Kaspofungina Asino

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kaspofungina Asino (Caspofungin Acino)

Skład:

substancja czynna: kaspofungina;

1 fiolka zawiera 50 mg kaspofunginy w postaci octanu kaspofunginy (60,6 mg);

substancje pomocnicze: sacharoza, mannit (E 421), kwas octowy lodowaty, sodu hydroxidum.

Postać leku. Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: gąbczasta masa lub proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Inne leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Kaspofungina.

Kod ATC J02A X04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Kaspofungina acetian jest półsyntetyczną związką lipopeptydową (echinokandydą) wyprodukowaną z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Kaspofungina acetian hamuje syntezę
β-(1,3)-D-glukanu – ważnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów strzępkowych i drożdżaków. W komórkach ssaków β-(1,3)-D-glukan nie występuje.

Aktywność grzybobójcza kaspofunginy została wykazana wobec drożdżaków Candida. Badania in vitro i in vivo wykazują, że narażenie Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do lizy i śmierci końców i punktów rozgałęzienia strzępek, gdzie zachodzi wzrost i podział komórek.

Właściwości farmakodynamiczne

Kaspofungina in vitro wykazuje aktywność wobec szczepów Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus oraz Aspergillus candidus). Kaspofungina in vitro jest również aktywna wobec szczepów Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa oraz Candida tropicalis), w tym izolatów z wielokrotnymi mutacjami transportowymi oraz izolatów z nabytą opornością na flukenazol, amfoterycynę B oraz 5-flucytozynę.

Dla drożdżaków opracowano standaryzowane metody testowania wrażliwości metodą EUCAST. Dla kaspofunginy EUCAST nie ustaliło jeszcze wartości progowych ze względu na znaczną międzylaboratoryjną zmienność zakresów MIC dla kaspofunginy. Zamiast punktów kontrolnych, izolaty Candida wrażliwe na anidulafunginę i mikafunginę należy uznać za wrażliwe na kaspofunginę. Analogicznie, izolaty C. parapsilosis pośrednio wrażliwe na anidulafunginę i mikafunginę można uznać za pośrednio wrażliwe na kaspofunginę.

Mechanizm oporności

Izolaty Candida o obniżonej wrażliwości na kaspofunginę wykryto u niewielkiej liczby pacjentów podczas leczenia (wartości MIC dla kaspofunginy > 2 mg/l (wzrost MIC o 4–30 razy) zarejestrowano za pomocą standaryzowanych metod testowania MIC zatwierdzonych przez CLSI). Wykrytym mechanizmem oporności są mutacje genów FKS1 i/lub FKS2 (dla C. glabrata). Te przypadki były związane z niekorzystnymi wynikami klinicznymi.

Stwierdzono rozwój oporności in vitro do kaspofunginy u gatunków Aspergillus. W ograniczonym doświadczeniu klinicznym obserwowano oporność na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjnym aspergilozą. Mechanizm oporności nie został ustalony. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Aspergillus występują rzadko. Obserwowano oporność Candida na kaspofunginę, ale częstość może się różnić w zależności od gatunku lub regionu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Inwazyjne kandydozy u dorosłych pacjentów

239 pacjentów zostało włączonych do pierwotnego badania, w którym porównywano kaspofunginę i amfoterycynę w leczeniu inwazyjnych kandydoz.

24 pacjentów miało neutropenię. Najczęstszymi diagnozami były infekcje krwiobiegu (kandydemia) (77 %, n=186) oraz kandydoza zapalenia otrzewnej (8 %, n=19); pacjenci z kandydozą zapalenia wsierdzia, zapalenia kości lub opon mózgowo-rdzeniowych zostali wykluczeni z tego badania. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg na dobę (po dawce ładującej 70 mg w pierwszym dniu), natomiast amfoterycinę B stosowano w dawce 0,6–0,7 mg/kg/mg pacjentom bez neutropenii lub 0,7–1,0 mg/kg/mg pacjentom z neutropenią. Średnia długość terapii wewnętrznej wynosiła 11,9 dnia z zakresem od 1 do 28 dni. Pozytywna odpowiedź oznaczała zarówno zniknięcie objawów, jak i mikrobiologiczne wyleczenie z infekcji Candida. 224 pacjentów zostało włączonych do pierwotnej analizy skuteczności (analiza MITT) odpowiedzi na końcu terapii wewnętrznej; wskaźniki pozytywnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnych kandydoz były porównywalne dla kaspofunginy (73 % [80/109]) i amfoterycyny B (62 % [71/115]) [% różnica 12,7 (95,6 % przedział ufności – 0,7, 26,0)]. Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki pozytywnej odpowiedzi na końcu terapii wewnętrznej były porównywalne dla kaspofunginy (72 % [66/92]) i amfoterycyny B (63 % [59/94]) w pierwotnej analizie skuteczności (analiza MITT) [ % różnica 10,0 (95,0 % przedział ufności – 4,5, 24,5)]. Dane są bardziej ograniczone w odniesieniu do leczenia pacjentów z ogniskami infekcji, które nie krwawią. Częstość pozytywnej odpowiedzi u pacjentów z neutropenią wynosiła 7/14 (50 %) w grupie kaspofunginy i 4/10 (40 %) w grupie amfoterycyny B. Te ograniczone dane potwierdzają wyniki badań terapii empirycznej.

