Каспофунгин асино: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Каспофунгин Асино (Caspofungin Acino)

Состав:

действующее вещество:каспофунгин;

1 флакон содержит каспофунгина 50 мг в виде каспофунгина ацетата (60,6 мг);

вспомогательные вещества:сахароза, маннит (Е 421), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:пористая масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Другие противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин.

Код АТХ J02A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Каспофунгин ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), полученное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ацетат подавляет синтез
β-(1,3)-D-глюкана — важного компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан отсутствует.

Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована в отношении дрожжей рода Candida. Исследования in vitro и in vivo показывают, что воздействие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели верхушек и точек ветвления гиф, где происходит рост и деление клеток.

Фармакодинамические эффекты

Каспофунгин in vitro проявляет активность в отношении штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгин in vitro также активен в отношении штаммов Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретённой резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину.

Для дрожжей были разработаны стандартизированные методы тестирования чувствительности с использованием EUCAST. Для каспофунгина EUCAST пока не установил пороговых значений из-за значительной межлабораторной вариабельности диапазонов МПК для каспофунгина. Вместо контрольных точек изоляты Candida, чувствительные к анидуллафунгину и микофунгину, следует считать чувствительными к каспофунгину. Аналогично, изоляты C. parapsilosis, промежуточные к анидуллафунгину и микофунгину, можно считать промежуточными к каспофунгину.

Механизм резистентности

Изоляты Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину были выявлены у небольшого числа пациентов во время лечения (МПК для каспофунгина > 2 мг/л (увеличение МПК в 4–30 раз) регистрировались с помощью стандартизированных методов тестирования МПК, одобренных CLSI). Выявленным механизмом резистентности являются мутации генов FKS1 и/или FKS2 (для C. glabrata). Эти случаи были связаны с плохими клиническими результатами.

Было выявлено развитие in vitro резистентности к каспофунгину у видов Aspergillus. В ограниченном клиническом опыте наблюдалась резистентность к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен. Случаи резистентности к каспофунгину у различных клинических изолятов Aspergillus возникают редко. Наблюдалась резистентность Candida к каспофунгину, однако частота может различаться в зависимости от вида или региона.

Клиническая эффективность и безопасность

Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов

239 пациентов были включены в начальное исследование, в котором сравнивали каспофунгин и амфотерицин при лечении инвазивного кандидоза.

24 пациента имели нейтропению. Наиболее частыми диагнозами были инфекции кровотока (кандидемия) (77 %, n=186) и кандидозный перитонит (8 %, n=19); пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом были исключены из этого исследования. Каспофунгин применяли в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день), тогда как амфотерицин В применяли в дозе 0,6–0,7 мг/кг/сут пациентам без нейтропении или 0,7–1,0 мг/кг/сут пациентам с нейтропенией. Средняя продолжительность внутривенной терапии составила 11,9 дня с диапазоном от 1 до 28 дней. Благоприятный ответ предполагал как исчезновение симптомов, так и микробиологическую эрадикацию инфекции Candida. 224 пациента были включены в первичный анализ эффективности (анализ MITT) ответа в конце внутривенной исследуемой терапии; показатели благоприятного ответа на лечение инвазивного кандидоза были сопоставимы для каспофунгина (73 % [80/109]) и амфотерицина В (62 % [71/115]) [% разница 12,7 (95,6 % доверительный интервал –0,7, 26,0)]. Среди пациентов с кандидемией показатели благоприятного ответа в конце внутривенной исследуемой терапии были сопоставимы для каспофунгина (72 % [66/92]) и амфотерицина В (63 % [59/94]) в первичном анализе эффективности (анализ MITT) [% разница 10,0 (95,0 % доверительный интервал –4,5, 24,5)]. Более ограниченные данные имеются по лечению пациентов с очагами инфекции, не затрагивающими кровоток. Частота благоприятного ответа у пациентов с нейтропенией составила 7/14 (50 %) в группе каспофунгина и 4/10 (40 %) в группе амфотерицина B. Эти ограниченные данные подтверждаются результатами эмпирического исследования терапии.

