Caspofungina Asino

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Caspofungina Asino (Caspofungin Acino)

Composizione:

principio attivo: caspofungina;

1 flaconcino contiene 50 mg di caspofungina sotto forma di acetato di caspofungina (60,6 mg);

eccipienti: saccarosio, mannitolo (E 421), acido acetico glaciale, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antifungini per uso sistemico. Altri antifungini per uso sistemico. Caspofungina.

Codice ATC J02A X04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'acetato di caspofungina è un composto lipopeptidico semisintetico (echinocandina), ottenuto dalla fermentazione di Glarea lozoyensis. L'acetato di caspofungina inibisce la sintesi del β-(1,3)-D-glucano, componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti. I mammiferi non possiedono β-(1,3)-D-glucano nelle loro cellule.

L'attività fungicida della caspofungina è stata dimostrata nei confronti dei lieviti Candida. Studi in vitro e in vivo mostrano che l'esposizione di Aspergillus alla caspofungina determina la lisi e la morte delle estremità apicali e dei punti di ramificazione degli ifi, dove avviene la crescita e la divisione cellulare.

Effetti farmacodinamici

La caspofungina mostra in vitro attività contro ceppi di Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus). La caspofungina è inoltre attiva in vitro contro ceppi di Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida tropicalis), inclusi isolati con mutazioni multiple di trasporto e isolati con resistenza acquisita a fluconazolo, anfotericina B e 5-flucitosina.

Per i lieviti sono stati sviluppati metodi standardizzati di saggio di sensibilità tramite EUCAST. Tuttavia, EUCAST non ha ancora stabilito valori soglia per la caspofungina a causa della notevole variabilità interlaboratorio nei range di CMI per la caspofungina. In assenza di punti di controllo, gli isolati di Candida sensibili ad anidulafungina e micafungina dovrebbero essere considerati sensibili alla caspofungina. Analogamente, gli isolati di C. parapsilosis intermedi ad anidulafungina e micafungina possono essere considerati intermedi alla caspofungina.

Meccanismo di resistenza

Isolati di Candida con ridotta sensibilità alla caspofungina sono stati osservati in un numero limitato di pazienti durante il trattamento (CMI per caspofungina > 2 mg/l (aumento della CMI da 4 a 30 volte) rilevato con metodi standardizzati di saggio della CMI approvati dal CLSI). Il meccanismo di resistenza identificato è costituito da mutazioni nei geni FKS1 e/o FKS2 (per C. glabrata). Questi casi sono stati associati a risultati clinici scadenti.

È stata osservata la comparsa di resistenza in vitro alla caspofungina in ceppi di Aspergillus. In un'esperienza clinica limitata, è stata osservata resistenza alla caspofungina in pazienti con aspergillosi invasiva. Il meccanismo di resistenza non è stato chiarito. I casi di resistenza alla caspofungina in diversi isolati clinici di Aspergillus sono rari. È stata osservata resistenza di Candida alla caspofungina, ma la frequenza può variare in base alla specie o alla regione.

Efficacia e sicurezza clinica

Candidosi invasiva negli adulti

239 pazienti sono stati arruolati in uno studio iniziale che confrontava caspofungina e anfotericina nel trattamento della candidosi invasiva.

24 pazienti erano neutropenici. Le diagnosi più comuni erano infezioni ematiche (candidemia) (77 %, n=186) e peritonite da Candida (8 %, n=19); i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi da questo studio. La caspofungina è stata somministrata alla dose di 50 mg al giorno (dopo una dose di carico di 70 mg nel primo giorno), mentre l'anfotericina B è stata somministrata alla dose di 0,6-0,7 mg/kg/giorno ai pazienti senza neutropenia o 0,7-1,0 mg/kg/giorno ai pazienti con neutropenia. La durata media della terapia endovenosa è stata di 11,9 giorni, con un intervallo da 1 a 28 giorni. Una risposta favorevole richiedeva sia la scomparsa dei sintomi sia la sterilizzazione microbiologica dall'infezione da Candida. 224 pazienti sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia (analisi MITT) alla fine della terapia endovenosa sperimentale; i tassi di risposta favorevole al trattamento della candidosi invasiva sono risultati comparabili per caspofungina (73 % [80/109]) e anfotericina B (62 % [71/115]) [% differenza 12,7 (intervallo di confidenza al 95,6 % – 0,7, 26,0)]. Nei pazienti con candidemia, i tassi di risposta favorevole alla fine della terapia endovenosa sperimentale sono risultati comparabili per caspofungina (72 % [66/92]) e anfotericina B (63 % [59/94]) nell'analisi primaria di efficacia (analisi MITT) [% differenza 10,0 (intervallo di confidenza al 95,0 % – 4,5, 24,5)]. I dati sono più limitati riguardo al trattamento di pazienti con focolai infettivi non ematici. Il tasso di risposta favorevole nei pazienti neutropenici è stato del 7/14 (50 %) nel gruppo caspofungina e del 4/10 (40 %) nel gruppo anfotericina B. Questi dati limitati sono supportati dai risultati dello studio di terapia empirica.

In un secondo studio, pazienti con candidosi invasiva hanno ricevuto una dose giornaliera di caspofungina da 50 mg al giorno (dopo una dose di carico di 70 mg nel primo giorno) o caspofungina da 150 mg/giorno (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questo studio, la dose di caspofungina è stata somministrata in 2 ore (invece delle consuete 1 ora). Lo studio ha escluso pazienti con sospetto di endocardite, meningite o osteomielite da Candida. Poiché si trattava di uno studio di terapia primaria, sono stati esclusi anche pazienti resistenti a precedenti agenti antifungini. Il numero di pazienti neutropenici arruolati in questo studio è stato anch'esso limitato (8,0 %). L'efficacia era un endpoint secondario in questo studio. I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione e hanno ricevuto una o più dosi della terapia sperimentale con caspofungina sono stati inclusi nell'analisi di efficacia. La risposta complessiva favorevole alla fine della terapia con caspofungina è stata simile nei due gruppi di trattamento: 72 % (73/102) e 78 % (74/95) nei gruppi di trattamento con caspofungina da 50 mg e 150 mg rispettivamente (differenza 6,3 % [intervallo di confidenza al 95 % – 5,9, 18,4]).

