Caspofungina Zentiva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KASPOFUNGINA ZENTIVA (CASPOFUNGIN ZENTIVA)

Composición:

Principio activo: caspofungina;

1 frasco contiene caspofungina 50 mg o 70 mg (en forma de acetato de caspofungina 55,52 mg o 77,69 mg);

Sustancias auxiliares: sacarosa, manitol (E 421), ácido acético glacial e hidróxido de sodio para ajuste de pH.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos de uso sistémico. Otros medicamentos antifúngicos de uso sistémico. Caspofungina. Código ATC J02A X04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El acetato de caspofungina es un compuesto lipopéptido semisintético (equinocandina) producido a partir del producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis de β-(1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchos hongos filamentosos y levaduras. Las células de mamíferos no contienen β-(1,3)-D-glucano.

La actividad fungicida de la caspofungina ha sido demostrada frente a levaduras del género Candida. Estudios in vitro e in vivo demuestran que la acción de la caspofungina sobre Aspergillus provoca lisis y muerte de los extremos y puntos de ramificación de los hifas, donde ocurre el crecimiento y división celular.

Efectos farmacodinámicos

La caspofungina in vitro muestra actividad frente a cepas de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus). La caspofungina in vitro también es activa frente a cepas de Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis), incluyendo aislados con múltiples mutaciones de transporte y aislados con resistencia adquirida a fluconazol, anfotericina B y 5-fluocitosina.

La resistencia a la caspofungina en diversos aislados clínicos de Candida y Aspergillus es rara.

Farmacocinética

Distribución

La caspofungina se une activamente a las proteínas plasmáticas. La fracción no unida de caspofungina en plasma varía desde un 3,5 % en voluntarios sanos hasta un 7,6 % en pacientes con candidiasis invasiva. La distribución juega un papel fundamental en la farmacocinética plasmática de la caspofungina y es la etapa que controla la velocidad de las fases alfa y beta de distribución. El máximo de distribución en tejidos se observa entre 1,5 y 2 días tras la administración del fármaco, momento en el que el 92 % de la dosis administrada se ha distribuido en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina que penetra en los tejidos vuelva posteriormente al plasma en forma de sustancia original. Por lo tanto, la eliminación ocurre en ausencia de equilibrio de distribución, y no es posible determinar con precisión el volumen de distribución de la caspofungina en este momento.

Biotransformación

La caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con anillo abierto. El metabolismo posterior ocurre mediante hidrólisis proteica y N-acetilación. La caspofungina también sufre una degradación química espontánea a un compuesto peptídico con anillo abierto. Dos productos intermedios formados durante la degradación de la caspofungina a un compuesto con anillo abierto generan productos de adición covalente a proteínas plasmáticas, provocando un bajo nivel de unión irreversible a proteínas plasmáticas. Posteriormente (≥5 días tras la administración de una dosis única de acetato de caspofungina marcado con [3H]), se observa en plasma un bajo nivel (≤7 pmol/mg de proteína o ≤1,3 % de la dosis administrada) de unión covalente de la marca radiactiva, lo que podría deberse a la formación de dos productos intermedios reactivos durante la degradación química de la caspofungina. Un metabolismo adicional incluye la hidrólisis a aminoácidos constituyentes y sus derivados, incluyendo dihidroxihomotirosina y N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de tirosina solo se detectan en orina, lo que indica su rápido aclaramiento renal. Los estudios in vitro muestran que la caspofungina no es un inhibidor de las enzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del sistema del citocromo P450. En estudios clínicos, la caspofungina no indujo ni inhibió el metabolismo CYP3A4 de otros fármacos. La caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un débil sustrato de las enzimas del citocromo P450.

Eliminación

La caspofungina se elimina lentamente del plasma; su aclaramiento es de 10–12 ml/min. Tras una infusión intravenosa única (duración de 1 hora), las concentraciones de caspofungina en plasma disminuyen de forma polifásica. Una breve fase alfa ocurre inmediatamente tras la infusión, seguida de una fase beta con una semivida de eliminación de 9 a 11 horas. También se observa una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. La distribución, en comparación con la eliminación o biotransformación, es el mecanismo principal que influye en el aclaramiento plasmático. En un estudio de farmacocinética con dosis única marcada isotópicamente, se recolectaron plasma, orina y heces durante 27 días. Aproximadamente el 75 % de la dosis radiactiva administrada se recuperó en 27 días: 41 % en orina y 34 % en heces. Se observa una eliminación o biotransformación mínima de caspofungina durante las primeras 30 horas tras la administración. Las concentraciones plasmáticas de la marca y de caspofungina fueron similares durante las primeras 24–48 horas tras la dosis, tras lo cual el nivel del fármaco disminuyó más rápidamente. La marca radiactiva se detectó cuantitativamente hasta 22,3 semanas, mientras que la concentración de caspofungina cayó por debajo del nivel cuantificable a los 6–8 días tras la dosis. La eliminación es lenta, con una semivida final de la dosis radiactiva de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se elimina sin cambios en orina (aproximadamente 1,4 % de la dosis). El aclaramiento renal del fármaco original fue bajo (aproximadamente 0,15 ml/min). La caspofungina presenta una farmacocinética no lineal moderada, con acumulación creciente al aumentar la dosis, así como dependencia de la dosis respecto al tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio tras dosis repetidas.

