillus, i pazienti presentavano spesso gravi condizioni mediche (come trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche, neoplasie ematologiche, tumori solidi o trapianto d'organo), che richiedevano un trattamento combinato.

La flebite è stata l'effetto indesiderato più frequentemente riportato, correlato al metodo di somministrazione, in tutti i gruppi di pazienti. Altre reazioni locali includevano: eritema, dolore/sensibilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Le alterazioni cliniche e di laboratorio osservate nei 1780 adulti complessivi trattati con caspofungina sono state generalmente lievi e raramente hanno richiesto l'interruzione del farmaco.

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing

Sistemi corporei	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1000 a <1/100)	Sconosciuto (non può essere valutato sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico	riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, riduzione del numero di leucociti	anemia, trombocitopenia, coagulopatia, leucopenia, aumento del numero di eosinofili, riduzione del numero di piastrine, aumento del numero di piastrine, riduzione del numero di linfociti, aumento del numero di leucociti, riduzione del numero di neutrofili
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	ipokaliemia	ritenzione idrica, ipomagnesemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica
Patologie psichiatriche		ansia, disorientamento, insonnia
Patologie del sistema nervoso	cefalea	capogiri, disgeusia, parestesia, sonnolenza, tremore, ipoestesia
Patologie dell’occhio		itterizia della sclera, visione offuscata, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva
Patologie cardiache		palpitazioni, tachicardia, aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia
Patologie vascolari	flebite	tromboflebite, vampate di calore al viso, vampate di calore, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	dispnea	congestione nasale, dolore faringolaringeo, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, crepitii, respiro sibilante
Patologie gastrointestinali	nausea, diarrea, vomito	dolore addominale, dolore nell’area superiore dell’addome, bocca secca, dispepsia, sensazione di disagio gastrico, distensione addominale, ascite, stitichezza, disfagia, flatulenza
Patologie epatobiliari	aumento dei parametri di funzionalità epatica: ALT, AST, fosfatasi alcalina nel sangue, bilirubina coniugata, bilirubina nel sangue	colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, ittero, alterazione della funzionalità epatica, epatotossicità, malattia epatica, aumento del livello di gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzioni cutanee, prurito, eritema, iperidrosi	eritema multiforme, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione pruriginosa, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione morbilliforme, lesioni cutanee	necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia	dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore osseo, debolezza muscolare, mialgia
Patologie renali e delle vie urinarie		insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Condizioni generali e alterazioni legate alla modalità di somministrazione	aumento della temperatura corporea, brividi, prurito nel sito di infusione	dolore, dolore nel sito di inserimento del catetere, debolezza, sensazione di freddo, sensazione di calore, eritema nel sito di infusione, indurazione nel sito di infusio, dolore nel sito di infusione, gonfiore nel sito di infusione, flebite nel sito di somministrazione, edemi periferici, doloretti, disagio toracico, dolore toracico, edema del viso, sensazione di variazione della temperatura corporea, indurazione, ematoma nel sito di infusione, irritazione nel sito di infusione, flebite nel sito di infusione, eruzione cutanea nel sito di infusione, orticaria nel sito di infusione, eritema nel sito di somministrazione, gonfiore nel sito di somministrazione, dolore nel sito di somministrazione, gonfiore nel sito di somministrazione, malessere, edemi
Esami diagnostici	riduzione del livello di potassio nel sangue, riduzione del livello di albumina nel sangue	aumento del livello di creatinina nel sangue, ematuria, riduzione del livello di proteine totali, proteinuria, allungamento del tempo di protrombina, accorciamento del tempo di protrombina, riduzione del livello di sodio nel sangue, aumento del livello di sodio nel sangue, riduzione del livello di calcio nel sangue, aumento del livello di calcio nel sangue, riduzione del livello di cloro nel sangue, aumento del livello di glucosio nel sangue, riduzione del livello di magnesio nel sangue, riduzione del livello di fosforo nel sangue, aumento del livello di fosforo nel sangue, aumento dell’azotemia, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, riduzione del livello di bicarbonato nel sangue, aumento del livello di cloro nel sangue, aumento del livello di potassio nel sangue, aumento della pressione arteriosa, riduzione del livello di acido urico nel sangue, ematuria, rumori respiratori patologici, riduzione del livello di anidride carbonica, aumento del livello di farmaci immunosoppressori nel sangue, aumento del rapporto normalizzato internazionale, cilindri nelle urine, leucocituria, aumento del pH urinario