Aspergillosi invasiva negli adulti

69 pazienti adulti (età 18-80 anni) con aspergillosi invasiva sono stati arruolati in uno studio aperto non controllato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della caspofungina. I pazienti dovevano avere o resistenza (progressione della malattia o mancato miglioramento con altri agenti antifungini per almeno 7 giorni) (84 % dei pazienti arruolati), o intolleranza (16 % dei pazienti arruolati) ad altri trattamenti antifungini standard. La maggior parte dei pazienti aveva malattie concomitanti (neoplasie ematologiche [n = 24], trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule staminali [n = 18], trapianto d'organo [n = 8], tumore solido [n = 3] o altre malattie [n = 10]). Per la diagnosi di aspergillosi invasiva e la risposta alla terapia sono state utilizzate definizioni rigorose, modellate sui criteri del gruppo di studio sui micosi (una risposta favorevole richiedeva un miglioramento clinicamente significativo delle radiografie, nonché dei segni e sintomi). La durata media del trattamento è stata di 33,7 giorni, con un intervallo da 1 a 162 giorni. Un comitato indipendente di esperti ha stabilito che il 41 % (26/63) dei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di caspofungina ha avuto una risposta favorevole. Tra i pazienti che hanno ricevuto più di 7 giorni di terapia con caspofungina, il 50 % (26/52) ha avuto una risposta favorevole. Il tasso di risposta favorevole nei pazienti resistenti o intolleranti alle terapie precedenti è stato rispettivamente del 36 % (19/53) e del 70 % (7/10). Nonostante le dosi di terapia antifungina precedente in 5 pazienti registrati come resistenti fossero inferiori alle dosi comunemente prescritte per aspergillosi invasiva, la frequenza di risposta favorevole durante la terapia con caspofungina in questi pazienti è stata simile a quella osservata negli altri pazienti resistenti (2/5 contro 17/48 rispettivamente). Il tasso di risposta nei pazienti con malattia polmonare e malattia extrapolvere è stato rispettivamente del 47 % (21/45) e del 28 % (5/18). Tra i pazienti con malattia extrapolvere, 2 su 8 pazienti con coinvolgimento probabile o possibile del SNC hanno avuto una risposta favorevole.

Terapia empirica in sospetto di infezione fungina (Candida o Aspergillus) negli adulti e nei bambini con neutropenia febbrile

Complessivamente, 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati inclusi in uno studio clinico e hanno ricevuto o caspofungina 50 mg al giorno (dopo una dose di carico di 70 mg nel primo giorno), o anfotericina B liposomiale 3,0 mg/kg/giorno. I pazienti idonei avevano ricevuto chemioterapia per neoplasie maligne o avevano subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche e avevano neutropenia

(< 500 cellule/mm³ per 96 ore) e febbre (> 38,0 °C), non rispondenti a ≥ 96 ore di terapia antibiotica parenterale.

I pazienti dovevano essere trattati fino a 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia, con una durata massima di 28 giorni. Tuttavia, i pazienti con infezione fungina confermata potevano essere trattati più a lungo. Se il farmaco era ben tollerato ma la febbre persisteva e lo stato clinico peggiorava dopo 5 giorni di terapia, la dose del farmaco sperimentale poteva essere aumentata a 70 mg/giorno di caspofungina (13,3 % dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/kg/giorno di anfotericina B liposomiale (14,3 % dei pazienti trattati). Nell'analisi primaria di efficacia modificata per l'intenzione di trattare (MITT) con risposta complessiva favorevole sono stati inclusi 1095 pazienti; la caspofungina (33,9 %) si è dimostrata altrettanto efficace dell'anfotericina B liposomiale (33,7 %) [% differenza 0,2 (intervallo di confidenza al 95,2 % – 5,6, 6,0)]. Una risposta complessiva positiva richiede il soddisfacimento di ciascuno dei 5 criteri: (1) trattamento riuscito di qualsiasi infezione fungina basale (caspofungina 51,9 % [14/27], anfotericina B liposomiale 25,9 % [7/27]), (2) assenza di peggioramento delle infezioni fungine durante l'assunzione del farmaco sperimentale o entro 7 giorni dal termine del trattamento (caspofungina 94,8 % [527/556], anfotericina B liposomiale 95,5 % [515/539]), (3) durata della risoluzione dell'infezione fungina per 7 giorni dopo il termine della terapia sperimentale (caspofungina 92,6 % [515/556], anfotericina B liposomiale 89,2 % [481/539]), (4) assenza di interruzione del farmaco sperimentale per tossicità correlata al farmaco o inefficacia (caspofungina 89,7 % [499/556], anfotericina B liposomiale 85,5 % [461/539]) e (5) riduzione della temperatura corporea durante il periodo di neutropenia (caspofungina 41,2 % [229/556], anfotericina B liposomiale 41,4 % [223/539]).

Il tasso di risposta a caspofungina e anfotericina B liposomiale per infezioni basali causate da specie di Aspergillus è stato rispettivamente del 41,7 % (5/12) e dell'8,3 % (1/12), e per specie di Candida del 66,7 % (8/12) e del 41,7 % (5/12). I pazienti nel gruppo caspofungina hanno sviluppato peggioramenti di infezioni causate da specie di lieviti e muffe non comuni: specie di Trichosporon (1), specie di Fusarium (1), specie di Mucor (1) e specie di Rhizopus (1).

Cohorte pediatrica

La sicurezza e l'efficacia della caspofungina sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni in due studi clinici prospettici multicentrici. Il disegno dello studio, i criteri diagnostici e i criteri di valutazione dell'efficacia erano simili a quelli degli studi con pazienti adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel primo studio randomizzato in doppio cieco, che ha coinvolto 82 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni, è stata confrontata la caspofungina (50 mg/m² endovenosa una volta al giorno dopo una dose di carico di 70 mg/m² nel primo giorno [non superiore a 70 mg al giorno]) con l'anfotericina B liposomiale (3 mg/kg endovenosa al giorno) in un rapporto di trattamento 2:1 (56 - caspofungina, 26 - anfotericina B liposomiale) come terapia empirica in pazienti pediatrici con febbre persistente e neutropenia. I tassi complessivi di successo nell'analisi MITT aggiustata per categorie di rischio sono stati: 46,6 % (26/56) per la caspofungina e 32,2 % (8/25) per l'anfotericina B liposomiale.