Во втором исследовании пациенты с инвазивным кандидозом получали суточную дозу каспофунгина в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) или каспофунгин 150 мг/сут (см. раздел «Побочные реакции»). В этом исследовании дозу каспофунгина вводили в течение 2 часов (вместо обычного введения в течение 1 часа). Исследование исключало пациентов с подозрением на эндокардит, менингит или остеомиелит, вызванные Candida. Поскольку это было исследование первичной терапии, пациенты, резистентные к предыдущим противогрибковым средствам, также были исключены. Количество пациентов с нейтропенией, включённых в это исследование, также было ограниченным (8,0 %). Эффективность была вторичной конечной точкой в этом исследовании. Пациенты, соответствующие критериям включения и получавшие одну или несколько доз исследуемой терапии каспофунгином, были включены в анализ эффективности. Благоприятный общий ответ в конце терапии каспофунгином был сопоставим в 2 группах лечения: 72 % (73/102) и 78 % (74/95) для групп лечения каспофунгином 50 мг и 150 мг соответственно (разница 6,3 % [95 % доверительный интервал –5,9, 18,4]).

Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов

69 взрослых пациентов (в возрасте 18–80 лет) с инвазивным аспергиллезом были включены в открытое неконтролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости и эффективности каспофунгина. Пациенты должны были иметь либо рефрактерность (прогрессирование заболевания или отсутствие улучшения при применении других противогрибковых лекарственных средств в течение не менее 7 дней) (84 % включённых пациентов), либо непереносимость (16 % включённых пациентов) других стандартных противогрибковых методов лечения. Большинство пациентов имели сопутствующие заболевания (гематологические злокачественные новообразования [n = 24], аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация стволовых клеток [n = 18], трансплантация органов [n = 8], солидная опухоль [n = 3] или другие заболевания [n = 10]). Для диагностики инвазивного аспергиллеза и оценки ответа на терапию использовали строгие критерии, основанные на критериях исследовательской группы по микозам (благоприятный ответ требовал клинически значимого улучшения рентгенограмм, а также признаков и симптомов). Средняя продолжительность терапии составила 33,7 дня с диапазоном от 1 до 162 дней. Независимая группа экспертов установила, что 41 % (26/63) пациентов, получавших по крайней мере одну дозу каспофунгина, имели благоприятный ответ. Среди пациентов, получавших более 7 дней терапии каспофунгином, 50 % (26/52) имели благоприятный ответ. Уровень благоприятного ответа у пациентов, которые были рефрактерны к предыдущим терапиям или не переносили их, составил 36 % (19/53) и 70 % (7/10) соответственно. Несмотря на то, что дозы предыдущей противогрибковой терапии у 5 пациентов, зарегистрированных как рефрактерные, были ниже, чем дозы, обычно назначаемые при инвазивном аспергиллезе, частота благоприятного ответа при терапии каспофунгином у этих пациентов была сопоставима с частотой, наблюдавшейся у других рефрактерных пациентов (2/5 против 17/48 соответственно). Уровень ответа среди пациентов с лёгочной и внелёгочной формой заболевания составил
47 % (21/45) и 28 % (5/18) соответственно. Среди пациентов с внелёгочными заболеваниями 2 из 8 пациентов, у которых также имело место достоверное, вероятное или возможное поражение ЦНС, имели благоприятный ответ.

Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией

В общей сложности 1111 пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией были включены в клиническое исследование и получали либо каспофунгин в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день), либо липосомальный амфотерицин В в дозе 3,0 мг/кг/сут. Соответствующие пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественных новообразований или перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и имели нейтропению
(< 500 клеток/мм³ в течение 96 часов) и лихорадку (> 38,0 °C), не отвечавшую на ≥ 96 часов парентеральной антибактериальной терапии.