W drugim badaniu pacjenci z inwazyjnymi kandydozami otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę (po dawce ładującej 70 mg w pierwszym dniu) lub kaspofunginę 150 mg/ dobę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W tym badaniu dawkę kaspofunginy podawano przez 2 godziny (zamiast standardowego podania przez 1 godzinę). Badanie wykluczyło pacjentów z podejrzeniem zapalenia wsierdzia, opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia kości spowodowanego przez Candida. Ponieważ było to badanie pierwotnej terapii, pacjenci, którzy byli oporni na poprzednie leki przeciwgrzybicze, również zostali wykluczeni. Liczba pacjentów z neutropenią włączonych do tego badania była również ograniczona (8,0 %). Skuteczność była wtórnym punktem końcowym w tym badaniu. Pacjenci spełniający kryteria włączenia i otrzymujący jedną lub więcej dawek badanego leku kaspofunginy zostali włączeni do analizy skuteczności. Pozytywna ogólna odpowiedź na końcu terapii kaspofunginą była podobna w 2 grupach leczenia: 72 % (73/102) i 78 % (74/95) dla grup leczenia kaspofunginą 50 mg i 150 mg odpowiednio (różnica 6,3 % [95 % przedział ufności – 5,9, 18,4]).

Inwazyjna aspergiloza u dorosłych pacjentów

69 dorosłych pacjentów (w wieku 18–80 lat) z inwazyjną aspergilozą zostało włączonych do otwartego, niekontrolowanego badania w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności kaspofunginy. Pacjenci musieli mieć albo oporność (postępowanie choroby lub brak poprawy przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych przez co najmniej 7 dni) (84 % włączonych pacjentów), albo nietolerancję (16 % włączonych pacjentów) innych standardowych metod leczenia przeciwgrzybiczych. Większość pacjentów miała choroby współistniejące (chłoniaki hematologiczne [n = 24], allogeiczna transplantacja szpiku kostnego lub transplantacja komórek macierzystych [n = 18], transplantacja narządów [n = 8], nowotwór lity [n = 3] lub inne choroby [n = 10]). Do diagnozy inwazyjnej aspergilozę i odpowiedzi na terapię zastosowano rygorystyczne definicje, modelowane na kryteriach badawczej grupy mikozów (pozytywna odpowiedź wymagała klinicznie znaczącej poprawy rentgenów, a także objawów i oznak). Średnia długość terapii wynosiła 33,7 dnia z zakresem od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów ustaliła, że 41 % (26/63) pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę kaspofunginy, miało pozytywną odpowiedź. Wśród tych pacjentów, którzy otrzymywali więcej niż 7 dni terapii kaspofunginą, 50 % (26/52) miało pozytywną odpowiedź. Pozytywny wskaźnik odpowiedzi dla pacjentów, którzy albo byli oporni na poprzednie terapie, albo nie tolerowali ich, wynosił odpowiednio 36 % (19/53) i 70 % (7/10). Mimo że dawki poprzedniej terapii przeciwgrzybiczej u 5 pacjentów, zarejestrowanych jako opornych, były niższe niż dawki, które często przepisywano na inwazyjną aspergiloze, częstość pozytywnej odpowiedzi podczas terapii kaspofunginą u tych pacjentów była podobna do tej obserwowanej u innych pacjentów opornych (2/5 vs 17/48 odpowiednio). Wskaźnik odpowiedzi wśród pacjentów z chorobą płuc i chorobą pozapłucną wynosił
47 % (21/45) i 28 % (5/18) odpowiednio. Wśród pacjentów z chorobą pozapłucną 2 z 8 pacjentów, którzy mieli również pewne, prawdopodobne lub możliwe uszkodzenie OUN, miało pozytywną odpowiedź.

Terapia empiryczna przy podejrzeniu infekcji grzybiczych (Candida lub Aspergillus) u dorosłych i dzieci z gorączkową neutropenią

Ogółem 1111 pacjentów z trwającą gorączką i neutropenią zostało włączonych do badania klinicznego i otrzymywało albo kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę (po dawce ładującej 70 mg w pierwszym dniu), albo liposomalną amfoterycynę B w dawce 3,0 mg/kg/mg. Odpowiedni pacjenci otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworów złośliwych lub przeszczep komórek macierzystych i mieli neutropenię
(< 500 komórek/mm³ przez 96 godzin) i gorączkę (> 38,0 °C), które nie odpowiadały na ≥ 96 godzin leczenia przeciwbakteryjnego dożylnego.

Pacjentów należało leczyć do 72 godzin po zniknięciu neutropenii z maksymalną długością 28 dni. Jednak pacjentów, u których stwierdzono potwierdzoną infekcję grzybiczą, można było leczyć dłużej. Jeśli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka u pacjenta utrzymywała się, a stan kliniczny się pogarszał po 5 dniach terapii, dawkę badanego leku można było zwiększyć do 70 mg/ dobę kaspofunginy (13,3 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie) lub do 5,0 mg/kg/mg liposomalnej amfoterycyny B (14,3 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie). Do pierwotnej analizy skuteczności zmodyfikowanej intencji do leczenia (MITT) z ogólną pozytywną odpowiedzią włączono 1095 pacjentów; kaspofungina (33,9 %) była tak samo skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B (33,7 %) [% różnica 0,2 (95,2 % przedział ufności – 5,6, 6,0)]. Ogólna pozytywna odpowiedź wymaga spełnienia każdego z 5 kryteriów: (1) skuteczne leczenie wszelkich pierwotnych infekcji grzybiczych (kaspofungina 51,9 % [14/27], liposomalna amfoterycyna B 25,9 % [7/27]), (2) brak nasilenia przebiegu infekcji grzybiczych podczas przyjmowania badanego leku lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8 % [527/556], liposomalna amfoterycyna B 95,5 % [515/539]), (3) trwanie braku infekcji grzybiczej przez 7 dni po zakończeniu terapii badawczej (kaspofungina 92,6 % [515/556], liposomalna amfoterycyna B 89,2 % [481/539]), (4) brak przerwania przyjmowania badanego leku z powodu toksyczności związanej z lekiem lub niewystarczającej skuteczności (kaspofungina 89,7 % [499/556], liposomalna amfoterycyna B
85,5 % [461/539]) i (5) obniżenie temperatury ciała w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2 % [229/556], liposomalna amfoterycyna B 41,4 % [223/539]).