Nel secondo studio prospettico aperto non comparativo, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della caspofungina in 49 pazienti pediatrici (età compresa tra 6 mesi e 17 anni) con candidosi invasiva, candidosi esofagea e aspergillosi invasiva (come terapia di salvataggio). I pazienti hanno ricevuto caspofungina alla dose di 50 mg/m² endovenosa una volta al giorno dopo una dose di carico di 70 mg/m² nel primo giorno (non superiore a 70 mg al giorno). Di questi pazienti, 48 sono stati inclusi nell'analisi MITT, di cui 37 avevano candidosi invasiva, 10 avevano aspergillosi invasiva e 1 paziente aveva candidosi esofagea. Nell'analisi MITT, il tasso di risposta favorevole per indicazione alla fine della terapia con caspofungina è stato: 81 % (30/37) per la candidosi invasiva, 50 % (5/10) per l'aspergillosi invasiva e 100 % (1/1) per la candidosi esofagea.

In uno studio comparativo randomizzato in doppio cieco (2:1) è stata valutata la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della caspofungina (2 mg/kg/giorno endovenosa, infusione per 2 ore) rispetto all'anfotericina B desossicolato (1 mg/kg/giorno) in neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi con candidosi invasiva (confermata colturale). A causa del numero ridotto di partecipanti, lo studio è stato interrotto precocemente e solo 51 pazienti sono stati randomizzati. La percentuale di pazienti senza infezione fungina due settimane dopo la terapia nel gruppo caspofungina (71,0 %) è stata simile a quella osservata nel gruppo anfotericina B desossicolato (68,8 %). Sulla base di questo studio, non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio per neonati e lattanti.

Farmacocinetica

Distribuzione

La caspofungina si lega fortemente alle proteine plasmatiche. La frazione non legata di caspofungina nel plasma varia dal 3,5 % nei volontari sani al 7,6 % nei pazienti con candidosi invasiva. La distribuzione gioca un ruolo fondamentale nella farmacocinetica della caspofungina nel plasma ed è la fase che controlla la velocità delle fasi alfa e beta di distribuzione. Il massimo della distribuzione nei tessuti si verifica tra 1,5-2 giorni dopo la somministrazione del farmaco, quando il 92 % della dose assunta è distribuito nei tessuti. È probabile che solo una piccola frazione della caspofungina che penetra nei tessuti ritorni successivamente nel plasma come sostanza originale. L'eliminazione avviene quindi in assenza di equilibrio di distribuzione, rendendo impossibile determinare correttamente il volume di distribuzione della caspofungina in questo momento.

Biotrasformazione

La caspofungina subisce un decadimento spontaneo in un composto ad anello aperto. Il metabolismo successivo avviene attraverso idrolisi proteica e acetilazione N. La caspofungina subisce anche un decadimento chimico spontaneo in un composto peptidico ad anello aperto. I due intermedi formati durante il decadimento della caspofungina in un composto ad anello aperto formano prodotti di legame covalente con le proteine plasmatiche, portando a un legame basso livello e irreversibile con le proteine plasmatiche.

Studi in vitro mostrano che la caspofungina non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del sistema citocromo P450. In studi clinici, la caspofungina non ha indotto né inibito il metabolismo CYP3A4 di altri farmaci. La caspofungina non è un substrato della glicoproteina P ed è un debole substrato degli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

La caspofungina viene lentamente eliminata dal plasma; il clearance è di 10–12 ml/min. Dopo una singola infusione endovenosa (della durata di 1 ora), le concentrazioni di caspofungina nel plasma decrescono in modo polifasico. Una breve fase alfa segue immediatamente l'infusione, seguita da una fase beta con emivita di 9-11 ore. Viene osservata anche una fase gamma aggiuntiva con emivita di 45 ore. La distribuzione, rispetto all'eliminazione o alla biotrasformazione, è il meccanismo principale che influenza il clearance plasmatico.

In uno studio di farmacocinetica con dose singola marcata isotopicamente, plasma, urina e feci sono stati raccolti per 27 giorni. Circa il 75 % della dose radioattiva somministrata è stato recuperato entro 27 giorni: il 41 % nell'urina e il 34 % nelle feci. Viene osservata una minima eliminazione o biotrasformazione della caspofungina nelle prime 30 ore dopo la somministrazione del farmaco.

L'eliminazione avviene lentamente, con un'emivita terminale della dose radioattiva compresa tra 12 e 15 giorni. Una piccola quantità di caspofungina viene eliminata nelle urine in forma invariata (circa l'1,4 % della dose).

La caspofungina mostra una farmacocinetica moderatamente non lineare con un aumento dell'accumulo all'aumentare della dose, nonché una dipendenza dalla dose per il raggiungimento dello stato stazionario con dosi ripetute.

Popolazioni particolari

È stato osservato un aumento dell'esposizione alla caspofungina in adulti con compromissione epatica lieve e compromissione renale, nelle donne e nei pazienti anziani. Generalmente, l'aumento è stato moderato e non tale da richiedere un aggiustamento della dose.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose per adulti con compromissione epatica moderata o per pazienti con peso corporeo elevato (vedi sotto).

Peso corporeo. L'analisi della farmacocinetica in adulti con candidosi ha mostrato che la farmacocinetica della caspofungina dipende dal peso corporeo. Le concentrazioni del farmaco nel plasma diminuiscono all'aumentare del peso corporeo. Si stima che l'esposizione media in adulti con peso corporeo di 80 kg sia del 23 % inferiore rispetto a quella in pazienti con peso corporeo di 60 kg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione epatica. In adulti con compromissione epatica lieve e moderata, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta rispettivamente di circa il 20 % e il 75 %. Non esiste esperienza clinica nell'uso del farmaco in adulti con compromissione epatica grave e in bambini con qualsiasi compromissione epatica. Uno studio con dosi multiple ha mostrato che riducendo la dose giornaliera a 35 mg in adulti con compromissione epatica moderata, l'AUC è simile a quella in adulti con funzione epatica normale con il regime standard (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione renale. In uno studio clinico con dose singola di 70 mg, la farmacocinetica della caspofungina è stata simile in volontari adulti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e nei controlli. Con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 49 ml/min), avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) e in stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min e dialisi), le concentrazioni plasmatiche di caspofungina sono aumentate moderatamente dopo una dose singola (AUC nell'intervallo del 30-49 %). Tuttavia, in pazienti con candidosi invasiva, candidosi esofagea o aspergillosi invasiva che hanno ricevuto caspofungina in dosi multiple da 50 mg/giorno, non è stato osservato un impatto significativo sulle concentrazioni di caspofungina con compromissione renale lieve o avanzata. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. La caspofungina non viene eliminata con la dialisi, quindi non è necessaria una dose supplementare dopo emodialisi.