Пациентов следовало лечить до 72 часов после исчезновения нейтропении с максимальной продолжительностью 28 дней. Однако пациентов, у которых была подтверждена грибковая инфекция, можно было лечить дольше. Если препарат хорошо переносился, но лихорадка у пациента сохранялась, а клиническое состояние ухудшалось после 5 дней терапии, дозу исследуемого препарата можно было увеличить до 70 мг/сут каспофунгина (13,3 % пациентов, получавших лечение) или до 5,0 мг/кг/сут липосомального амфотерицина В (14,3 % пациентов, получавших лечение). В первичный анализ эффективности модифицированного намерения лечить (MITT) с общим благоприятным ответом были включены 1095 пациентов; каспофунгин (33,9 %) был столь же эффективен, как и липосомальный амфотерицин В (33,7 %) [% разница 0,2 (95,2 % доверительный интервал –5,6, 6,0)]. Общий положительный ответ требует соответствия каждому из 5 критериев: (1) успешное лечение любой исходной грибковой инфекции (каспофунгин 51,9 % [14/27], липосомальный амфотерицин В 25,9 % [7/27]), (2) отсутствие прогрессирования грибковых инфекций во время приёма исследуемого препарата или в течение 7 дней после завершения лечения (каспофунгин 94,8 % [527/556], липосомальный амфотерицин В 95,5 % [515/539]), (3) продолжительность отсутствия грибковой инфекции в течение 7 дней после завершения исследуемой терапии (каспофунгин 92,6 % [515/556], липосомальный амфотерицин В 89,2 % [481/539]), (4) отсутствие прекращения приёма исследуемого препарата из-за связанной с препаратом токсичности или недостаточной эффективности (каспофунгин 89,7 % [499/556], липосомальный амфотерицин В
85,5 % [461/539]) и (5) снижение температуры тела в период нейтропении (каспофунгин 41,2 % [229/556], липосомальный амфотерицин В 41,4 % [223/539]).

Уровень ответа на каспофунгин и липосомальный амфотерицин В при исходных инфекциях, вызванных видами Aspergillus, составил соответственно 41,7 % (5/12) и 8,3 % (1/12), а видами Candida — 66,7 % (8/12) и 41,7 % (5/12). Пациенты в группе каспофунгина испытали прогрессирование инфекций, вызванных такими необычными видами дрожжей и плесневых грибов: виды Trichosporon (1), виды Fusarium (1), виды Mucor (1) и виды Rhizopus (1).

Педиатрическая когорта пациентов

Безопасность и эффективность каспофунгина оценивали у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет в двух проспективных многоцентровых клинических исследованиях. Дизайн исследования, диагностические критерии и критерии оценки эффективности были схожи с соответствующими исследованиями у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В первом рандомизированном двойном слепом исследовании, охватившем 82 пациента в возрасте от 2 до 17 лет, сравнивали каспофунгин (50 мг/м² внутривенно один раз в сутки после введения нагрузочной дозы 70 мг/м² в первый день [не превышая 70 мг в сутки]) с липосомальным амфотерицином В (3 мг/кг внутривенно в сутки) в режиме лечения 2:1 (56 — каспофунгин, 26 — липосомальный амфотерицин В) в качестве эмпирической терапии у педиатрических пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией. Общие показатели успеха в результатах анализа MITT, скорректированные по категориям риска, были следующими: 46,6 % (26/56) для каспофунгина и 32,2 % (8/25) для липосомального амфотерицина B.

Во втором проспективном открытом некомпараторном исследовании оценивали безопасность и эффективность каспофунгина у 49 педиатрических пациентов (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (в качестве спасательной терапии). Пациенты получали каспофунгин в дозе 50 мг/м² внутривенно один раз в сутки после введения нагрузочной дозы 70 мг/м² в первый день (не превышая 70 мг в сутки). Из этих пациентов 48 были включены в анализ MITT, из которых 37 имели инвазивный кандидоз, 10 — инвазивный аспергиллез и 1 пациент — кандидоз пищевода. В результате проведённого анализа MITT частота благоприятного ответа по показаниям в конце терапии каспофунгином была следующей: 81 % (30/37) при инвазивном кандидозе, 50 % (5/10) при инвазивном аспергиллезе и
100 % (1/1) при кандидозе пищевода.