Wskaźnik odpowiedzi na kaspofunginę i liposomalną amfoterycinę B przy podstawowych infekcjach spowodowanych przez gatunki Aspergillus wynosił odpowiednio 41,7 % (5/12) i 8,3 % (1/12), a przez gatunki Candida wynosił odpowiednio 66,7 % (8/12) i 41,7 % (5/12). Pacjenci w grupie kaspofunginy doświadczyli nasilenia infekcji spowodowanych przez następujące nietypowe gatunki drożdżaków i pleśni: gatunki Trichosporon (1), gatunki Fusarium (1), gatunki Mucor (1) i gatunki Rhizopus (1).

Kohorta pediatryczna pacjentów

Bezpieczeństwo i skuteczność kaspofunginy oceniano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Projekt badań, kryteria diagnostyczne i kryteria oceny skuteczności były podobne do odpowiednich badań z udziałem dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W pierwszym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu, obejmującym 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, porównywano kaspofunginę (50 mg/m² dożylnie raz na dobę po dawce ładującej 70 mg/m² w pierwszym dniu [nie przekraczającej 70 mg na dobę]) do liposomalnej amfoterycyny B (3 mg/kg dożylnie na dobę) w trybie leczenia 2:1 (56 – kaspofungina, 26 – liposomalna amfoterycyna B) jako terapię empiryczną u pacjentów pediatrycznych z trwającą gorączką i neutropenią. Ogólne wskaźniki sukcesu w wynikach analizy MITT, skorygowane według kategorii ryzyka, wynosiły: 46,6 % (26/56) dla kaspofunginy i 32,2 % (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.

W drugim prospektywnym, otwartym, niemiarowym badaniu oceniano bezpieczeństwo i skuteczność kaspofunginy u 49 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjnymi kandydozami, kandydozą przełyku i inwazyjną aspergilozą (jako terapię ratunkową). Pacjenci otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/m² dożylnie raz na dobę po dawce ładującej 70 mg/m² w pierwszym dniu (nie przekraczającej 70 mg na dobę). Z tych pacjentów 48 zostało włączonych do analizy MITT, z których 37 miało inwazyjne kandydozy, 10 miało inwazyjną aspergiloze i 1 pacjent miał kandydozę przełyku. W wyniku przeprowadzonej analizy MITT częstość pozytywnej odpowiedzi według wskazań na końcu terapii kaspofunginą była następująca: 81 % (30/37) w inwazyjnych kandydozach, 50 % (5/10) w inwazyjnej aspergilozy i
100 % (1/1) w kandydozie przełyku.

W podwójnie ślepym, randomizowanym (2:1) badaniu porównawczym oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg/mg dożylnie, infuzja przez
2 godziny) w porównaniu z amfoteryciną B dezoksycholanem (1 mg/kg/mg) u noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy z (potwierdzonym kulturowo) inwazyjnymi kandydozami. Z powodu niskiej liczby uczestników badanie zostało zakończone przedwcześnie i tylko 51 pacjentów zostało randomizowanych. Część pacjentów bez infekcji grzybiczej po 2 tygodniach terapii w grupie leczenia kaspofunginą (71,0 %) była podobna do tej obserwowanej w grupie leczenia dezoksycholanem amfoterycyny B (68,8 %). Na podstawie tego badania nie można sformułować żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania dla noworodków i niemowląt.

Farmakokinetyka

Rozkład

Kaspofungina aktywnie wiąże się z białkami krwi. Frakcja niezwiązana kaspofunginy w osoczu krwi waha się od 3,5 % u zdrowych ochotników do 7,6 % u pacjentów z inwazyjnymi kandydozami. Rozkład odgrywa główną rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu krwi i jest etapem kontrolującym szybkość faz alfa- i beta-rozproszenia. Maksymalny rozkład w tkankach obserwuje się po 1,5–2 dniach od podania leku, gdy 92 % przyjętej dawki rozkłada się w tkankach. Prawdopodobnie tylko mała frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, później ponownie przenika do osocza krwi w postaci substancji pierwotnej. Dlatego wydalanie zachodzi w warunkach braku równowagi rozkładu, a poprawne określenie objętości rozkładu kaspofunginy w tym czasie jest niemożliwe.

Biodegradacja

Kaspofungina ulega samorzutnemu rozkładowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez hydrolizę białek i N-acetylację. Kaspofungina podlega również samorzutnemu chemicznemu rozkładowi do peptydowego związku z otwartym pierścieniem. Dwa pośrednie produkty powstające podczas rozkładu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem tworzą kowalencyjne produkty przyłączenia do białek osocza krwi, prowadząc do niskiego poziomu i nieodwracalnego wiązania z białkami krwi.

Badania in vitro wykazują, że kaspofungina nie jest inhibitorem enzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4 układu cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała ani nie hamowała metabolizmu CYP3A4 innych leków. Kaspofungina nie jest substratem
P-glikoproteiny i jest słabym substratem enzymów cytochromu P450.

Wydalanie

Kaspofungina powoli wydala się z osocza krwi; klirens wynosi 10–12 ml/min. Po pojedynczej dożylnej infuzji (trwającej 1 godzinę) stężenia kaspofunginy w osoczu krwi maleją polifazowo. Krótka faza α następuje bezpośrednio po przeprowadzeniu infuzji, po czym rozpoczyna się faza β z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Obserwuje się również dodatkową fazę γ z okresem półtrwania 45 godzin. Rozkład, w porównaniu z wydalaniem lub biotransformacją, jest głównym mechanizmem wpływającym na klirens osocza krwi.

W badaniu farmakokinetyki z zastosowaniem pojedynczej dawki z oznaczeniem izotopowym przez 27 dni zbierano osocze krwi, mocz i kał. Około 75 % podanej dawki radioaktywnej wykryto w ciągu 27 dni: 41 % w moczu i 34 % w kale. Obserwuje się niewielkie wydalanie lub biotransformację kaspofunginy w ciągu pierwszych 30 godzin po podaniu leku.