Grupos de pacientes particulares

Se observó un aumento en la exposición a caspofungina en adultos con alteraciones hepáticas leves, alteraciones renales, en mujeres y en pacientes de edad avanzada. Generalmente, el aumento fue moderado y no tan pronunciado como para requerir ajuste de la dosis.

Puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco en adultos con alteración hepática de grado moderado o en pacientes con mayor peso corporal.

Peso corporal. En el análisis farmacocinético en adultos con candidiasis, se determinó que la farmacocinética de la caspofungina depende del peso corporal. Las concentraciones del fármaco en plasma disminuyen al aumentar el peso corporal. Se calculó que la exposición media en adultos con un peso de 80 kg es un 23 % menor que en pacientes con un peso de 60 kg.

Alteración hepática. En adultos con alteración hepática leve y moderada, los valores de AUC aumentan aproximadamente un 20 % y un 75 %, respectivamente. No existe experiencia clínica con el uso del fármaco en adultos con insuficiencia hepática grave ni en niños con cualquier alteración hepática. En un estudio con dosis múltiples, se observó que al reducir la dosis diaria a 35 mg en adultos con alteración hepática moderada, los valores de AUC fueron similares a los de adultos con función hepática normal bajo el régimen de dosificación estándar.

Alteración renal. En un estudio clínico con una dosis única de 70 mg, la farmacocinética de la caspofungina fue similar en voluntarios adultos con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en participantes del grupo control. Con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), alteración progresiva (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y en estadio terminal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min y en diálisis), las concentraciones plasmáticas de caspofungina aumentaron moderadamente tras una dosis única (AUC entre 30 y 49 %). Sin embargo, en pacientes con candidiasis invasiva, candidiasis esofágica o aspergilosis invasiva que recibieron caspofungina múltiple a 50 mg/día, no se observó un impacto significativo sobre las concentraciones de caspofungina con alteraciones renales leves o progresivas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal. La caspofungina no se elimina mediante diálisis, por lo que no se requiere administrar dosis adicionales tras hemodiálisis.

Sexo. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en mujeres fueron en promedio un 17–38 % más altas que en hombres.

Edad avanzada. Se observó un aumento moderado en los valores de AUC (28 %) y C24h (32 %) en hombres de edad avanzada en comparación con hombres más jóvenes. En pacientes tratados empíricamente y en aquellos con candidiasis invasiva, se observó un efecto moderado similar dependiente de la edad.

Raza. Los datos farmacocinéticos en pacientes indican ausencia de diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos entre europeos, afroamericanos, hispanos y mestizos.

Pediátricos. En adolescentes (12–17 años) que recibieron caspofungina a 50 mg/m²/día (dosis máxima: 70 mg/día), los valores de AUC0–24 en plasma fueron generalmente comparables a los observados en adultos que recibieron caspofungina a 50 mg/día. Todos los adolescentes recibieron dosis superiores a 50 mg/día, y 6 de 8 pacientes recibieron la dosis máxima de 70 mg/día. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en adolescentes fueron menores en comparación con adultos que recibieron 70 mg/día (dosis más frecuentemente prescrita en adolescentes).

En niños (2–11 años) que recibieron caspofungina a 50 mg/m²/día (dosis máxima: 70 mg/día), los valores de AUC0–24 en plasma tras administración múltiple fueron comparables a los observados en adultos con 50 mg/día. Tras el primer día de tratamiento, el AUC0–24 fue ligeramente mayor en niños que en adultos (aumento del 37 % al comparar dosis de 50 mg/m²/día y 50 mg/día). Sin embargo, debe destacarse que los valores de AUC en estos niños el primer día fueron menores que los valores en adultos en estado de equilibrio.

En niños menores (12–23 meses) que recibieron caspofungina a 50 mg/m²/día (dosis máxima: 70 mg/día), los valores de AUC0–24 en plasma tras administración múltiple fueron comparables a los observados en adultos con 50 mg/día y en niños mayores (2–11 años) que recibieron el fármaco a 50 mg/m²/día.