В двойном слепом рандомизированном (2:1) сравнительном исследовании оценивали безопасность, переносимость и эффективность каспофунгина (2 мг/кг/сут внутривенно, инфузия в течение
2 часов) по сравнению с амфотерицином В дезоксихолатом (1 мг/кг/сут) у новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев с (культурально подтверждённым) инвазивным кандидозом. Из-за низкого количества участников исследование было прекращено досрочно, и только 51 пациент был рандомизирован. Доля пациентов с отсутствием грибковой инфекции через 2 недели после терапии в группе лечения каспофунгином (71,0 %) была сопоставима с долей, наблюдавшейся в группе лечения дезоксихолатом амфотерицина В (68,8 %). На основании этого исследования нельзя сделать никаких рекомендаций по дозированию для новорождённых и младенцев.

Фармакокинетика

Распределение

Каспофунгин активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, определяющим скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5–2 дня после применения препарата, когда 92 % принятой дозы распределено в тканях. Вероятно, лишь небольшая фракция каспофунгина, проникшая в ткани, позже снова проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильное определение объёма распределения каспофунгина в этот период невозможно.

Биотрансформация

Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путём гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина до соединения с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к низкому уровню и необратимому связыванию с белками крови.

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал CYP3A4-метаболизм других лекарственных средств. Каспофунгин не является субстратом
Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Выведение

Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови; клиренс составляет 10–12 мл/мин. После однократной внутривенной инфузии (длительностью 1 час) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полиэкспоненциально. Короткая α-фаза наступает сразу после окончания инфузии, после чего начинается β-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение, по сравнению с выведением или биотрансформацией, является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы крови.

В исследовании фармакокинетики с применением однократной дозы с радиоактивной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Приблизительно 75 % введённой радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41 % — в моче и 34 % — в кале. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 часов после применения препарата.

Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от
12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизменённом виде (приблизительно 1,4 % дозы).

Каспофунгин проявляет умеренную нелинейную фармакокинетику с увеличением кумуляции при повышении дозы, а также дозозависимость по времени достижения равновесного состояния при применении повторных доз.

Отдельные группы пациентов

Увеличение экспозиции каспофунгина наблюдалось у взрослых пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, увеличение было умеренным и недостаточным для необходимости коррекции дозы препарата.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться коррекция дозы препарата (см. ниже).

Масса тела. При анализе фармакокинетики взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести значения показателя площади под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются приблизительно на 20 и 75 % соответственно. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значение AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении однократной дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была сопоставима у взрослых добровольцев с лёгкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина < 10 мл/мин и проведение диализа) концентрации каспофунгина в плазме крови умеренно повышались после применения однократной дозы (AUC — в диапазоне от 30 до 49 %). Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которым вводили многократно каспофунгин в дозах 50 мг в сутки, не наблюдалось значимого влияния на концентрации каспофунгина при лёгких и прогрессирующих нарушениях функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа.

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. Наблюдалось умеренное увеличение значений AUC (на 28 %) и C24h (на 32 %) у мужчин пожилого возраста по сравнению с более молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных с инвазивным кандидозом наблюдалось схожее умеренно выраженное влияние, зависящее от возраста пациентов.

Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и метисов.

Дети. У детей в возрасте 12–17 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC0-24 в плазме крови были, как правило, сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все дети в возрасте 12–17 лет получали препарат в дозах свыше 50 мг в сутки, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу — 70 мг в сутки. Концентрации каспофунгина в плазме крови детей в возрасте 12–17 лет были ниже по сравнению со взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают детям в возрасте 12–17 лет).

У детей (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки.

У детей младшего возраста (в возрасте 12–23 месяцев), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки и у детей старшего возраста (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в сутки.

В целом имеющиеся данные о фармакокинетике, эффективности и безопасности применения каспофунгина пациентам в возрасте от 3 до 10 месяцев ограничены. Фармакокинетические данные одного ребёнка в возрасте 10 месяцев, получавшего суточную дозу 50 мг/м², указывают на то, что AUC0-24 находится в пределах того же диапазона, что и у детей старшего возраста и взрослых при применении доз 50 мг/м² и 50 мг соответственно, тогда как у одного ребёнка в возрасте 6 месяцев, получавшего дозу 50 мг/м², AUC0-24 была несколько выше.