Sesso. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungina nelle donne sono mediamente del 17-38 % superiori rispetto a quelle negli uomini.

Età avanzata. È stato osservato un aumento moderato dei valori di AUC (del 28 %) e di C24h (del 32 %) negli uomini anziani rispetto ai giovani. Nei pazienti sottoposti a trattamento empirico e in quelli con candidosi invasiva è stato osservato un impatto moderato simile, dipendente dall'età del paziente.

Razza. I dati farmacocinetici nei pazienti indicano l'assenza di differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici tra caucasici, afroamericani, ispanici e meticci.

Bambini. Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni che hanno ricevuto caspofungina a 50 mg/m² al giorno (dose massima 70 mg al giorno), i valori di AUC0-24 nel plasma sono stati generalmente paragonabili a quelli osservati negli adulti con caspofungina a 50 mg al giorno. Tutti i bambini di età compresa tra 12 e 17 anni hanno ricevuto dosi superiori a 50 mg al giorno, e 6 su 8 pazienti hanno ricevuto la dose massima di 70 mg al giorno. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungina nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni sono state inferiori rispetto agli adulti che hanno ricevuto il farmaco a 70 mg al giorno (dose comunemente prescritta ai bambini di età compresa tra 12 e 17 anni).

Nei bambini (2-11 anni) che hanno ricevuto caspofungina a 50 mg/m² al giorno (dose massima 70 mg al giorno), i valori di AUC0-24 nel plasma dopo somministrazione multipla sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti con caspofungina a 50 mg al giorno.

Nei bambini più piccoli (12-23 mesi) che hanno ricevuto caspofungina a 50 mg/m² al giorno (dose massima 70 mg al giorno), i valori di AUC0-24 nel plasma dopo somministrazione multipla sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti con caspofungina a 50 mg al giorno e nei bambini più grandi (2-11 anni) che hanno ricevuto caspofungina a 50 mg/m² al giorno.

Complessivamente, i dati disponibili sulla farmacocinetica, efficacia e sicurezza dell'uso di caspofungina in pazienti di età compresa tra 3 e 10 mesi sono limitati. I dati farmacocinetici di un singolo bambino di 10 mesi che ha ricevuto una dose giornaliera di 50 mg/m² indicano che l'AUC0-24 rientra nello stesso intervallo di quello osservato nei bambini più grandi e negli adulti con dosi di 50 mg/m² e 50 mg rispettivamente, mentre in un bambino di 6 mesi che ha ricevuto 50 mg/m², l'AUC0-24 è risultata leggermente superiore.

Nei neonati e nei lattanti (età < 3 mesi) che hanno ricevuto caspofungina a 25 mg/m² al giorno (dose giornaliera media 2,1 mg/kg), le concentrazioni massime (C1 h) e minime (C24 h) di caspofungina dopo somministrazione multipla sono state paragonabili a quelle osservate negli adulti con caspofungina a 50 mg al giorno. In questi bambini, nel primo giorno di trattamento con caspofungina, il valore di C1 h era simile a quello negli adulti, mentre il valore di C24 h era moderatamente più alto (36 %). Tuttavia, sono state osservate variazioni sia nei valori di C1 h (al 4° giorno valore geometrico 11,73 µg/ml, intervallo 2,63-22,05 µg/ml) sia di C24 h (al 4° giorno valore geometrico 3,55 µg/ml, intervallo 0,13-7,17 µg/ml). L'AUC0-24 in questo studio non è stata determinata a causa del campionamento raro. Va notato che l'efficacia e la sicurezza della caspofungina non sono state adeguatamente studiate in studi clinici prospettici con neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Trattamento della candidosi invasiva negli adulti e nei bambini.
• Trattamento dell'aspergillosi invasiva negli adulti e nei bambini in caso di resistenza o intolleranza all'ambiotericina B, alle formulazioni lipidiche dell'ambiotericina B e/o all'itraconazolo. La resistenza è definita come progressione dell'infezione o insufficiente miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antifungina efficace a dosi terapeutiche.
• Terapia empirica in caso di sospetta infezione fungina (Candida o Aspergillus) negli adulti e nei bambini con neutropenia febbrile.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che la caspofungina non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, la caspofungina non ha indotto il metabolismo CYP3A4 di altre sostanze. La caspofungina non è un substrato per le proteine P-glicoproteina ed è un povero substrato per gli enzimi del citocromo P450. Tuttavia, studi farmacologici e clinici hanno evidenziato interazioni tra la caspofungina e altri medicinali (vedere sotto).

In due studi clinici condotti su volontari sani, la ciclosporina A (una dose di 4 mg/kg o due dosi di 3 mg/kg a 12 ore di distanza) ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della caspofungina di circa il 35%, probabilmente a causa di una ridotta captazione epatica della caspofungina. La caspofungina non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina. È stata osservata una transitoria elevazione dell'attività delle transaminasi epatiche (ALT e AST) (fino a 3 volte o meno rispetto al limite superiore della norma) con l'uso concomitante di caspofungina e ciclosporina, che si è risolta dopo l'interruzione dei farmaci.

In uno studio retrospettivo, 40 pazienti hanno ricevuto caspofungina e ciclosporina nel periodo post-marketing per 1-290 giorni (durata media: 17,5 giorni); non sono state osservate gravi reazioni avverse epatiche (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica quando caspofungina e ciclosporina vengono somministrati contemporaneamente.

La caspofungina ha ridotto del 26% la concentrazione minima ematica di tacrolimus nei volontari sani. Nei pazienti che ricevono questi due farmaci è obbligatorio effettuare il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche e una corrispondente correzione della dose di tacrolimus.

Negli studi clinici condotti su volontari sani, la farmacocinetica della caspofungina non è stata significativamente alterata dall'assunzione concomitante di itraconazolo, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. La caspofungina non ha influenzato la farmacocinetica dell'anfotericina B, dell'itraconazolo, della rifampicina o del micofenolato mofetile. Nonostante i dati sulla sicurezza siano limitati, non esistono specifici avvertimenti riguardo all'uso concomitante di caspofungina con anfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile.