En recién nacidos y lactantes (≤3 meses), que recibieron caspofungina a 25 mg/m²/día (dosis media diaria: 2,1 mg/kg), las concentraciones máxima (C1 h) y mínima (C24 h) de caspofungina tras dosis múltiples fueron comparables a las observadas en adultos con 50 mg/día. En estos niños, el primer día de tratamiento, el valor de C1 h fue similar al de adultos, mientras que el valor de C24 h fue moderadamente más alto (36 %). Sin embargo, se observó variabilidad tanto en C1 h (el día 4, valor geométrico: 11,73 μg/ml, rango: 2,63–22,05 μg/ml) como en C24 h (el día 4, valor geométrico: 3,55 μg/ml, rango: 0,13–7,17 μg/ml). El parámetro AUC0–24 no se determinó en este estudio debido a la recolección infrecuente de muestras. La eficacia y seguridad del uso de caspofungina en recién nacidos y lactantes menores de 3 meses no han sido suficientemente estudiadas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para el tratamiento de la candidiasis invasiva en adultos y niños.
• Para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en adultos y niños cuando existe resistencia o intolerancia a la anfotericina B, formas lipídicas de anfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como progresión de la infección o mejoría insuficiente tras al menos 7 días de terapia antifúngica efectiva a dosis terapéuticas.
• Tratamiento empírico ante sospecha de infecciones fúngicas (Candida o Aspergillus) en adultos y niños con neutropenia febril.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro indican que la caspofungina no es un inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo CYP3A4 de otras sustancias. La caspofungina no es sustrato de las enzimas de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450.

En dos estudios clínicos con voluntarios sanos, la ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg con un intervalo de 12 horas) aumentó el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de la caspofungina aproximadamente en un 35 %, lo que posiblemente se relaciona con una reducción en la captación hepática de caspofungina. La caspofungina no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Se observó un aumento transitorio de la actividad de las transaminasas hepáticas [alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)] (hasta 3 veces o menos respecto al límite superior normal) con la administración concomitante de caspofungina y ciclosporina, que desapareció tras la interrupción de los fármacos.

En un estudio retrospectivo, 40 pacientes recibieron caspofungina y ciclosporina en el período poscomercialización durante 1–290 días (duración media: 17,5 días); no se observaron reacciones adversas graves hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»). Debe controlarse la actividad enzimática hepática cuando se administren conjuntamente caspofungina y ciclosporina.

La caspofungina redujo en un 26 % la concentración mínima sanguínea de tacrolimus en voluntarios sanos. En pacientes que reciban ambos medicamentos, es obligatorio realizar el monitoreo habitual de las concentraciones sanguíneas y ajustar adecuadamente la dosis de tacrolimus.

En estudios clínicos con voluntarios sanos, la farmacocinética de la caspofungina no se modificó significativamente al administrar itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. La caspofungina no afectó la farmacocinética de la anfotericina B, itraconazol, rifampicina o micofenolato mofetilo. Aunque los datos sobre seguridad son limitados, no existen advertencias especiales respecto a la administración concomitante de caspofungina con anfotericina B, itraconazol, nelfinavir o micofenolato mofetilo.

La rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un incremento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina el primer día de administración conjunta, cuando ambos fármacos se administraron a adultos sanos. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron progresivamente tras la administración repetida. Tras 2 semanas de tratamiento con rifampicina, el efecto sobre la AUC fue limitado, pero las concentraciones mínimas fueron un 30 % más bajas que en adultos que solo recibieron caspofungina. El mecanismo de interacción posiblemente esté relacionado con una inhibición inicial seguida de inducción del transporte proteico. Un efecto similar podría observarse con otros fármacos que induzcan el metabolismo enzimático.

Datos limitados de estudios de farmacocinética indican que la administración concomitante de caspofungina con inductores como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina podría provocar una reducción de la AUC de caspofungina. Cuando se administren conjuntamente inductores del metabolismo enzimático, debe considerarse aumentar la dosis diaria de caspofungina a 70 mg tras la dosis de carga de 70 mg en adultos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En todos los estudios mencionados anteriormente sobre interacciones con otros fármacos realizados en adultos, la caspofungina se administró a dosis de 50 o 70 mg por día. No se han estudiado las interacciones de caspofungina a dosis superiores ni con otros medicamentos.