У новорождённых и младенцев (в возрасте < 3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг/м² в сутки (средняя суточная доза — 2,1 мг/кг), максимальная (C1 час) и минимальная (C24 час) концентрации каспофунгина после применения многократных доз были сопоставимы с концентрациями, определяемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения каспофунгина значение C1 час было сопоставимо с таковым у взрослых, а значение C24 час — умеренно выше (36 %). Однако наблюдалась изменчивость значений как C1 час (на
4-й день геометрическое значение — 11,73 мкг/мл, диапазон — от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C24 час (на 4-й день геометрическое значение — 3,55 мкг/мл, диапазон — от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC0-24 в этом исследовании не определяли по причине редкого отбора проб. Следует отметить, что эффективность и безопасность каспофунгина не были должным образом изучены в проспективных клинических исследованиях с участием новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев.

Клинические характеристики

Показания

Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей.
Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при резистентности или непереносимости амфотерицина В, липидных форм амфотерицина В и/или итраконазола. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после минимум 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах.
Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для Р-гликопротеинов и слабым субстратом для ферментов цитохрома P450. Однако фармакологические и клинические исследования выявили взаимодействие каспофунгина с другими лекарственными средствами (см. ниже).

В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (одна доза 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг с интервалом 12 часов) повышал площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) каспофунгина примерно на 35 %, что, возможно, связано со снижением печеночного клиренса каспофунгина. Каспофунгин не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина отмечалось временное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) (в 3 или менее раз по сравнению с верхней границей нормы), которое исчезало после отмены препаратов.

В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность — 17,5 дня); серьезных печеночных побочных реакций не наблюдалось (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина необходимо контролировать показатели активности печеночных ферментов.

Каспофунгин снижал минимальную концентрацию такролимуса в крови на 26 % у здоровых добровольцев. Пациентам, получающим эти два лекарственных средства, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика каспофунгина существенно не изменялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данные о безопасности ограничены, специальных предостережений относительно одновременного применения каспофунгина с амфотерицином В, итраконазолом, нелфинавиром или микофенолатом мофетила не существует.

Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60 % и повышение минимальной концентрации каспофунгина на 170 % в первый день совместного введения, когда оба препарата применялись здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижались при повторном введении. После 2 недель введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, однако минимальные концентрации были на 30 % ниже, чем у взрослых пациентов, получавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия, вероятно, связан с начальной ингибицией и последующей индукцией транспортных белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими лекарственными средствами, индуцирующими метаболизм ферментов.

Ограниченные данные фармакокинетических исследований указывают на то, что одновременное применение каспофунгина и индукторов эфавиренца, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к снижению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Каспофунгин Асино до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У всех вышеупомянутых исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами, проведенных с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг в сутки. Взаимодействие каспофунгина в более высоких дозах с другими лекарственными средствами не изучалось.

У детей результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и каспофунгина может приводить к клинически значимому снижению минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будут наблюдаться такие же снижения минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) лекарственного средства Каспофунгин Асино и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы лекарственного средства Каспофунгин Асино до 70 мг/м² в сутки (не превышая суточную дозу 70 мг).

Особенности применения

При введении каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При ее появлении введение каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, является гистамин, таких как сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм; такие реакции могут потребовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии.

Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не относящихся к роду Candida, и плесневых грибов, не относящихся к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не доказана.

Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина оценивалось с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, получавших по две дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгина, наблюдалось транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до уровня, превышавшего верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 или менее раз. Такое повышение исчезало после прекращения приема препаратов. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность — 17,5 дня), серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина следует контролировать показатели активности ферментов печени.