La rifampicina ha causato un aumento del 60% dell'AUC e un incremento del 170% della concentrazione minima di caspofungina nel primo giorno di somministrazione concomitante, quando entrambi i farmaci sono stati somministrati a volontari sani adulti. I livelli minimi di caspofungina sono poi diminuiti progressivamente con la somministrazione ripetuta. Dopo 2 settimane, la rifampicina ha avuto un effetto limitato sull'AUC, ma le concentrazioni minime erano inferiori del 30% rispetto a quelle osservate negli adulti che assumevano solo caspofungina. Il meccanismo dell'interazione è probabilmente legato a un'iniziale inibizione seguita da induzione del trasporto proteico. Un effetto simile potrebbe verificarsi con altri farmaci che inducono il metabolismo enzimatico.

Dati limitati sugli studi di farmacocinetica indicano che l'uso concomitante di caspofungina con induttori come efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina potrebbe determinare una riduzione dell'AUC della caspofungina. Quando si prescrivono contemporaneamente induttori del metabolismo enzimatico, si deve considerare l'aumento della dose giornaliera del medicinale Caspofungina Asino a 70 mg dopo la dose di carico di 70 mg negli adulti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In tutti gli studi sopra citati sulle interazioni con altri farmaci condotti su adulti, la caspofungina è stata somministrata alle dosi di 50 o 70 mg al giorno. Le interazioni della caspofungina a dosi superiori con altri farmaci non sono state studiate.

Nei bambini, i risultati dell'analisi di regressione dei dati di farmacocinetica indicano che la somministrazione concomitante di desametasone e caspofungina può causare una riduzione clinicamente significativa delle concentrazioni minime di caspofungina. Questi dati suggeriscono che, nei bambini, l'uso concomitante di induttori potrebbe determinare riduzioni delle concentrazioni minime simili a quelle osservate negli adulti. Nei bambini (di età compresa tra 12 mesi e 17 anni) che ricevono contemporaneamente il medicinale Caspofungina Asino e induttori della clearance del farmaco come rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, si deve considerare l'aumento della dose di Caspofungina Asino fino a 70 mg/m² al giorno (senza superare la dose giornaliera massima di 70 mg).

Caratteristiche particolari di impiego

Durante la somministrazione di caspofungina sono stati segnalati casi di anafilassi. In caso di comparsa di anafilassi, la somministrazione di caspofungina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. Sono state segnalate reazioni avverse in cui l'istamina potrebbe essere il mediatore, come eruzioni cutanee, edema facciale, angioedema, prurito, sensazione di calore o broncospasmo; tali reazioni possono richiedere l'interruzione del trattamento e/o l'istituzione di un'adeguata terapia.

Dati limitati indicano che la caspofungina non è efficace nei confronti di lieviti non appartenenti al genere Candida e di muffe non appartenenti al genere Aspergillus. L'efficacia della caspofungina nei confronti di questi patogeni fungini non è stata dimostrata.

L'uso concomitante di caspofungina e ciclosporina è stato valutato in volontari sani adulti e in pazienti adulti. In alcuni volontari sani adulti che avevano ricevuto due dosi di 3 mg/kg di ciclosporina e caspofungina, è stata osservata un'aumentata transitoria delle alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) fino a oltre tre volte il limite superiore della norma (LSN). Tale aumento si è risolto dopo l'interruzione del trattamento. In uno studio retrospettivo, 40 pazienti hanno ricevuto caspofungina e ciclosporina nel periodo post-registrazione per un periodo da 1 a 290 giorni (durata media: 17,5 giorni), senza osservare eventi avversi gravi a carico del fegato. Questi dati indicano che la caspofungina può essere somministrata a pazienti in trattamento con ciclosporina, qualora il beneficio potenziale superi il rischio potenziale. Tuttavia, è necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica quando caspofungina e ciclosporina vengono somministrate contemporaneamente.

Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, l'AUC aumentava rispettivamente di circa il 20% e il 75%. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera a 35 mg nei pazienti adulti con compromissione epatica moderata. Non esiste esperienza clinica sull'uso di caspofungina nei pazienti con grave compromissione epatica né nei bambini con qualsiasi grado di compromissione epatica. Si prevede che in questi pazienti l'esposizione al farmaco sia maggiore rispetto a quella osservata nella compromissione epatica moderata; pertanto, Caspofungina Asino deve essere somministrata con cautela a questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

In volontari sani, nonché in pazienti adulti e bambini trattati con caspofungina, sono stati osservati alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica. In alcuni pazienti adulti e bambini con patologie di base gravi, che ricevevano contemporaneamente caspofungina e diversi farmaci concomitanti, sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica clinicamente significativa, epatite e insufficienza epatica. Tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con l'assunzione di caspofungina. Al fine di rilevare tempestivamente segni di peggioramento della funzionalità epatica e di valutare il rapporto rischio-beneficio della prosecuzione della terapia con Caspofungina Asino, è necessario monitorare attentamente i pazienti nei quali si verificano alterazioni dei parametri di funzionalità epatica durante il trattamento con Caspofungina Asino.

Il medicinale contiene saccarosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio o con carenza di saccarasi-isomaltasi.

Sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica nel periodo post-marketing.

La caspofungina deve essere somministrata con cautela a pazienti con anamnesi di reazioni allergiche cutanee (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati clinici sull'uso del medicinale durante la gravidanza sono assenti o limitati. La caspofungina non deve essere somministrata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Non esistono dati adeguati sull'uso della caspofungina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità fetale.

In femmine gravide di ratto trattate con una dose tossica di 5 mg/kg di caspofungina, il farmaco ha causato riduzione del peso corporeo fetale e aumento della frequenza di incomplete osseificazioni delle vertebre, dello sterno e del cranio, accompagnate da reazioni avverse nelle femmine gravide come rilascio di istamina. Nei feti è stato inoltre osservato un aumento della frequenza di anomalie dello sviluppo delle costole cervicali. Studi sugli animali hanno dimostrato che la caspofungina attraversa la barriera placentare.

Allattamento

Non è noto se il farmaco passi nel latte materno nelle donne.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano l'escrezione della caspofungina nel latte di ratti in allattamento.

Pertanto, le donne che assumono Caspofungina Asino non devono allattare al seno.

