Касодекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАСОДЕКС (CASODEX®)

Состав:

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамида;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; магния стеарат; гипромеллоза; макрогол 300; повидон; натрия крахмалогликолят (тип А); диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением логотипа с одной стороны и дозировкой с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бикалутамид — нестероидный антиандроген, не оказывающий иного влияния на эндокринную систему. Он связывается с немутантными («дикого типа») или нормальными андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене препарата Касодекс у определённой части пациентов может развиваться синдром отмены антиандрогенных препаратов.

Клиническая эффективность и безопасность

Касодекс 150 мг изучали в качестве терапии у пациентов с локализованными (Т1–Т2N0 или NХ, M0) или местно-распространёнными (Т3–Т4, любые N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединённого анализа трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Касодекс применяли как немедленную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или лучевой терапии (в основном — дистанционная лучевая терапия внешним источником). На момент медианы наблюдения 9,7 лет объективное прогрессирование заболевания отмечено у 36,6 % и 38,17 % пациентов, получавших Касодекс и плацебо соответственно.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее выраженным у лиц с высоким риском прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут прийти к выводу, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в частности при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 лет различий в общей выживаемости выявлено не было, причём смертность составила 31,4 % (относительный риск (ОР) = 1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,94–1,09). Однако при проведении анализа результатов исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана – Мейера, у пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы приведены в следующих таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местно-распространённым раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местно-распространённым заболеванием

в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только Касодекс, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших Касодекс в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверных различий в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в ином случае применяли бы тактику динамического наблюдения, сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). С учётом соотношения польза/риск применения препарата Касодекс пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность препарата Касодекс 150 мг для лечения пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы без метастазов, которым показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в совместном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазов (М0), ранее не получавших терапию. На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения Касодекса и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако статистически эквивалентность обоих методов лечения оценить невозможно.

В ходе объединённого анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазами (М1), ранее не получавших терапию, при уровне смертности 43 % Касодекс 150 мг был оценён как менее эффективный по сравнению с кастрацией по времени выживания (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года.

Бикалутамид является рацемической смесью с антиандрогенной активностью, представленной почти исключительно (R)-энантиомером.

Дети.

Исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и лактации»).

Фармакокинетика

Всасывание

Бикалутамид хорошо всасывается при пероральном приёме. Клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность препарата не выявлено.

Распределение

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат 96 %, (R)-энантиомер >99 %) и подвергается интенсивному метаболизму (путём окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью приблизительно в равных количествах.

Биотрансформация

(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы составляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном приёме препарата Касодекс 150 мг (R)-энантиомер в результате длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл отмечено при приёме суточной дозы 150 мг Касодекса. В стабильной фазе на долю преобладающего активного (R)-энантиомера приходится 99 % общей циркулирующей концентрации энантиомеров.

Элиминация (выведение)

В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Касодекс 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может попасть в организм женщины-партнёра во время полового акта, низкое и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, вызывающего влияние на потомство у лабораторных животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или лёгких, а также лёгкой и умеренной степени тяжести поражения печени. Имеются данные о том, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

Касодекс 150 мг назначают в качестве монотерапии, а также в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с локально-распространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Касодекс 150 мг также назначают для лечения пациентов с локально-распространённым неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Противопоказания.

Касодекс 150 мг противопоказан к применению женщинам и детям (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Касодекс 150 мг противопоказан пациентам, у которых ранее отмечалась реакция гиперчувствительности к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Одновременный приём Касодекса с терфенадином, астемизолом или цизапридом противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и оказывает меньшее ингибирующее действие на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования с применением антипирена в качестве маркера активности цитохрома Р450 (CYP) не выявили потенциальной взаимосвязи с Касодексом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась на 80 % после одновременного приёма в течение 28 дней с Касодексом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также Касодекс следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов.

Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если наблюдаются признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется тщательно контролировать его концентрацию в плазме и клиническое состояние пациента после начала или прекращения лечения Касодексом.

С осторожностью следует назначать Касодекс при применении препаратов, которые могут подавлять окисление лекарственных средств, таких как циметидин, кетоконазол. Теоретически это может привести к повышению концентрации Касодекса в плазме, что может вызвать усиление побочных эффектов препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Сообщалось об усилении действия варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приёме с Касодексом. Поэтому при применении Касодекса у пациентов, одновременно получающих кумариновые антикоагулянты, рекомендуется тщательный мониторинг ПТ/МНО и следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать Касодекс одновременно с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Лечение препаратом следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Имеются определённые данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени выведение препарата замедляется, что может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому Касодекс 150 мг следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжёлыми поражениями печени.

В связи с возможностью изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений может возникнуть в течение первых 6 месяцев применения Касодекса.

Редко при назначении Касодекса 150 мг наблюдались тяжёлые нарушения функции печени, поступали сообщения о летальных исходах (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжёлых нарушений функции печени лечение Касодексом 150 мг следует прекратить.

Пациентам, у которых наблюдается объективное прогрессирование заболевания на фоне повышения уровня ПСА (простат-специфический антиген), следует рассмотреть возможность прекращения терапии Касодексом.

Установлено, что бикалутамид угнетает активность Р450 (CYP3A4), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших Касодекс 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового излучения, а также использовать средства защиты от солнца во время приёма Касодекса 150 мг. При стойкой и/или тяжёлой реакции фоточувствительности следует начать соответствующую симптоматическую терапию.

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врождённой лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать данный препарат.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе удлинения интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед началом лечения Касодексом должен оценить соотношение риска и пользы, учитывая потенциальный риск развития желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивалось и сообщений о таких изменениях у пациентов, получавших Касодекс, не поступало, пациентам и/или их партнёршам во время лечения и в течение 130 дней после окончания терапии препаратом Касодекс следует использовать эффективные методы контрацепции.

Поступали сообщения об усилении действия кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших Касодекс, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском развития кровотечений. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО, а также рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и лактации

Беременность

Бикалутамид противопоказан для применения женщинам, приём препарата противопоказан в период беременности.

Лактация (грудное вскармливание)

Бикалутамид противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Фертильность

Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Касодекс не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Однако следует учитывать, что часто могут возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые мужчины, в том числе пожилого возраста: одна таблетка 150 мг внутрь один раз в сутки.

Касодекс 150 мг необходимо принимать длительно, как минимум в течение 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется.

Повышенная кумуляция может наблюдаться у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Касодекс противопоказан к применению у детей (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Данные о передозировке у людей отсутствуют. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку Касодекс в значительной степени связывается с белками и не выделяется в неизмененном виде с мочой. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным невозможно установить частоту возникновения).

Таблица 3

a Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто исчезают или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

b У большинства пациентов, получавших Касодекс 150 мг в качестве монотерапии, сообщалось о гинекомастии и/или болезненности молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5 % пациентов. Гинекомастия может не исчезать самостоятельно после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

с Из-за стандартов кодирования, используемых в исследованиях EPC, побочные явления «сухой кожи» кодировались как «сыпь» в соответствии с терминологией COSTART. Поэтому отдельное описание частоты не может быть определено для дозы Касодекса 150 мг, однако предполагается такая же частота, как и для дозы 50 мг.

d Включено в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение в открытых исследованиях (программа Early Prostate Cancer (EPC) в группах Касодекса 150 мг.

e Включено в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как побочном явлении у пациентов, получавших лечение в открытых исследованиях EPC в группах Касодекса 150 мг.

Увеличение ПЧ/МНВ: в отчетах пострегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с Касодексом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.