У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20 % и 75 % соответственно. Рекомендуется уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Отсутствует клинический опыт применения каспофунгина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и у детей с любыми нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции печени, поэтому Каспофунгин Асино следует назначать с осторожностью этим пациентам (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших каспофунгин, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжелыми основными заболеваниями, которые одновременно с каспофунгином получали несколько сопутствующих лекарственных средств, были зафиксированы отдельные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатита и печеночной недостаточности. Однако связь с приемом каспофунгина установлена не была. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск — польза при продлении терапии препаратом Каспофунгин Асино необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения препаратом Каспофунгин Асино возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени.

В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять этот препарат.

Сообщалось о случаях синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза в постмаркетинговый период.

Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями на кожу в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Клинические данные о применении препарата в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в течение периода беременности, если нет абсолютной необходимости. Отсутствуют соответствующие данные о применении каспофунгина беременным женщинам. Исследования на животных показали токсичность для плода.

У беременных самок крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг каспофунгина, препарат вызывал снижение массы тела плода и увеличение частоты неполной оссификации позвонков, грудины и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок, как выброс гистамина. Также у плодов наблюдалось увеличение частоты нарушений развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин.

Имеющиеся фармакодинамические / токсикологические данные на животных свидетельствуют об экскреции каспофунгина в молоко кормящих крыс.

Поэтому женщинам, применяющим Каспофунгин Асино, нельзя кормить грудью.

Фертильность

В исследованиях, проведенных на самцах и самках крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг, каспофунгин не оказывал влияния на фертильность. Клинические данные о влиянии каспофунгина на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Дозировка

Взрослые пациенты

В первый день следует ввести однократную нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг в сутки.

Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола или расы пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети (от 12 месяцев до 17 лет)

Для детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет дозировка зависит от площади поверхности тела пациента. При всех показаниях: в первый день однократная нагрузочная доза составляет 70 мг/м² (не превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением препарата в дозе 50 мг/м² в сутки (не превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м² в сутки хорошо переносится, но не наблюдается достаточного клинического ответа, суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м² (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина не были достаточно изучены в клинических исследованиях с участием новорождённых и младенцев в возрасте до 12 месяцев. Препарат следует с осторожностью назначать данной группе пациентов. Ограниченные данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев в дозе 25 мг/м² в сутки и для лечения детей в возрасте от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м² в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить не менее 14 дней, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать как минимум 7 дней.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После исчезновения симптомов инвазивного кандидоза и получения отрицательного результата посева можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В целом противогрибковую терапию следует продолжать как минимум 14 дней после последнего положительного результата посева.

Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае и должна основываться на оценке тяжести основного заболевания пациента, восстановления после иммуносупрессии и клинического ответа. В целом терапию следует продолжать как минимум 7 дней после исчезновения симптомов.

Информация о безопасности применения в течение периода более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин хорошо переносится при более длительных курсах терапии (до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдается увеличение показателя площади под кривой «концентрация – время» (AUC) примерно на 30 %. Однако нет необходимости в коррекции систематической дозировки. Опыт применения препарата пациентам в возрасте 65 лет и старше ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для взрослых пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) нет необходимости в коррекции дозы препарата. Взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) рекомендуется назначать препарат в дозе 35 мг в сутки, с учётом данных фармакокинетики. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Отсутствует клинический опыт применения препарата взрослым пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) и детям с любыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма

При одновременном назначении взрослым препарату Каспофунгин Асино определённых индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу препарата Каспофунгин Асино следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном назначении детям в возрасте 12 месяцев – 17 лет препарата Каспофунгин Асино и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы препарата Каспофунгин Асино до 70 мг/м² (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ введения

После восстановления и разведения раствор следует вводить путём медленной внутривенной инфузии в течение примерно 1 часа. Каспофунгин Асино следует применять в виде однократной ежедневной инфузии.

Восстановление лекарственного средства Каспофунгин Асино

Этап 1-й. Восстановление стандартных флаконов

Для восстановления лекарственного средства охлаждённый флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем в асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг).

Белый или почти белый лиофилизованный порошок полностью растворится. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ≤ 25 °C.

Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Асино к инфузионному раствору

Растворители для получения конечного инфузионного раствора: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения пациенту готовится в асептических условиях путём добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как указано в таблице 1) в мешок или флакон с инфузионным растворителем объёмом 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая необходимость, объём инфузии можно уменьшить до 100 мл.