Wydalanie zachodzi powoli, z końcowym okresem półtrwania dawki radioaktywnej od
12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy wydala się z moczem w niezmienionej postaci (około 1,4 % dawki).

Kaspofungina wykazuje umiarkowaną nieliniową farmakokinetykę z wzrostem akumulacji przy zwiększaniu dawki, a także zależność dawkową od czasu osiągnięcia stanu równowagi przy stosowaniu dawek powtarzanych.

Osobne grupy pacjentów

Zwiększono ekspozycję na kaspofunginę u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego stopnia nasilenia i zaburzeniami funkcji nerek, u kobiet i u pacjentów starszych. Zazwyczaj wzrost był umiarkowany i nie był tak znaczny, aby konieczna była korekta dawki leku.

Dla dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby średniego stopnia nasilenia lub dla pacjentów z większą masą ciała może być konieczna korekta dawki leku (patrz niżej).

Masa ciała. Przy analizie farmakokinetyki dorosłych pacjentów z kandydozą stwierdzono, że farmakokinetyka kaspofunginy zależy od masy ciała. Stężenia leku w osoczu krwi maleją przy wzroście masy ciała. Obliczono, że średnia ekspozycja u dorosłych pacjentów o masie ciała 80 kg jest o 23 % niższa niż u pacjentów o masie ciała 60 kg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia nasilenia wartości wskaźnika pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) zwiększają się odpowiednio o około 20 i 75 %. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem leku u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i u dzieci z jakimikolwiek zaburzeniami funkcji wątroby. W badaniu zastosowania dawek wielokrotnych stwierdzono, że przy zmniejszeniu dawki dobowej do 35 mg u dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby średniego stopnia nasilenia wartość AUC jest taka sama jak u dorosłych z normalną funkcją wątroby przy standardowym trybie dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek. W badaniu klinicznym przy zastosowaniu pojedynczej dawki 70 mg farmakokinetyka kaspofunginy była podobna u dorosłych ochotników z lekkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i u uczestników grupy kontrolnej. Przy zaburzeniu funkcji nerek średniego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny od 31 do 49 ml/min), postępującym zaburzeniu (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) i w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 10 ml/min i przeprowadzanie dializy) stężenia kaspofunginy w osoczu krwi umiarkowanie wzrastały po podaniu pojedynczej dawki (AUC – w zakresie od 30 do 49 %). Jednak u pacjentów z inwazyjnymi kandydozami, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którym podawano wielokrotnie kaspofunginę w dawkach 50 mg na dobę, nie obserwowano istotnego wpływu na stężenia kaspofunginy przy lekkich i postępujących zaburzeniach funkcji nerek. Brak konieczności korekty dawki pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Kaspofungina nie wydala się podczas dializy, dlatego nie ma potrzeby podawania dawek dodatkowych po hemodializie.

Płeć. Stężenie kaspofunginy w osoczu krwi u kobiet było średnio o 17–38 % wyższe niż u mężczyzn.

Wiek starszy. Obserwowano umiarkowany wzrost wartości AUC (o 28 %) i C24h (o 32 %) u mężczyzn starszych w porównaniu z młodszych mężczyzn. U pacjentów przy leczeniu empirycznym i u chorych na inwazyjne kandydozy obserwowano podobny umiarkowanie wyrażony wpływ zależny od wieku pacjentów.

Rasa. Dane farmakokinetyczne u pacjentów wskazują na brak klinicznie istotnych różnic wskazników farmakokinetycznych u przedstawicieli rasy europejskiej, czarnoskórej, latynoamerykańskiej i mieszanej.

Dzieci. U dzieci w wieku 12–17 lat, które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalna dawka – 70 mg na dobę), wartości AUC0-24 w osoczu krwi były zazwyczaj porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy stosowaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę. Wszystkie dzieci w wieku 12–17 lat otrzymywały lek w dawkach przekraczających 50 mg na dobę, a 6 z 8 pacjentów otrzymywało maksymalną dawkę – 70 mg na dobę. Stężenia kaspofunginy w osoczu krwi dzieci w wieku 12–17 lat były niższe w porównaniu z dorosłymi, którym podawano lek w dawce 70 mg na dobę (dawka, którą najczęściej przepisuje się dzieciom w wieku 12–17 lat).

U dzieci (2–11 lat), które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalna dawka – 70 mg na dobę), wartości AUC0-24 w osoczu krwi po wielokrotnym stosowaniu leku były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy stosowaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę.

U dzieci młodszych (w wieku 12–23 miesięcy), które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalna dawka – 70 mg na dobę), wartości AUC0-24 w osoczu krwi po wielokrotnym stosowaniu leku były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych przy stosowaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę i u dzieci starszych (2–11 lat), które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę.

Ogólnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kaspofunginy pacjentom w wieku od 3 do 10 miesięcy są ograniczone. Dane farmakokinetyczne jednej 10-miesięcznej dziewczynki, która otrzymywała dawkę dobową 50 mg/m², wskazują, że AUC0-24 mieści się w tym samym zakresie, co u dzieci starszych i dorosłych przy stosowaniu dawek 50 mg/m² i 50 mg odpowiednio, podczas gdy u jednej 6-miesięcznej dziewczynki, która otrzymywała dawkę 50 mg/m², AUC0-24 było nieco wyższe.