Fertilità

Negli studi condotti su maschi e femmine di ratto trattati con una dose tossica di 5 mg/kg, la caspofungina non ha influenzato la fertilità. Non esistono dati clinici sull'effetto della caspofungina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La caspofungina viene prescritta da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Dosaggio

Pazienti adulti

Nel primo giorno deve essere somministrata una dose di carico singola di 70 mg seguita da una somministrazione giornaliera di 50 mg.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose di carico iniziale di 70 mg, si raccomanda di utilizzare caspofungina alla dose di 70 mg al giorno (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso o alla razza del paziente (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni)

Nei bambini di età compresa tra 12 mesi e 17 anni, il dosaggio dipende dalla superficie corporea del paziente. Per tutte le indicazioni: nel primo giorno, la dose di carico singola è di 70 mg/m² (non superare la dose effettiva di 70 mg), seguita da una somministrazione giornaliera del farmaco alla dose di 50 mg/m² (non superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg). Se la dose di 50 mg/m² al giorno è ben tollerata ma non si osserva una risposta clinica adeguata, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg/m² (non superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg).

L’efficacia e la sicurezza della caspofungina non sono state sufficientemente studiate in studi clinici che includessero neonati e lattanti di età inferiore a 12 mesi. Il medicinale deve essere somministrato con cautela a questo gruppo di pazienti. Dati limitati indicano la possibilità di utilizzare caspofungina nel trattamento di neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi alla dose di 25 mg/m² al giorno e nel trattamento di bambini di età compresa tra 3 e 11 mesi alla dose di 50 mg/m² al giorno (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Durata del trattamento

La durata della terapia empirica dipende dalla risposta clinica del paziente. Il trattamento deve essere proseguito per un periodo fino a 72 ore dopo la scomparsa della neutropenia (numero assoluto di neutrofili ≥ 500). I pazienti con infezione fungina documentata devono essere trattati per un minimo di 14 giorni e il trattamento deve essere proseguito per almeno 7 giorni dopo la scomparsa della neutropenia e dei sintomi clinici.

La durata del trattamento della candidosi invasiva è determinata dalla risposta clinica e microbiologica del paziente. Dopo la scomparsa dei sintomi della candidosi invasiva e l’ottenimento di un risultato negativo della coltura, si può prendere in considerazione la possibilità di passare a una terapia antifungina orale. In generale, la terapia antifungina deve essere proseguita per almeno 14 giorni dopo l’ultimo risultato positivo della coltura.

La durata del trattamento dell’aspergillosi invasiva è determinata caso per caso e deve basarsi sulla valutazione della gravità della malattia di base del paziente, sul recupero dall’immunosoppressione e sulla risposta clinica. In generale, la terapia deve essere proseguita per almeno 7 giorni dopo la scomparsa dei sintomi.

Le informazioni sulla sicurezza dell’uso per periodi superiori a 4 settimane sono limitate. Tuttavia, i dati disponibili indicano che la caspofungina è ben tollerata anche in cicli di trattamento più prolungati (fino a 162 giorni in pazienti adulti e fino a 87 giorni in bambini).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si osserva un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di circa il 30%. Tuttavia, non è necessario un aggiustamento della dose di mantenimento. L’esperienza con il medicinale in pazienti di età pari o superiore a 65 anni è limitata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario aggiustare la dose del medicinale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti adulti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessario aggiustare la dose del medicinale. Nei pazienti adulti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) si raccomanda di somministrare il medicinale alla dose di 35 mg al giorno, tenendo conto dei dati di farmacocinetica. Nel primo giorno deve essere somministrata una dose di carico iniziale di 70 mg. Non esiste esperienza clinica nell’uso del medicinale in pazienti adulti con grave compromissione epatica (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) e in bambini con qualsiasi grado di compromissione epatica (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Somministrazione concomitante con induttori degli enzimi metabolizzanti

Quando il medicinale Caspofungina Asino viene somministrato contemporaneamente ad alcuni induttori degli enzimi metabolizzanti (efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina) in pazienti adulti, la dose giornaliera del medicinale Caspofungina Asino deve essere aumentata a 70 mg (dopo la somministrazione della dose di carico di 70 mg) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando il medicinale Caspofungina Asino viene somministrato contemporaneamente ai suddetti induttori degli enzimi metabolizzanti in bambini di età compresa tra 12 mesi e 17 anni, si deve prendere in considerazione l’aumento della dose giornaliera del medicinale Caspofungina Asino a 70 mg/m² (non superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Dopo il ricostituito e diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta per circa 1 ora. Caspofungina Asino deve essere somministrata come infusione giornaliera singola.

Ricostituzione del medicinale Caspofungina Asino

Fase 1. Ricostituzione dei flaconcini standard

Per ricostituire il medicinale, estrarre il flaconcino dal frigorifero e lasciarlo raggiungere la temperatura ambiente; quindi, in condizioni asettiche, aggiungere 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione ricostituita sarà di 5,2 mg/ml (nei flaconcini da 50 mg).

Il prodotto liofilizzato bianco o quasi bianco si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino a ottenere una soluzione limpida. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per assicurarsi dell’assenza di particelle meccaniche o di cambiamenti di colore. Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a una temperatura ≤ 25 °C.

Fase 2. Aggiunta del medicinale ricostituito Caspofungina Asino al liquido per infusione

Solventi per la preparazione della soluzione finale per infusione: soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezioni o soluzione di Ringer con lattato. La soluzione standard per infusione da somministrare al paziente viene preparata in condizioni asettiche aggiungendo la quantità appropriata di concentrato ricostituito (come indicato nella tabella 1) in un sacca o flacone da 250 ml contenente il solvente per infusione. Per dosi giornaliere di 50 mg o 35 mg, se vi è una necessità terapeutica, il volume dell’infusione può essere ridotto a 100 ml.

La soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle o cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se risulta torbida o contiene sedimenti.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione, che non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, devono essere controllate.

Tabella 1

Preparazione della soluzione per infusione per l’uso in adulti

Nota: il medicinale Caspofungina Asino non è disponibile in flaconcini da 70 mg.

Dosaggio*	Volume di Caspofungina Asino ricostituito da trasferire nel sacchetto o nella fiala contenente la soluzione per infusione	Preparazione standard (Caspofungina Asino ricostituito aggiunto a 250 ml di soluzione) Concentrazione finale	Volume ridotto di infusione (Caspofungina Asino ricostituito aggiunto a 100 ml di soluzione) Concentrazione finale
50 mg	10 ml	0,20 mg/ml	−
50 mg con volume ridotto	10 ml	−	0,47 mg/ml
35 mg in caso di compromissione epatica moderata (da un flacone da 50 mg)	7 ml	0,14 mg/ml	−
35 mg in caso di compromissione epatica moderata (da un flacone da 50 mg) con volume ridotto	7 ml	−	0,34 mg/ml
70 mg (da due flaconi da 50 mg)**	14 ml	0,28 mg/ml	Non raccomandato

* Il contenuto di tutti i flaconi deve essere ricostituito in 10,5 ml.