Визуально следует проверить инфузионный раствор на наличие частиц или изменение цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует использовать непосредственно после приготовления. Если он не используется сразу, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, следует контролировать.

Таблица 1

Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым

Примечание: лекарственное средство Каспофунгин Асино не представлено во флаконах по 70 мг.

Доза*	Объём восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Асино для переноса в мешок или флакон с растворителем для инфузий	Стандартное лекарственное средство (восстановленный Каспофунгин Асино добавляется к 250 мл растворителя) Конечная концентрация	Уменьшенный объём инфузии (восстановленный Каспофунгин Асино добавляется к 100 мл растворителя) Конечная концентрация
50 мг	10 мл	0,20 мг/мл	−
50 мг при уменьшённом объёме	10 мл	−	0,47 мг/мл
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг)	7 мл	0,14 мг/мл	−
35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) при уменьшённом объёме	7 мл	−	0,34 мг/мл
70 мг (из двух флаконов по 50 мг)**	14 мл	0,28 мг/мл	Не рекомендуется

* Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл.

** Дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Приготовление раствора для инфузии для применения детям

Определение площади поверхности тела

Перед приготовлением раствора для инфузии следует определить площадь поверхности тела пациента по следующей формуле:

рост (см) × масса тела (кг)

Площадь поверхности тела (м2) = 3 600

Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м2 и 50 мг/м2 детям в возрасте от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг).

Рассчитать фактическую нагрузочную дозу / суточную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела:

Для дозы 70 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 70 мг/м2 = нагрузочная доза.

Для дозы 50 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 50 мг/м2 = суточная поддерживающая доза.

Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной дозы.

Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной дозы.

Извлечь охлажденный флакон лекарственного средства Каспофунгин Асино из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры.
В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизат белого или почти белого цвета полностью растворится. Аккуратно перемешать до получения прозрачного раствора. Полученный восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ≤ 25 °С. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг).
Из флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий рассчитанной нагрузочной дозе / суточной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем* в пакет или флакон для инфузий, содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем* восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Асино может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать конечную концентрацию раствора – 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий следует использовать сразу после приготовления. Если он не используется немедленно, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, следует контролировать.

* При отборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг).

Дети

Лекарственное средство можно применять детям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Каспофунгин Асино детям в возрасте до 12 месяцев изучены недостаточно.

Передозировка

Сообщалось о случаях случайного назначения каспофунгина в дозе 400 мг в сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.

Каспофунгин не выводится при диализе.

Побочные реакции

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и побочные реакции, медиатором которых, возможно, является гистамин).

У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось о легочной инфильтрации, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенологическом исследовании.

Взрослые

В клинических исследованиях 1865 взрослых получали однократную или многократную дозу каспофунгина: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida, и еще 394 человека были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивным кандидозом имелись тяжелые основные заболевания (например, гематологические или другие формы злокачественных новообразований, недавно проведенное хирургическое вмешательство, ВИЧ), требовавшие применения нескольких сопутствующих лекарственных средств. В нерандомизированном исследовании Aspergillus пациенты часто имели тяжелые медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшие применения комбинированного лечения.

Наиболее часто сообщалось о флебите как о побочной реакции, связанной со способом введения препарата, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделение секрета и ощущение жжения.

Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (всего 1780), получавших каспофунгин, были, как правило, легкой степени и редко приводили к отмене препарата.