U noworodków i niemowląt (w wieku < 3 miesięcy), którym przepisano kaspofunginę w dawce 25 mg/m² na dobę (średnia dawka dobową – 2,1 mg/kg), maksymalne (C1 godz) i minimalne (C24 godz) stężenia kaspofunginy po wielokrotnym podaniu były porównywalne ze stężeniami wyznaczonymi u dorosłych przy stosowaniu kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę. U tych dzieci w pierwszym dniu stosowania kaspofunginy wartość C1 godz była podobna jak u dorosłych, a wartość C24 godz – umiarkowanie wyższa (36 %). Jednak obserwowano zmienność wartości zarówno C1 godz (w 4. dniu wartość geometryczna – 11,73 μg/ml, zakres – od 2,63 do 22,05 μg/ml), jak i C24 godz (w 4. dniu wartość geometryczna – 3,55 μg/ml, zakres – od 0,13 do 7,17 μg/ml). Wskaźnik AUC0-24 w tym badaniu nie został określony z powodu rzadkiego pobierania próbek. Należy zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo kaspofunginy nie zostały odpowiednio przebadane w prospektywnych badaniach klinicznych z udziałem noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy.

Dane kliniczne

Wskazania

• Leczenie inwazyjnego kandydozy u dorosłych i dzieci.
• Leczenie inwazyjnego aspergilozy u dorosłych i dzieci w przypadku oporności lub nietolerancji wobec amfoterycyny B, lipidowych form amfoterycyny B i/lub itakonazolu. Oporność definiowana jest jako postępowanie infekcji lub niewystarczające poprawienie stanu po co najmniej 7 dniach prowadzonej terapii przeciwpłciowej w dawkach terapeutycznych.
• Terapia empiryczna w podejrzeniu infekcji grzybiczych (Candida lub Aspergillus) u dorosłych i dzieci z gorączką u podłożu neutropenii.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu CYP3A4 innych substancji. Kaspofungina nie jest substancją podstawową dla białek glikoproteinowych P i jest słabym substratem enzymów cytochromu P450. Jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej).

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników cyklosporyna A (1 dawka 4 mg/kg lub 2 dawki 3 mg/kg co 12 godzin) zwiększała wartość pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) kaspofunginy o około 35%, co może być związane ze zmniejszeniem wychwytu kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie zwiększała stężenia cyklosporyny w osoczu krwi. Obserwowano tymczasowy wzrost aktywności transaminaz wątrobowych (ALT i AST) (3 razy lub mniej w porównaniu z górną granicą normy) przy jednoczesnym stosowaniu kaspofunginy i cyklosporyny, który ustępował po odstawieniu leków.

W retrospektywnym badaniu 40 pacjentów otrzymywało kaspofunginę i cyklosporynę w okresie po rejestracji przez 1–290 dni (średnia długość trwania – 17,5 dnia); nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych, jeśli kaspofungina i cyklosporyna są stosowane jednocześnie.

Kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie tarkolimusu we krwi o 26% u zdrowych ochotników. Pacjentom otrzymującym oba te leki należy przeprowadzać standardowy monitoring stężenia we krwi oraz odpowiednią korektę dawki tarkolimusu.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka kaspofunginy istotnie nie zmieniała się przy stosowaniu itakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nefinawiru lub tarkolimusu. Kaspofungina nie wpływała na farmakokinetykę amfoterycyny B, itakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mykofenolanu. Chociaż dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone, nie ma szczególnych ostrzeżeń dotyczących jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itakonazolem, nefinawirem lub mykofenolanem mykofenolanu.

Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC o 60% oraz zwiększenie minimalnego stężenia kaspofunginy o 170% w pierwszym dniu współpodania, gdy oba leki podawano zdrowym dorosłym ochotnikom. Minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo zmniejszały się po powtarzanym podawaniu. Po 2 tygodniach podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC, ale minimalne stężenia były niższe o 30% niż u dorosłych pacjentów przyjmujących wyłącznie kaspofunginę. Mechanizm interakcji może być związany z początkową inhibicją i późniejszą indukcją transportu białek. Podobny efekt może występować z innymi lekami indukującymi metabolizm enzymów.

Ograniczone dane badań farmakokinetycznych wskazują, że jednoczesne stosowanie kaspofunginy z induktorami takimi jak efawirenz, nevirapina, ryfampicyna, dexametazon, fenytoina lub karbamazepina może prowadzić do zmniejszenia AUC kaspofunginy. W przypadku jednoczesnego przepisywania induktorów metabolizmu enzymów należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki leku Kaspofungina Asino do 70 mg po podaniu dawki ładującej 70 mg u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

We wszystkich powyższych badaniach interakcji z innymi lekami przeprowadzonych u dorosłych pacjentów kaspofungina była stosowana w dawkach 50 lub 70 mg na dobę. Interakcje kaspofunginy w wyższych dawkach z innymi lekami nie były badane.

U dzieci wyniki analizy regresyjnej danych farmakokinetycznych wskazują, że jednoczesne przepisanie dexametazonu i kaspofunginy może prowadzić do klinicznie istotnego zmniejszenia minimalnych stężeń kaspofunginy. Te dane mogą sugerować, że przy stosowaniu induktorów u dzieci będą obserwowane takie same zmniejszenia minimalnych stężeń, jak u dorosłych. W przypadku jednoczesnego przepisywania dzieciom (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) leku Kaspofungina Asino oraz takich induktorów klirensu leku jak ryfampicyna, efawirenz, nevirapina, fenytoina, dexametazon lub karbamazepina, należy rozważyć zwiększenie dawki leku Kaspofungina Asino do 70 mg/m² na dobę (nie przekraczając dobowej dawki 70 mg).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas podawania kaspofunginy donoszono o przypadkach anafilaksji. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie kaspofunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Opisywano działania niepożądane, których mediatorem może być histamina, takie jak wysypka, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie ciepła lub skurcz oskrzeli; takie reakcje mogą wymagać przerwania leczenia i/lub podania odpowiedniego leczenia.

Ograniczone dane wskazują, że kaspofungina jest nieskuteczna wobec drożdżaków niebędących gatunkami z rodzaju Candida oraz pleśni niebędących gatunkami z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy wobec tych patogenów grzybowych nie została potwierdzona.

Stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny jednocześnie oceniano w badaniach z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oraz dorosłych pacjentów. U niektórych zdrowych dorosłych ochotników, którzy otrzymywali dwie dawki po 3 mg/kg cyklosporyny i kaspofunginę, zaobserwowano przemijające podwyższenie aktywności alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) do poziomu przekraczającego górną granicę normy (GGN) od 3 do nie więcej niż 3-krotnie. Takie podwyższenie ustępowało po zakończeniu przyjmowania leków. W retrospektywnym badaniu 40 pacjentów otrzymywało kaspofunginę i cyklosporynę w okresie pozarejestracyjnym przez 1–290 dni (średnia długość trwania – 17,5 dnia), nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby. Dane te wskazują, że kaspofunginę można podawać pacjentom przyjmującym cyklosporynę, jeśli potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy jednak monitorować parametry czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny.

U dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu wartość AUC wzrastała odpowiednio o około 20% i 75%. U dorosłych pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej do 35 mg. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania kaspofunginy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz u dzieci z dowolnym zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów oczekuje się wyższej ekspozycji na lek niż u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, dlatego Kaspofungina Asino powinna być stosowana z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

U zdrowych ochotników oraz u dorosłych pacjentów i dzieci przyjmujących kaspofunginę obserwowano odchylenia w badaniach laboratoryjnych czynności wątroby. U niektórych ciężko chorych dorosłych pacjentów i dzieci, którzy równolegle do kaspofunginy przyjmowali wiele innych leków, odnotowano pojedyncze przypadki klinicznie istotnej dysfunkcji wątroby, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby. Jednakże nie stwierdzono związku przyczynowego z podawaniem kaspofunginy. W celu wczesnego wykrycia objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceny stosunku ryzyka do korzyści przedłużania terapii lekiem Kaspofungina Asino, należy obserwować pacjentów, u których podczas leczenia lekiem Kaspofungina Asino występują odchylenia w badaniach laboratoryjnych czynności wątroby.

Lek zawiera sacharozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy, nie powinno się podawać tego leku.

W okresie pozarejestracyjnym donoszono o przypadkach zespołu Stevensa–Johnsona i toksycznego martwiczo-obumierającego zapalenia skóry.

Kaspofunginę należy podawać z ostrożnością pacjentom z wywiadem alergicznymi reakcjami skórnymi (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji

Ciąża

Brak danych klinicznych lub są one ograniczone co do stosowania leku w czasie ciąży. Kaspofunginy nie należy podawać w czasie ciąży, chyba że istnieje bezwzględna konieczność. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla płodu.

U ciężarnych samic szczurów, którym podawano toksyczną dawkę kaspofunginy 5 mg/kg, lek powodował zmniejszenie masy ciała płodu oraz zwiększenie częstości niepełnej osifikacji kręgów, mostka i czaszki, co towarzyszyło działaniom niepożądanym u ciężarnych samic, takim jak uwalnianie histaminy. U płodów obserwowano również zwiększoną częstość nieprawidłowego rozwoju żeber szyjnych. Badania na zwierzętach wykazały, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową.

Laktacja

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiet.

Dostępne dane farmakodynamiczne / toksykologiczne na zwierzętach wskazują na wydzielanie kaspofunginy z mlekiem ssących szczurów.

Dlatego kobiety przyjmujące Kaspofungina Asino nie powinny karmić piersią.

Płodność

W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów, którym podawano toksyczną dawkę 5 mg/kg, kaspofungina nie wpływała na płodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu kaspofunginy na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki

Kaspofunginę Asino przepisuje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Dozowanie

Dorośli pacjenci

W pierwszym dniu należy podać dawkę ładującą 70 mg, a następnie codziennie dawkę utrzymaną 50 mg na dobę.

U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg po podaniu początkowej dawki ładującej 70 mg zaleca się stosowanie kaspofunginy w dawce 70 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci lub rasy pacjenta (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci (od 12 miesięcy do 17 roku życia)

U dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 roku życia dawkowanie zależy od powierzchni ciała pacjenta. Dla wszystkich wskazań: w pierwszym dniu jednorazowa dawka ładująca wynosi 70 mg/m² (nie przekraczając rzeczywistej dawki 70 mg), a następnie lek podaje się w dawce 50 mg/m² na dobę (nie przekraczając rzeczywistej dawki 70 mg). Jeśli dawka 50 mg/m² na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie obserwuje się wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć do 70 mg/m² (nie przekraczając rzeczywistej dawki dobowej 70 mg).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy nie zostały wystarczająco przebadane w badaniach klinicznych z udziałem noworodków i niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Lek należy przepisywać tej grupie pacjentów z ostrożnością. Ograniczone dane wskazują na możliwość stosowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy w dawce 25 mg/m² na dobę oraz u dzieci w wieku od 3 do 11 miesięcy w dawce 50 mg/m² na dobę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia empirycznego zależy od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Leczenie należy kontynuować przez okres do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili ≥ 500). Pacjentów z potwierdzoną infekcją grzybiczą należy leczyć przez co najmniej 14 dni, a po ustąpieniu neutropenii i objawów klinicznych leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni.

Czas trwania leczenia inwazyjnego kandydozy określa się indywidualnie, biorąc pod uwagę odpowiedź kliniczną i mikrobiologiczną pacjenta. Po ustąpieniu objawów inwazyjnej kandydozy i uzyskaniu negatywnych wyników hodowli można rozważyć możliwość przejścia na doustną terapię przeciwgrzybiczą. Ogólnie terapię przeciwgrzybiczą należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim pozytywnym wyniku hodowli.