**La dose di 70 mg può essere preparata utilizzando due flaconi da 50 mg ciascuno.

Preparazione della soluzione per infusione per l'uso pediatrico

Determinazione della superficie corporea

Prima di preparare la soluzione per infusione, si deve determinare la superficie corporea del paziente secondo la seguente formula: altezza (cm) × massa corporea (kg) Superficie corporea (m2) = 3 600

Preparazione della soluzione per infusione da somministrare in dosi di 70 mg/m² e 50 mg/m² ai bambini di età superiore a 3 mesi (utilizzando flaconcini da 50 mg).

1. Calcolare la dose di carico effettiva / la dose di mantenimento giornaliera per il bambino utilizzando l’indice della superficie corporea:

Per la dose di 70 mg/m²:

superficie corporea (m²) × 70 mg/m² = dose di carico.

Per la dose di 50 mg/m²:

superficie corporea (m²) × 50 mg/m² = dose di mantenimento giornaliera.

La dose di carico massima nel primo giorno non deve superare i 70 mg, indipendentemente dal valore calcolato.

La dose di mantenimento giornaliera non deve superare i 70 mg, indipendentemente dal valore calcolato.

1. Prelevare il flaconcino refrigerato del medicinale Caspofungina Asino dal frigorifero e lasciarlo a temperatura ambiente.
2. In condizioni asettiche, aggiungere 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il liofilizzato di colore bianco o quasi bianco si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino a ottenere una soluzione limpida. La soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a temperatura ≤ 25 ºC. Ispezionare la soluzione ricostituita per verificare l’assenza di particelle meccaniche o cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se risulta torbida o contiene sedimenti. La concentrazione finale della soluzione ricostituita sarà di 5,2 mg/ml (nei flaconcini da 50 mg).
3. Dal flaconcino con la soluzione ricostituita prelevare il volume corrispondente alla dose di carico / dose di mantenimento giornaliera calcolata (vedi punto 1 sopra). In condizioni asettiche, trasferire questo volume* in una sacca o bottiglia per infusione contenente 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 %, 0,45 % o 0,225 % per iniezioni, oppure soluzione di Ringer lattato per iniezioni. Questo volume* di medicinale ricostituito Caspofungina Asino può anche essere aggiunto a un volume ridotto di soluzione di sodio cloruro 0,9 %, 0,45 % o 0,225 % per iniezioni o soluzione di Ringer lattato per iniezioni. Non superare la concentrazione finale della soluzione – 0,5 mg/ml. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione, che non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, devono essere controllate.

* Il prelievo di 10 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino garantisce la dose dichiarata completa di caspofungina (50 mg).

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini (vedere sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Caspofungina Asino nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state adeguatamente studiate.

Sovradosaggio

È stato riportato un caso di somministrazione accidentale di caspofungina alla dose di 400 mg in un giorno, senza conseguente insorgenza di reazioni avverse clinicamente significative.

La caspofungina non viene eliminata con la dialisi.

Effetti indesiderati

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (anafilassi e reazioni avverse in cui l'istamina potrebbe essere il mediatore).

In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati segnalati anche edema polmonare, sindrome da distress respiratorio nell'adulto e infiltrati ai raggi X.

Adulti

Negli studi clinici, 1865 adulti hanno ricevuto una o più dosi di Caspofungina Asino: 564 pazienti con neutropenia febbrile (studio di terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezione localizzata da Candida e ulteriori 394 soggetti arruolati negli studi di Fase I. Nello studio di terapia empirica, i pazienti ricevevano chemioterapia per neoplasia maligna oppure erano stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (inclusi 39 trapianti allogenici). Negli studi con pazienti con infezione confermata da Candida, la maggior parte dei pazienti con candidiasi invasiva presentava gravi malattie di base (ad esempio neoplasie ematologiche o altre forme maligne, intervento chirurgico recente, HIV), che richiedevano l’uso di numerosi farmaci concomitanti. Nello studio non comparativo su Aspergillus, i pazienti presentavano spesso gravi condizioni mediche (come trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche, neoplasie ematologiche, tumori solidi o organo trapiantato), che richiedevano terapie combinate.

La reazione avversa più frequentemente riportata correlata alla modalità di somministrazione del medicinale in tutti i gruppi di pazienti è stata la flebite. Altre reazioni locali includevano: eritema, dolore/sensibilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Le alterazioni cliniche e di laboratorio nei 1780 adulti complessivi trattati con Caspofungina Asino sono state generalmente lievi e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 2

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e/o l’impiego post-marketing