Los resultados del análisis de regresión de datos farmacocinéticos en niños indican que la administración concomitante de dexametasona y caspofungina podría provocar una reducción clínicamente significativa de las concentraciones mínimas de caspofungina. Estos datos podrían sugerir que, al administrar inductores en niños, se observará una reducción de las concentraciones mínimas similar a la observada en adultos. Cuando se administre caspofungina conjuntamente con inductores del aclaramiento del fármaco (como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) a niños (de 12 meses a 17 años), debe considerarse la necesidad de aumentar la dosis de caspofungina a 70 mg/m² por día (sin exceder una dosis diaria de 70 mg).

Características de uso.

Durante la administración de caspofungina se han notificado casos de anafilaxia. Si aparece anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente la administración de caspofungina y comenzar el tratamiento adecuado. Se han notificado reacciones adversas mediadas posiblemente por histamina, como erupciones cutáneas, edema facial, angioedema, prurito, sensación de calor o broncoespasmo; estas reacciones pueden requerir la interrupción del tratamiento y/o el inicio de una terapia adecuada.

Algunos datos indican que la caspofungina no es eficaz frente a hongos levaduriformes que no pertenecen al género Candida ni frente a mohos que no pertenecen al género Aspergillus. La eficacia de la caspofungina frente a estos patógenos fúngicos no está demostrada.

La administración concomitante de caspofungina y ciclosporina se ha evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. En algunos voluntarios adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina, se observó un aumento transitorio de los niveles de ALT y AST que superaron el límite superior normal (LSN) en 3 veces o menos. Este aumento desapareció tras la interrupción de los fármacos. En un estudio retrospectivo, 40 pacientes recibieron caspofungina y ciclosporina en el período poscomercialización durante 1-290 días (duración media: 17,5 días); no se observaron reacciones adversas graves hepáticas. Estos datos indican que la caspofungina puede administrarse a pacientes que reciben ciclosporina si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. Debe controlarse la actividad de las enzimas hepáticas cuando se administren conjuntamente caspofungina y ciclosporina.

En pacientes adultos con disfunción hepática de leve a moderada, el parámetro AUC aumentó aproximadamente un 20 % y un 75 %, respectivamente. Se recomienda reducir la dosis diaria a 35 mg cuando se administre el medicamento a pacientes adultos con disfunción hepática moderada. No existe experiencia clínica con el uso de caspofungina en pacientes con disfunción hepática grave ni en niños con cualquier tipo de alteración hepática. Se espera que en estos pacientes la exposición al fármaco sea mayor que en los pacientes con disfunción hepática moderada; por tanto, la caspofungina debe administrarse con precaución en estos pacientes.

En voluntarios sanos, así como en pacientes adultos y niños que recibieron caspofungina, se han observado alteraciones en los parámetros de laboratorio de la función hepática. En algunos pacientes adultos y niños con enfermedades de base graves, que recibieron simultáneamente caspofungina y múltiples fármacos concomitantes, se han notificado casos aislados de disfunción hepática clínicamente significativa, hepatitis e insuficiencia hepática. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con la administración de caspofungina. Con el fin de detectar precozmente signos de deterioro de la función hepática y evaluar la relación riesgo/beneficio en caso de prolongar el tratamiento con caspofungina, es necesario vigilar a los pacientes que presenten alteraciones en los parámetros de laboratorio de la función hepática durante el tratamiento con caspofungina.

El medicamento contiene sacarosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como la intolerancia a la fructosa o la deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

La caspofungina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas cutáneas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos clínicos sobre el uso del medicamento durante el embarazo son inexistentes o limitados. La caspofungina no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario. No existen datos adecuados sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas.

En ratas preñadas a las que se administró una dosis tóxica de 5 mg/kg, la caspofungina provocó una disminución del peso fetal y un aumento de la frecuencia de osificación incompleta de los huesos de la columna vertebral, el esternón y el cráneo, lo que se asoció con reacciones adversas en las hembras preñadas, como la liberación de histamina. También se observó un aumento en la frecuencia de costillas cervicales. En estudios en animales se ha demostrado que la caspofungina atraviesa la barrera placentaria.

Lactancia. La caspofungina atraviesa a la leche de ratas lactantes.

No se sabe si el fármaco pasa a la leche materna en mujeres. Por tanto, las mujeres que estén recibiendo caspofungina no deben amamantar.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La caspofungina debe ser prescrita por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Dosificación

Pacientes adultos

El primer día debe administrarse una dosis de carga única de 70 mg, seguida de una administración diaria de 50 mg.

En pacientes con un peso corporal superior a 80 kg, tras la administración de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda administrar caspofungina a una dosis de 70 mg al día.

No es necesario ajustar la dosis en función del sexo o la raza del paciente.