Czas trwania leczenia inwazyjnego aspergilozy określa się indywidualnie i powinien opierać się na ocenie ciężkości podstawowego schorzenia pacjenta, czasie odzyskania odporności po immunosupresji oraz odpowiedzi klinicznej. Ogólnie terapię należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania przez okres dłuższy niż 4 tygodnie są ograniczone. Jednak dostępne dane wskazują, że kaspofungina jest dobrze tolerowana w dłuższych cyklach terapii (do 162 dni u dorosłych i do 87 dni u dzieci).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się wzrost wskaźnika pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) o około 30%. Jednak nie ma potrzeby dostosowywania dawki utrzymanej. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku. U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) zaleca się stosowanie leku w dawce 35 mg na dobę, biorąc pod uwagę dane farmakokinetyczne. W pierwszym dniu należy podać początkową dawkę ładującą 70 mg. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) oraz u dzieci z dowolnymi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolizujących

W przypadku jednoczesnego stosowania u dorosłych leku Kaspofungina Asino z określonymi induktorami enzymów metabolizujących (efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, dexametazon, fenytoina lub karbamazepina) dawkę dobową leku Kaspofungina Asino należy zwiększyć do 70 mg (po podaniu dawki ładującej 70 mg) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku jednoczesnego stosowania u dzieci w wieku 12 miesięcy – 17 lat leku Kaspofungina Asino z wyżej wymienionymi induktorami enzymów metabolizujących należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej leku Kaspofungina Asino do 70 mg/m² (nie przekraczając rzeczywistej dawki dobowej 70 mg) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Sposób podania

Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać drogą dożylną w postaci powolnej infuzji trwającej około 1 godzinę. Kaspofunginę Asino należy stosować jako jednorazową, codzienną infuzję.

Odtworzenie leku Kaspofungina Asino

Etap 1. Odtworzenie standardowych fiol

W celu odtworzenia leku należy wyjąć schłodzoną fiolkę z lodówki i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej, a następnie w warunkach bezpylnych dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie odtworzonego roztworu będzie wynosić 5,2 mg/ml (w fiolkach 50 mg).

Biały lub prawie biały proszek liofilizowany całkowicie się rozpuści. Ostrożnie wymieszać, aby uzyskać przezroczysty roztwór. Należy sprawdzić odtworzony roztwór pod kątem obecności cząstek mechanicznych lub zmiany barwy. Odtworzony roztwór można przechowywać do 24 godzin w temperaturze ≤ 25 °C.

Etap 2. Dodanie odtworzonego leku Kaspofungina Asino do roztworu do infuzji

Roztwory do przygotowania końcowego roztworu do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z laktałem. Standardowy roztwór do infuzji dla pacjenta przygotowuje się w warunkach bezpylnych poprzez dodanie odpowiedniej ilości odtworzonego stężonego roztworu (zgodnie z tabelą 1) do worka lub butelki z 250 ml roztworu do infuzji. W przypadku dawek dobowych 50 mg lub 35 mg, jeśli istnieje potrzeba terapeutyczna, objętość infuzji można zmniejszyć do 100 ml.

Należy wizualnie sprawdzić roztwór do infuzji pod kątem obecności cząstek lub zmiany barwy. Nie należy stosować roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera osad.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy stosować bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli nie jest stosowany natychmiastowo, czas i warunki przechowywania nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C i powinny być kontrolowane.

Tabela 1

Przygotowanie roztworu do infuzji do stosowania u dorosłych

Uwaga: lek Kaspofungina Asino nie jest dostępny w fiolkach 70 mg.

* Zawartość wszystkich fiol należy rozpuścić w 10,5 ml.

** Dawkę 70 mg można przygotować z dwóch fiol po 50 mg.

Przygotowanie roztworu do infuzji do stosowania u dzieci

Określenie powierzchni ciała

Przygotowanie roztworu do infuzji w dawkach 70 mg/m² oraz 50 mg/m² dla dzieci w wieku od 3 miesięcy (używając fiolki 50 mg).

1. Obliczyć rzeczywistą dawkę ładującą / dobową dawkę utrzymaniową dla dziecka, stosując wskaźnik powierzchni ciała:

Dla dawki 70 mg/m²:

powierzchnia ciała (m²) × 70 mg/m² = dawka ładująca.

Dla dawki 50 mg/m²:

powierzchnia ciała (m²) × 50 mg/m² = dobową dawkę utrzymaniową.

Maksymalna dawka ładująca w pierwszym dniu nie powinna przekraczać 70 mg niezależnie od obliczonej dawki.

Dobowa dawka utrzymaniowa nie powinna przekraczać 70 mg niezależnie od obliczonej dawki.

2. Wyjąć z lodówki fiolkę z lekiem Kaspofungina Asino i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej.
3. W warunkach bezpyłowych dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Masa liofilizowana białego lub prawie białego koloru rozpuści się całkowicie. Ostrożnie wymieszać do uzyskania klarownego roztworu. Ten odtworzony roztwór można przechowywać do 24 godzin w temperaturze ≤ 25 °C. Sprawdzić odtworzony roztwór pod kątem braku cząstek mechanicznych lub zmiany koloru. Nie stosować roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera osad. Ostateczne stężenie odtworzonego roztworu będzie wynosić 5,2 mg/ml (w fiolkach 50 mg).
4. Z fiolki z odtworzonym roztworem pobrać objętość odpowiadającą obliczonej dawce ładującej / dobowej dawce utrzymaniowej (patrz punkt 1 powyżej). W warunkach bezpyłowych przenieść ten objętość* do worka lub butelki do infuzji zawierającej 250 ml 0,9 %, 0,45 % lub 0,225 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z laktałem do wstrzykiwań. Ten objętość* odtworzonego leku Kaspofungina Asino może również być dodana do zmniejszonej objętości 0,9 %, 0,45 % lub 0,225 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z laktaelem do wstrzykiwań. Nie przekraczać ostatecznego stężenia roztworu – 0,5 mg/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy stosować bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli nie jest stosowany natychmiastowo, czas i warunki przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, należy kontrolować.