L’uso di caspofungina alla dose di 150 mg al giorno (per un periodo fino a 51 giorni) è stato valutato in 100 pazienti adulti. In questo studio è stato confrontato l’uso di caspofungina alla dose di 50 mg al giorno (dopo un dosaggio di carico di 70 mg nel primo giorno) e alla dose di 150 mg al giorno nel trattamento della candidosi invasiva. In questo gruppo di pazienti, la sicurezza dell’uso della caspofungina alla dose più alta è stata in generale simile a quella osservata con la dose di 50 mg al giorno. Nei due gruppi di trattamento, il numero di pazienti con reazioni avverse gravi correlate all’uso del farmaco o con reazioni che hanno richiesto l’interruzione del trattamento è stato simile.

Popolazione pediatrica

I dati di 5 studi clinici completati, ai quali hanno partecipato 171 bambini, indicano che la frequenza complessiva di reazioni avverse cliniche (26,3%; intervallo di confidenza (IC) 95% — 19,9, 33,6) non è maggiore rispetto a quella osservata negli adulti trattati con caspofungina (43,1%; IC 95% — 40,0, 46,2). Tuttavia, i bambini potrebbero avere un profilo di reazioni avverse diverso rispetto agli adulti. Le reazioni avverse cliniche più comuni correlate all’assunzione del farmaco nei bambini trattati con caspofungina sono state: aumento della temperatura corporea (11,7%), eruzione cutanea (4,7%) e cefalea (2,9%). Le reazioni avverse nei bambini sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3

Sistemi di organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)
Patologie del sistema emolinfopoietico		aumento del numero di eosinofili
Patologie del sistema nervoso		cefalea
Patologie cardiache		tachicardia
Patologie vascolari		afflusso di sangue al viso, ipotensione arteriosa
Patologie del sistema epatobiliare		aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		eruzioni cutanee, prurito
Condizioni generali e alterazioni in relazione alla modalità di somministrazione	febbre	brividi, dolore nel sito di inserzione del catetere
Esami diagnostici		riduzione del livello di potassio, ipomagnesiemia, aumento del livello di glucosio, riduzione del livello di fosforo, aumento del livello di fosforo

Signalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Caspofungina Zentiva risospesa in flaconi.

La Caspofungina Zentiva risospesa può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 24 ore prima della preparazione della soluzione per somministrazione.

Caspofungina Zentiva solubilizzata per infusione.

La soluzione pronta per l’infusione in sacca o flacone per somministrazione endovenosa può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per 24 ore oppure a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per 48 ore.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione dovrebbe essere utilizzata immediatamente. Se ciò non fosse possibile, l’utilizzatore è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione. In generale, le soluzioni non dovrebbero essere conservate per più di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, salvo che siano state ricostituite e diluite in condizioni sterili controllate e validate.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non utilizzare solventi contenenti glucosio, poiché la Caspofungina Zentiva è instabile in tali soluzioni.

Poiché non sono disponibili studi sulla compatibilità, non mescolare la Caspofungina Zentiva con altri medicinali.

Confezionamento. Flacone da 50 mg o da 70 mg di polvere. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori.

FARMATEN S.A.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio delle loro attività.

6, Derivenakion, Pallini Attica, 15351, Grecia.

Marathonos Ave. 95, Pikermi Attica, 19009, Grecia.