Pacientes pediátricos

La dosificación para niños de entre 12 meses y 17 años depende de la superficie corporal del paciente. Para todas las indicaciones: el primer día se administra una dosis de carga única de 70 mg/m² (sin superar la dosis real de 70 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 50 mg/m² al día (sin superar la dosis real diaria de 70 mg). Si la dosis de 50 mg/m² al día es bien tolerada pero no se observa una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede aumentarse hasta 70 mg/m² (sin superar la dosis diaria real de 70 mg).

La eficacia y seguridad del uso de caspofungina en estudios clínicos con recién nacidos y lactantes menores de 12 meses no ha sido suficientemente evaluada. El medicamento debe administrarse con precaución en este grupo de pacientes. Algunos datos sugieren la posibilidad de usar caspofungina para tratar a recién nacidos y lactantes menores de 3 meses a una dosis de 25 mg/m² al día, y a niños de entre 3 y 11 meses a una dosis de 50 mg/m² al día.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento empírico depende de la respuesta clínica del paciente. El tratamiento debe continuarse durante un período de hasta 72 horas tras la desaparición de la neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos ≥500). Los pacientes con infección fúngica confirmada deben tratarse durante al menos 14 días, y el tratamiento debe continuar al menos 7 días tras la recuperación de la neutropenia y la desaparición de los síntomas clínicos.

La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva se determina según la respuesta clínica y microbiológica del paciente. Una vez que hayan desaparecido los síntomas de candidiasis invasiva y los cultivos sean negativos, puede considerarse la posibilidad de iniciar un tratamiento antifúngico oral. En general, el tratamiento antifúngico debe continuarse al menos 14 días tras el último cultivo positivo.

La duración del tratamiento de la aspergilosis invasiva se determina individualmente, según la evaluación de la gravedad de la enfermedad subyacente, la recuperación tras la inmunosupresión y la respuesta clínica. En general, el tratamiento debe continuarse al menos 7 días tras la desaparición de los síntomas.

La información sobre la seguridad del uso durante períodos superiores a 4 semanas es limitada. Sin embargo, los datos disponibles indican que la caspofungina es bien tolerada en tratamientos más prolongados (hasta 162 días en adultos y hasta 87 días en niños).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 65 años o más se observa un aumento aproximado del 30% en el valor del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC). No obstante, no es necesario ajustar la dosis. La experiencia con el medicamento en pacientes de 65 años o más es limitada.

Pacientes con alteraciones de la función renal

No es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes adultos con alteraciones leves de la función hepática (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh) no es necesario ajustar la dosis del medicamento. En pacientes adultos con alteraciones moderadas de la función hepática (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh) se recomienda administrar el medicamento a una dosis de 35 mg al día, considerando los datos de farmacocinética. El primer día debe administrarse una dosis de carga inicial de 70 mg. No existe experiencia clínica con el medicamento en adultos con alteraciones graves de la función hepática (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) ni en niños con cualquier grado de alteración hepática (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso concomitante con inductores de enzimas metabólicas

Cuando se administra caspofungina conjuntamente con ciertos inductores de enzimas metabólicas (efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina) en adultos, la dosis diaria de caspofungina debe aumentarse a 70 mg (tras la administración de la dosis de carga de 70 mg).

Cuando se administra caspofungina conjuntamente con los inductores de enzimas metabólicas mencionados anteriormente en niños de entre 12 meses y 17 años, debe considerarse el aumento de la dosis diaria de caspofungina a 70 mg/m² (sin superar la dosis diaria real de 70 mg).

Vía de administración

Tras la reconstitución y dilución, la solución debe administrarse mediante perfusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. La caspofungina debe administrarse una vez al día.

Reconstitución del medicamento Caspofungina Zentiva

Paso 1. Reconstitución del medicamento en los viales.

Para reconstituir el medicamento, retire el vial refrigerado del refrigerador y déjelo a temperatura ambiente antes de continuar. Añada de forma aséptica 10,5 ml de agua para inyección. La concentración de la solución reconstituida será de 7,2 mg/ml (en viales de 70 mg) o 5,2 mg/ml (en viales de 50 mg).

El polvo liofilizado blanco o casi blanco se disolverá completamente. Agite suavemente hasta obtener una solución transparente. Inspeccione visualmente la solución reconstituida para asegurarse de que no contiene partículas mecánicas ni cambios de color. Esta solución reconstituida puede conservarse hasta 24 horas a una temperatura de 25 °C o 5±3 °C.

Paso 2. Adición del medicamento reconstituido Caspofungina Zentiva a la solución para perfusión.