* Pobierając z fiolki 10 ml odtworzonego roztworu, zapewnia się pełną zadeklarowaną dawkę kaspofunginy (50 mg).

Dzieci

Lek może być stosowany u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Kaspofungina Asino u dzieci w wieku do 12 miesięcy nie zostały wystarczająco zbadane.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przypadkowego podania kaspofunginy w dawce 400 mg w ciągu jednego dnia, co nie spowodowało wystąpienia klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

Kaspofungina nie jest usuwana podczas dializy.

Działania niepożądane

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (anafilaksję oraz działania niepożądane, których mediatorami mogą być histamina).

U dorosłych pacjentów z inwazyjnym aspergiloza zgłaszano również obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych oraz infiltraty stwierdzone w badaniu rentgenowskim.

Dorośli

W badaniach klinicznych 1865 dorosłych otrzymywało pojedynczą lub wielokrotną dawkę kaspofunginy: 564 pacjentów z gorączką u neutropeników (badanie leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjnym kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjnym aspergiloza, 297 pacjentów z zakażeniem lokalizowanym wywołanym przez Candida oraz dodatkowo 394 osoby były zarejestrowane w badaniach fazy I. W badaniu leczenia empirycznego pacjenci otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub przeszczepienie hematopoezyjnych komórek macierzystych (w tym 39 przeszczepień allogenicznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem wywołanym przez Candida, większość pacjentów z inwazyjnym kandydozą miała poważne choroby współistniejące (np. choroby hematologiczne lub inne nowotwory, niedawno wykonane zabiegi operacyjne, HIV), co wymagało stosowania wielu leków współistniejących. W nieporównawczym badaniu Aspergillus pacjenci często mieli poważne stany medyczne (takie jak przeszczepienie szpiku kostnego lub komórek macierzystych obwodowych, choroby onkologiczne hematologiczne, nowotwory ciała lub przeszczepiony organ), co wymagało stosowania leczenia skojarzonego.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądany związanym z metodą podania leku był zapalenie żył (flebita) u wszystkich grup pacjentów. Inne lokalne reakcje obejmowały: zaczerwienienie, ból/czułość, świąd, wydzielanie się sekretu oraz uczucie pieczenia.

Zmiany kliniczne i laboratoryjne u wszystkich dorosłych pacjentów (łącznie 1780), którzy otrzymywali kaspofunginę, były zazwyczaj łagodne i rzadko prowadziły do odstawienia leku.

Działania niepożądane przedstawiono w tabeli 2

Tabela 2

Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i/lub stosowania po wprowadzeniu na rynek

Stosowanie kaspofunginy w dawce 150 mg na dobę (przez okres do 51 dnia) oceniano u 100 dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W tym badaniu porównywano stosowanie kaspofunginy w dawce 50 mg na dobę (po podaniu dawki ładującej 70 mg w pierwszym dniu) oraz 150 mg na dobę w leczeniu kandydozy inwazyjnej. U tej grupy pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w wyższej dawce było ogólnie podobne do bezpieczeństwa przy dawce 50 mg na dobę. W obu grupach leczenia liczba pacjentów z poważnymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem kaspofunginy lub reakcjami prowadzącymi do odstawienia kaspofunginy była podobna.

Dzieci

Dane z 5 zakończonych badań klinicznych, w których uczestniczyło 171 dzieci, wskazują, że ogólna częstość występowania klinicznych reakcji niepożądanych (26,3 %; 95 % przedział ufności – 19,9, 33,6) nie jest wyższa niż u dorosłych pacjentów przyjmujących kaspofunginę (43,1 %; 95 % przedział ufności – 40,0, 46,2). Jednak profile reakcji niepożądanych u dzieci mogą się różnić od tych u dorosłych pacjentów. Najczęstszymi związanymi z przyjmowaniem leku klinicznymi reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi u dzieci leczonych kaspofunginą były: podwyższenie temperatury ciała (11,7 %), wysypka (4,7 %) oraz ból głowy (2,9 %).

Reakcje niepożądane przedstawiono w tabeli 3

Tabela 3

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawicieli powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Czas przechowywania leku po odtworzeniu stężonego roztworu do wstrzykiwań i rozcieńczonego roztworu do wlewu nie jest sumowany.

Odtworzony stężony roztwór do wstrzykiwań

Stabilność chemiczna i fizyczna leku po odtworzeniu została potwierdzona przez okres

24 godziny w temperaturze ≤ 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty od razu, czas i warunki przechowywania po odtworzeniu zależą od użytkownika, ale zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że odtworzenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych.

Nie mrozić odtworzonego stężonego roztworu do wstrzykiwań.

Rozcieńczony roztwór do wlewu

Stabilność chemiczna i fizyczna leku po rozcieńczeniu została potwierdzona przez okres

24 godziny w temperaturze ≤ 25 °C oraz przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeśli nie jest stosowany natychmiast, czas i warunki przechowywania po rozcieńczeniu zależą od użytkownika, ale zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze od 2 do 8 °C.

Niezgodność

Nie należy stosować rozcieńczalników zawierających glukozę, ponieważ Kaspofungina Asino jest niestabilna w takich roztworach.

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, nie należy mieszać Kaspofungina Asino z innymi lekami.

Opakowanie

50 mg w fiolce. 1 fiolka w kartonowej paczce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

BAG Health Care GmbH.

Miejsce produkcji i adres działalności

Amtsgerichtstraße 1-5, Lich, 35423, Niemcy.

Wnioskodawca

Sp. z o.o. „ASINO UKRAINA”

Adres siedziby wnioskodawcy.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku należy kontaktować się z działem nadzoru farmakologicznego sp. z o.o. „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Havela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.