Побочные реакции представлены в таблице 2

Таблица 2

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и/или поствакцинального применения

Класс системы органов	Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100)	Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Со стороны системы крови и лимфатической системы	снижение уровня гемоглобина, уменьшение гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов	анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов
Со стороны обмена веществ и метаболизма	гипокалиемия	задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз
Со стороны психики		тревожность, дезориентация, бессонница
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия
Со стороны органов зрения		желтушность склер, нечеткость зрения, отек век, усиленное слезотечение
Со стороны сердца		сердцебиение, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность
Со стороны сосудистой системы	флебит	тромбофлебит, ощущение прилива крови к лицу и верхней половине тела, ощущение жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка	заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание
Со стороны ЖКТ	тошнота, диарея, рвота	абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм
Со стороны гепатобилиарной системы	повышение показателей функции печени – аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови	холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевание печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	высыпания, зуд, эритема, гипергидроз	многоформная эритема, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, кореподобная сыпь, поражение кожи	токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	артралгия	боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения лекарственного средства	повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии	боль, боль в месте введения катетера, слабость, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, отек в месте инфузии, флебит в месте введения, периферические отеки, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, высыпания в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте введения, отек в месте введения, боль в месте введения, припухлость в месте введения, недомогание, отеки
Исследования	снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови	повышение уровня креатинина в крови, положительный анализ мочи на наличие эритроцитов, снижение уровня общего белка, белок в моче, удлинение протромбинового времени, укорочение протромбинового времени, снижение уровня натрия в крови, увеличение уровня натрия в крови, снижение уровня кальция в крови, увеличение уровня кальция в крови, снижение уровня хлоридов в крови, увеличение уровня глюкозы в крови, снижение уровня магния в крови, снижение уровня фосфора в крови, увеличение уровня фосфора в крови, увеличение уровня мочевины крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня бикарбоната крови, увеличение уровня хлоридов в крови, увеличение уровня калия в крови, повышение артериального давления, снижение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, снижение уровня углекислого газа, увеличение уровня иммуносупрессивных лекарственных средств в крови, увеличение международного нормализованного отношения, цилиндры в моче, положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи

Применение каспофунгина в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В этом исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения каспофунгина в более высокой дозе в целом была схожа с безопасностью при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В обеих группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением каспофунгина, или реакциями, приводившими к отмене каспофунгина, было сопоставимым.

Дети

Данные 5 завершённых клинических исследований, в которых приняли участие 171 ребёнок, свидетельствуют, что общая частота возникновения клинических побочных реакций (26,3 %; 95 % доверительный интервал – 19,9, 33,6) не выше, чем у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (43,1 %; 95 % доверительный интервал – 40,0, 46,2). Однако у детей, вероятно, имеется иной профиль побочных реакций по сравнению со взрослыми пациентами. Наиболее частыми связанными с приёмом препарата клиническими побочными реакциями, о которых сообщалось у детей, получавших каспофунгин, были: повышение температуры тела (11,7 %), сыпь (4,7 %) и головная боль (2,9 %).

Побочные реакции представлены в таблице 3

Таблица 3

Класс системы органов	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
Со стороны крови и лимфатической системы		повышение числа эозинофилов
Со стороны нервной системы		головная боль
Со стороны сердца		тахикардия
Со стороны сосудистой системы		приливы крови к лицу, артериальная гипотензия
Со стороны печеночной и билиарной системы		повышение уровней ферментов печени (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ))
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		сыпь, зуд
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения лекарственного средства	лихорадка	озноб, боль в месте введения катетера
Исследования		снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Срок хранения лекарственного средства после восстановления концентрата для раствора для инфузий и разведенного раствора для инфузий не суммируется.

Восстановленный концентрат для раствора для инфузий

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства после восстановления подтверждена в течение

24 часов при температуре ≤ 25 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если оно не используется сразу, время и условия хранения после восстановления зависят от ответственности пользователя, но обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только восстановление не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Не замораживать восстановленный концентрат для раствора для инфузий.

Разведённый раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства после разведения подтверждена в течение

24 часов при температуре ≤ 25 °C и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если оно не используется сразу, время и условия хранения после разведения зависят от ответственности пользователя, но обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C.

Несовместимость

Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Каспофунгин Асино нестабилен в таких растворах.

Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать Каспофунгин Асино с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 50 мг в флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

BAG Health Care GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Amtsgerichtsstrasse 1-5, Лих, 35423, Германия.

Заявитель

ООО «АСИНО УКРАИНА»

Местонахождение заявителя.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства необходимо обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.