Disolventes para la preparación de la solución final para perfusión: solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección o solución de Ringer con lactato. La solución estándar para perfusión se prepara en condiciones asépticas añadiendo la cantidad adecuada de concentrado reconstituido (según se indica en la tabla 1) a una bolsa o frasco de 250 ml de disolvente para perfusión. Para dosis diarias de 50 mg o 35 mg, si existe necesidad terapéutica, el volumen de la perfusión puede reducirse a 100 ml.

No utilice la solución si está turbia o contiene sedimentos.

Tabla 1

Preparación de la solución para perfusión para uso en adultos

Dosis*	Volumen del medicamento Caspofungina Zentiva reconstituido para transferir a la bolsa o frasco con disolvente para perfusión	Medicamento estándar (el medicamento Caspofungina Zentiva reconstituido se añade a 250 ml) Concentración final	Volumen reducido de perfusión (el medicamento Caspofungina Zentiva reconstituido se añade a 100 ml) Concentración final
50 mg	10 ml	0,20 mg/ml	−
50 mg con volumen reducido	10 ml	−	0,47 mg/ml
35 mg en insuficiencia hepática moderada (de un frasco de 50 mg)	7 ml	0,14 mg/ml	−
35 mg en insuficiencia hepática moderada (de un frasco de 50 mg) con volumen reducido	7 ml	−	0,34 mg/ml
70 mg	10 ml	0,28 mg/ml	No recomendado
70 mg (de dos frascos de 50 mg)**	14 ml	0,28 mg/ml	No recomendado
35 mg en insuficiencia hepática moderada (de un frasco de 70 mg)	5 ml	0,14 mg/ml	0,34 mg/ml

* El contenido de todos los viales debe reconstituirse en 10,5 ml.

**Si no hay vial de 70 mg, la dosis de 70 mg puede prepararse con dos viales de 50 mg.

Preparación de la solución para infusión para uso en niños

Cálculo de la superficie corporal.

Antes de preparar la solución para perfusión, se determina el área de la superficie corporal del paciente mediante la siguiente fórmula: estatura (cm) × peso corporal (kg) Área de la superficie corporal (m²) = 3600

Preparación de la solución para perfusión para administración en dosis de 70 mg/m² y 50 mg/m² en niños de 3 meses de edad (utilizando viales de 50 mg y 70 mg).

1. Calcular la dosis de carga real / dosis diaria de mantenimiento para el niño utilizando el índice de superficie corporal:

Para la dosis de 70 mg/m²:

superficie corporal (m²) × 70 mg/m² = dosis de carga.

Para la dosis de 50 mg/m²:

superficie corporal (m²) × 50 mg/m² = dosis diaria de mantenimiento.

La dosis de carga máxima el primer día no debe exceder los 70 mg, independientemente de la dosis calculada.

La dosis diaria de mantenimiento no debe exceder los 70 mg, independientemente de la dosis calculada.

1. Sacar el vial del medicamento Caspofungina Zentiva del refrigerador y dejarlo alcanzar la temperatura ambiente.
2. Bajo condiciones asépticas, añadir 10,5 ml de agua para inyección. La masa liofilizada de color blanco o casi blanco se disolverá completamente. Agitar suavemente hasta obtener una solución transparente. Esta solución reconstituida puede conservarse hasta 24 horas a una temperatura de 25 °C o inferior, o a 5±3 °C. Examinar la solución reconstituida para asegurarse de que no contenga partículas mecánicas ni cambios de color. No utilizar la solución si está turbia o contiene sedimento. La concentración final de la solución reconstituida será de 5,2 mg/ml (en viales de 50 mg) y 7,2 mg/ml (en viales de 70 mg).
3. Del vial con la solución reconstituida, extraer el volumen correspondiente a la dosis de carga calculada / dosis diaria de mantenimiento (ver punto 1 anterior). Bajo condiciones asépticas, transferir este volumen* a una bolsa o frasco para perfusión que contenga 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, 0,45% o 0,225%, o solución de Ringer con lactato para inyección. Asimismo, este volumen* del medicamento reconstituido Caspofungina Zentiva puede añadirse a un volumen reducido de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, 0,45% o 0,225%, o solución de Ringer con lactato para inyección. No exceder la concentración final de la solución de 0,5 mg/ml. Esta solución para perfusión debe administrarse dentro de las 48 horas, siempre que se conserve en refrigeración a una temperatura de 2–8 °C o a temperatura ambiente (25 °C).

* Al extraer 10 ml de la solución reconstituida del vial, se garantiza la dosis declarada completa de caspofungina (50 mg o 70 mg).

Niños.

El medicamento se administra en niños (ver sección «Forma de administración y dosis»).

La eficacia y seguridad del uso de caspofungina en niños menores de 12 meses no han sido suficientemente estudiadas.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de administración accidental de caspofungina a una dosis de 400 mg en un día, sin que se produjeran reacciones adversas clínicamente significativas.