Classe di sistema e organo	Frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)	Sconosciuto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili)
Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico	riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, riduzione del numero di leucociti	anemia, trombocitopenia, coagulopatia, leucopenia, aumento del numero di eosinofili, riduzione del numero di piastrine, aumento del numero di piastrine, riduzione del numero di linfociti, aumento del numero di leucociti, riduzione del numero di neutrofili
Dal punto di vista del metabolismo e dell’equilibrio delle sostanze	ipokaliemia	ritenzione idrica, ipomagnesemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica
Dal punto di vista psichico		ansia, disorientamento, insonnia
Dal punto di vista del sistema nervoso	cefalea	capogiri, disgeusia, parestesie, sonnolenza, tremore, ipoestesia
Dal punto di vista degli organi della vista		itterizia della sclera, visione offuscata, edema delle palpebre, aumento della lacrimazione
Dal punto di vista del cuore		palpitazioni, tachicardia, aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia
Dal punto di vista del sistema vascolare	flebite	tromboflebite, sensazione di afflusso di sangue al viso e alla parte superiore del corpo, sensazione di calore, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa
Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino	dispnea	congestione nasale, dolore faringolaringeo, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, crepitii, respiro sibilante
Dal punto di vista dell’apparato gastrointestinale	nausea, diarrea, vomito	dolore addominale, dolore nell’area superiore dell’addome, secchezza della bocca, dispepsia, senso di disagio gastrico, meteorismo, ascite, stitichezza, disfagia, flatulenza
Dal punto di vista del sistema epatobiliare	aumento degli indici di funzionalità epatica – alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina coniugata, bilirubina ematica	colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, itterizia, alterazione della funzionalità epatica, epatotossicità, malattia epatica, aumento del livello di gamma-glutamil transferasi
Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzioni cutanee, prurito, eritema, iperidrosi	eritema multiforme, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione pruriginosa, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione morbilloide, lesioni cutanee	necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»)
Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia	dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore osseo, debolezza muscolare, mialgia
Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie		insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Condizioni generali e alterazioni correlate al metodo di somministrazione del medicinale	aumento della temperatura corporea, brividi, prurito nel sito di infusione	dolore, dolore nel sito di inserimento del catetere, debolezza, sensazione di freddo, sensazione di calore, eritema nel sito di infusio, indurimento nel sito di infusione, dolore nel sito di infusione, gonfiore nel sito di infusione, flebite nel sito di somministrazione, edema periferico, dolore, disagio nel torace, dolore al torace, edema del viso, sensazione di variazione della temperatura corporea, indurimento, ematoma nel sito di infusione, irritazione nel sito di infusione, flebite nel sito di infusione, eruzione cutanea nel sito di infusione, orticaria nel sito di infusione, eritema nel sito di somministrazione, gonfiore nel sito di somministrazione, dolore nel sito di somministrazione, tumefazione nel sito di somministrazione, malessere, edemi
Esami diagnostici	riduzione del livello di potassio nel sangue, riduzione del livello di albumina nel sangue	aumento del livello di creatinina nel sangue, esame delle urine positivo per emazie, riduzione del livello totale di proteine, proteine nelle urine, allungamento del tempo di protrombina, accorciamento del tempo di protrombina, riduzione del livello di sodio nel sangue, aumento del livello di sodio nel sangue, riduzione del livello di calcio nel sangue, aumento del livello di calcio nel sangue, riduzione del livello di cloruri nel sangue, aumento del livello di glucosio nel sangue, riduzione del livello di magnesio nel sangue, riduzione del livello di fosforo nel sangue, aumento del livello di fosforo nel sangue, aumento dell’azotemia, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, riduzione del livello di bicarbonato nel sangue, aumento del livello di cloruri nel sangue, aumento del livello di potassio nel sangue, aumento della pressione arteriosa, riduzione del livello di acido urico nel sangue, sangue nelle urine, rumori respiratori patologici, riduzione del livello di anidride carbonica, aumento del livello di farmaci immunosoppressori nel sangue, aumento del rapporto internazionale normalizzato, cilindri nelle urine, esame delle urine positivo per leucociti, aumento del pH delle urine

L’uso di caspofungina alla dose di 150 mg al giorno (per un periodo fino a 51 giorni) è stato valutato in 100 pazienti adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»). In questo studio è stato confrontato l’uso di caspofungina alla dose di 50 mg al giorno (dopo un dosaggio di carico di 70 mg nel primo giorno) con la dose di 150 mg al giorno nel trattamento della candidiasi invasiva. In questo gruppo di pazienti, la sicurezza dell’uso della caspofungina alla dose più elevata è stata in generale simile a quella osservata con la dose di 50 mg al giorno. Nei due gruppi di trattamento, il numero di pazienti con reazioni avverse gravi correlate all’uso di caspofungina o con reazioni che hanno portato all’interruzione della caspofungina è stato simile.

Popolazione pediatrica

I dati di 5 studi clinici completati, ai quali hanno partecipato 171 bambini, indicano che la frequenza complessiva di reazioni avverse cliniche (26,3%; intervallo di confidenza 95% – 19,9, 33,6) non è maggiore rispetto a quella osservata negli adulti trattati con caspofungina (43,1%; intervallo di confidenza 95% – 40,0, 46,2). Tuttavia, i bambini potrebbero presentare un profilo di reazioni avverse diverso rispetto agli adulti. Le reazioni avverse cliniche più comuni segnalate nei bambini trattati con caspofungina, correlate all’assunzione del medicinale, sono state: aumento della temperatura corporea (11,7%), eruzione cutanea (4,7%) e cefalea (2,9%).

Le reazioni avverse sono riportate nella tabella 3

Tabella 3

Classe del sistema di organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)
Patologie del sistema emolinfopoietico		aumento del numero di eosinofili
Patologie del sistema nervoso		cefalea
Patologie cardiache		tachicardia
Patologie del sistema vascolare		afflusso di sangue al viso, ipotensione arteriosa
Patologie epatobiliari		aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST))
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		eruzioni cutanee, prurito
Condizioni generali e alterazioni legate alla modalità di somministrazione del medicinale	febbre	brividi, dolore nel sito di inserzione del catetere
Esami diagnostici		riduzione del livello di potassio, ipomagnesemia, aumento del livello di glucosio, riduzione del livello di fosforo, aumento del livello di fosforo

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Il tempo di conservazione del medicinale dopo il ricostituito del concentrato per soluzione per infusione e la soluzione diluita per infusione non è cumulativo.

Concentrato ricostituito per soluzione per infusione

La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è confermata per un periodo di 24 ore a una temperatura ≤ 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato subito, il tempo e le condizioni di conservazione dopo ricostituzione dipendono dalla responsabilità dell'utilizzatore, ma generalmente non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Non congelare il concentrato ricostituito per soluzione per infusione.

Soluzione per infusione diluita

La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo diluizione è confermata per 24 ore a una temperatura ≤ 25 °C e per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato subito, il tempo e le condizioni di conservazione dopo diluizione dipendono dalla responsabilità dell'utilizzatore, ma generalmente non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità

Non utilizzare solventi contenenti glucosio, poiché Caspofungina Asino è instabile in tali soluzioni.

Poiché non sono disponibili studi di compatibilità, Caspofungina Asino non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezionamento

50 mg in un flaconcino. 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore

BAG Health Care GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Amtsgerichtsstraße 1-5, Lich, 35423, Germania.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

SRL «ASINO UCRAINA»

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vaclav Havel, 8.

In caso di reazioni avverse o domande riguardo alla sicurezza ed efficacia del medicinale, rivolgersi al dipartimento di farmacovigilanza della SRL «ASINO UCRAINA» all'indirizzo: viale Vaclav Havel, 8, Kiev, 03124, telefono/fax: +38 044 281 2333.