La caspofungina no se elimina mediante diálisis.

Efectos adversos

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y reacciones adversas mediadas posiblemente por histamina).

En pacientes con aspergilosis invasiva también se han notificado edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos e infiltrados en estudios radiográficos.

Adultos

En estudios clínicos, 1865 adultos recibieron caspofungina en dosis únicas y múltiples: 564 pacientes con fiebre neutropénica (estudio de terapia empírica), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 228 pacientes con aspergilosis invasiva, 297 pacientes con infección localizada causada por Candida y otros 394 sujetos incluidos en estudios de Fase I. En el estudio de terapia empírica, los pacientes recibieron quimioterapia por neoplasia maligna o se les realizó trasplante de células madre hematopoyéticas (incluyendo 39 trasplantes alogénicos). En los estudios con pacientes con infección confirmada por Candida, la mayoría de los pacientes con candidiasis invasiva presentaban enfermedades de base graves (por ejemplo, trastornos hematológicos u otras formas de procesos malignos, cirugía reciente, VIH), lo que requería el uso de múltiples medicamentos concomitantes. En el estudio no comparativo con Aspergillus, los pacientes frecuentemente presentaban estados médicos graves (como trasplante de médula ósea o células madre periféricas, enfermedades oncológicas hematológicas, tumores sólidos o trasplante de órgano), lo que requería tratamiento combinado.

La reacción adversa más frecuentemente notificada relacionada con la vía de administración fue flebitis, en todos los grupos de pacientes. Otras reacciones locales incluyeron: eritema, dolor/sensibilidad, prurito, secreción y sensación de ardor.

Los cambios clínicos y de laboratorio en todos los pacientes adultos (en total 1780) que recibieron caspofungina fueron generalmente leves y rara vez requirieron la interrupción del fármaco.

Tabla 2

Reacciones adversas identificadas durante estudios clínicos y/o uso poscomercialización

Sistemas de órganos	Frecuentes (de ≥1/100 a <1/10)	Infrecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100)	Desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, disminución del número de leucocitos	anemia, trombocitopenia, coagulopatía, leucopenia, aumento del número de eosinófilos, disminución del número de plaquetas, aumento del número de plaquetas, disminución del número de linfocitos, aumento del número de leucocitos, disminución del número de neutrófilos
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	hipokalemia	retención de líquidos, hipomagnesemia, anorexia, desequilibrio electrolítico, hiperglucemia, hipocalcemia, acidosis metabólica
Trastornos psiquiátricos		ansiedad, desorientación, insomnio
Trastornos del sistema nervioso	dolor de cabeza	mareo, disgeusia, parestesia, somnolencia, temblor, hipoestesia
Trastornos oculares		ictericia de la esclerótica, visión borrosa, hinchazón de los párpados, lagrimeo excesivo
Trastornos cardíacos		palpitaciones, taquicardia, arritmia, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva
Trastornos vasculares	flebitis	trombophlebitis, sofocos en la cara, sofocos, hipertensión arterial, hipotensión arterial
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	disnea	congestión nasal, dolor faringolaríngeo, taquipnea, broncoespasmo, tos, disnea paroxística nocturna, hipoxia, crepitaciones, sibilancias
Trastornos gastrointestinales	náuseas, diarrea, vómitos	dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad de boca, dispepsia, molestias gástricas, distensión abdominal, ascitis, estreñimiento, disfagia, flatulencia
Trastornos hepatobiliares	aumento de las pruebas de función hepática: ALT, AST, fosfatasa alcalina en sangre, bilirrubina conjugada, bilirrubina en sangre	colestasis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, ictericia, alteración de la función hepática, hepatotoxicidad, enfermedad hepática, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción cutánea, prurito, eritema, hiperhidrosis	eritema multiforme, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, urticaria, dermatitis alérgica, prurito generalizado, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción escarlatiniforme, lesión cutánea	necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Precauciones de uso»)
Trastornos del sistema músculoesquelético y del tejido conectivo	artalgia	dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor óseo, debilidad muscular, mialgia
Trastornos renales y urinarios		insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda
Estado general y alteraciones relacionadas con la vía de administración	aumento de la temperatura corporal, escalofríos, prurito en el lugar de infusión	dolor, dolor en el lugar de inserción del catéter, debilidad, sensación de frío, sensación de calor, eritema en el lugar de infusión, induración en el lugar de infusión, dolor en el lugar de infusión, hinchazón en el lugar de infusión, flebitis en el lugar de administración, edemas periféricos, dolor, malestar en el pecho, dolor en el pecho, edema facial, sensación de cambio de temperatura corporal, induración, hematoma en el lugar de infusión, irritación en el lugar de infusión, flebitis en el lugar de infusión, erupción en el lugar de infusión, urticaria en el lugar de infusión, eritema en el lugar de administración, hinchazón en el lugar de administración, dolor en el lugar de administración, hinchazón en el lugar de administración, malestar general, edemas
Pruebas analíticas	disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de albúmina en sangre	aumento del nivel de creatinina en sangre, análisis de orina positivo para sangre, disminución del nivel de proteína total, proteinuria, prolongación del tiempo de protrombina, acortamiento del tiempo de protrombina, disminución del nivel de sodio en sangre, aumento del nivel de sodio en sangre, disminución del nivel de calcio en sangre, aumento del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de cloro en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, disminución del nivel de magnesio en sangre, disminución del nivel de fósforo en sangre, aumento del nivel de fósforo en sangre, aumento de la urea en sangre, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, disminución del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de cloro en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre, elevación de la presión arterial, disminución del nivel de ácido úrico en sangre, hematuria, ruidos respiratorios anormales, disminución del nivel de dióxido de carbono, aumento del nivel de fármacos inmunosupresores en sangre, aumento de la relación internacional normalizada, cilindros en orina, análisis de orina positivo para leucocitos, aumento del pH de orina

La administración de caspofungina en una dosis de 150 mg al día (durante un período de hasta 51 días) se evaluó en 100 pacientes adultos. En este estudio se comparó la administración de caspofungina en una dosis de 50 mg al día (tras una dosis de carga de 70 mg el primer día) frente a 150 mg al día en el tratamiento de la candidiasis invasiva. En este grupo de pacientes, la seguridad del uso de caspofungina en la dosis más alta fue en general similar a la de la dosis de 50 mg al día. En ambos grupos de tratamiento, la cantidad de pacientes con reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco o con reacciones que requirieron la interrupción del tratamiento fue similar.

Niños

Los datos de 5 estudios clínicos completados, en los que participaron 171 niños, indican que la frecuencia general de aparición de reacciones adversas clínicas (26,3 %; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 19,9; 33,6) no es mayor que la observada en pacientes adultos que recibieron caspofungina (43,1 %; IC del 95 %: 40,0; 46,2). No obstante, es probable que los niños presenten un perfil de reacciones adversas diferente al de los pacientes adultos. Las reacciones adversas clínicas más frecuentes relacionadas con el fármaco en niños tratados con caspofungina fueron: fiebre (11,7 %), erupción cutánea (4,7 %) y cefalea (2,9 %). Las reacciones adversas en niños se presentan en la tabla 3.

Tabla 3

Sistemas de órganos	Muy frecuentes (≥1/10)	Frecuentes (de ≥1/100 a <1/10)
Del sistema sanguíneo y linfático		aumento del número de eosinófilos
Del sistema nervioso		dolor de cabeza
Del corazón		taquicardia
Del sistema vascular		oleadas de sangre al rostro, hipotensión arterial
Del sistema hepatobiliar		aumento de los niveles de enzimas hepáticas (ALT, AST)
De la piel y del tejido celular subcutáneo		erupción cutánea, prurito
Estado general y alteraciones relacionadas con la vía de administración del fármaco	fiebre	escalofríos, dolor en el lugar de inserción del catéter
Pruebas		disminución del nivel de potasio, hipomagnesemia, aumento del nivel de glucosa, disminución del nivel de fósforo, aumento del nivel de fósforo

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Caspofungina Zentiva resuspendida en los viales.

La Caspofungina Zentiva resuspendida puede conservarse a una temperatura de 25 °C o inferior durante 24 horas antes de la preparación de la solución para administración.

Solución para infusión de Caspofungina Zentiva.

La solución preparada para administración en bolsa o frasco para administración intravenosa puede conservarse a una temperatura de 25 °C o inferior durante 24 horas, o a una temperatura entre 2 y 8 °C durante 48 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del período y condiciones de conservación. En general, las soluciones no deben conservarse más de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, excepto cuando hayan sido reconstituidas y diluidas bajo condiciones estériles controladas y validadas.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, a una temperatura de 2–8 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No deben utilizarse vehículos que contengan glucosa, ya que la Caspofungina Zentiva es inestable en dichas soluciones.

Debido a la falta de estudios de compatibilidad, no debe mezclarse Caspofungina Zentiva con otros medicamentos.

Envase. 50 mg o 70 mg de polvo en un vial. Un vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

FARMATEN S.A.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC.

Direcciones de los fabricantes y lugares de ejercicio de sus actividades.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecia.

Marathonos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grecia.