Kasodeks

INSTRUKCJA dot. stosowania leku KASODEKS (CASODEX®)

Skład:

substancja czynna: bikalutamid;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg bikalutamidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; stearynian magnezu; hydroksypropyloceluloza; makrogol 300; povidon; skrobioglikolan sodu (typ A); dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o białej barwie z oznaczeniem logotypu po jednej stronie i dawką po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpodagrowe. Kod ATX L02B B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bikalutamid – niesteroidowy antyandrogen, który nie wywiera innego wpływu na układ endokrynny. Wiąże się z niemutowanymi („typu dzikiego”) lub normalnymi receptorami androgenowymi bez aktywowania ekspresji genów, w ten sposób hamując działanie androgenów. W wyniku tego hamowania obserwuje się regresję guza gruczołu krokowego. Po odstawieniu leku Kasodeks u części pacjentów może wystąpić zespół odstawienia antyandrogenów.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Kasodeks w dawce 150 mg badano jako terapię u pacjentów z lokalizowanymi (T1–T2N0 lub NX, M0) lub lokalnie zaawansowanymi (T3–T4, dowolne N, M0; T1–T2, N+, M0) guzami gruczołu krokowego bez przerzutów w ramach analizy połączonej trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 8113 pacjentów. Kasodeks stosowano jako natychmiastową terapię hormonalną lub jako terapię adiuwantową po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (głównie zewnętrzna radioterapia wiązką). W chwili średniego okresu obserwacji wynoszącego 9,7 roku u 36,6% i 38,17% pacjentów otrzymujących odpowiednio Kasodeks lub placebo stwierdzono obiektywne postępowanie choroby.

Zmniejszenie ryzyka obiektywnego postępowania choroby odnotowano u większości pacjentów w grupach, jednak było ono najbardziej widoczne u osób z wysokim ryzykiem postępowania choroby. Dlatego lekarze kliniczni mogą uznać, że optymalną strategią leczenia pacjentów z niskim ryzykiem postępowania choroby, w szczególności przy zastosowaniu adiuwantowym po radykalnej prostatektomii, może być odroczenie terapii hormonalnej do momentu pojawienia się objawów postępowania choroby.

W chwili średniego okresu obserwacji wynoszącego 9,7 roku nie zaobserwowano żadnej różnicy w przeżyciu ogólnym, przy czym śmiertelność wynosiła 31,4% (względne ryzyko (WR) = 1,01; 95% przedział ufności (PU) = 0,94–1,09). Jednak analiza wyników podgrup wykazała pewne tendencje.

Dane dotyczące przeżycia bez postępowania choroby oraz przeżycia ogólnego, oparte na analizie metodą Kaplana-Meiera u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, przedstawiono w poniższych tabelach:

Tabela 1

Stosunek liczby pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego i postępowaniem choroby w podgrupach z różnymi schematami leczenia

Tabela 2

Przeżycie ogólne pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną

w podgrupach z różnymi schematami leczenia

U pacjentów z lokalizowanym schorzeniem, którzy otrzymywali wyłącznie Kasodeks, nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżyciu bez progresji procesu nowotworowego. Również u pacjentów z lokalizowanym schorzeniem, którzy otrzymywali Kasodeks jako terapię uzupełniającą po radioterapii (OR 0,98; 95 % CI 0,80–1,20) lub radykalnej prostatektomii (OR 1,03; 95 % CI 0,85–1,25), nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżyciu ogólnym. U pacjentów z lokalizowanym schorzeniem, którym w innych okolicznościach zastosowano by taktykę obserwacji dynamicznej, utrzymuje się również tendencja do obniżenia poziomu przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (OR 1,15; 95 % CI 1,00–1,32). Biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka, stosowanie leku Kasodeks u pacjentów z lokalizowanym schorzeniem nie jest uważane za uzasadnione.

W innym programie skuteczność leku Kasodeks 150 mg w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, u których wskazano natychmiastową kastrację, została zademonstrowana w analizie połączonej dwóch badań, w których wzięło udział 480 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii. Na moment średniego czasu obserwacji wynoszącego 6,3 roku, poziom śmiertelności wynosił 56% i nie różnił się istotnie statystycznie w grupach stosowania Kasodeksu i kastracji (OR 1,05; CI 0,81–1,36); jednakże równoważność obu metod leczenia nie może być oceniona statystycznie.

W trakcie analizy połączonej dwóch badań, w których wzięło udział 805 pacjentów z przerzutami (M1), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii, przy poziomie śmiertelności 43%, Kasodeks 150 mg został oceniony jako mniej skuteczny niż kastracja pod względem czasu przeżycia (OR 1,30; CI 1,04–1,65), przy czym różnica liczbowo wynosiła 42 dni (6 tygodni) przy medianie przeżycia wynoszącej 2 lata.

Bikalutamid jest mieszaniną racemiczną o aktywności antyandrogennej, reprezentowaną niemal wyłącznie przez (R)-enancjomer.

Dzieci.

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Farmakokinetyka

Absorpcja

Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Brak dowodów klinicznie istotnego wpływu jedzenia na biodostępność leku.

Rozkład

Bikalutamid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami (racemat 96%, (R)-enancjomer >99%) i podlega intensywnemu metabolizmowi (poprzez utlenianie i glukuronidację); jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w przybliżeniu w równych ilościach.

Biotransformacja

(S)-enancjomer jest bardzo szybko wydalany w porównaniu z (R)-enancjomorem; okres półtrwania ostatniego w osoczu wynosi około 1 tygodnia.

Przy codziennym podawaniu leku Kasodeks 150 mg (R)-enancjomer ze względu na długi okres półtrwania kumuluje się w osoczu krwi w stężeniu 10-krotnie wyższym.

Stężenie płytkowe (R)-enancjomerynu na poziomie około 22 μg/ml obserwowano po podaniu dobowej dawki 150 mg Kasodeksu. W fazie ustalonej na udział dominującego (R)-enancjomerynu przypada 99% całkowitej ilości krążących enancjomerów.

Eliminacja (wydalanie)

Podczas badania klinicznego średnie stężenie (R)-bikalutamidu w nasieniu mężczyzn otrzymujących Kasodeks 150 mg wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bikalutamidu, która potencjalnie może dostać się do organizmu partnerki podczas stosunku, jest niska i może wynosić około 0,3 μg/ml, co jest poniżej poziomu powodującego wpływ na potomstwo u zwierząt laboratoryjnych.

Grupy specjalne pacjentów

Farmakokinetyka (R)-enancjomerynu nie zależy od wieku, uszkodzenia nerek ani od lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości uszkodzenia wątroby. Istnieją dowody, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby (R)-enancjomer jest wolniej wydalany z osocza krwi.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Kasodeks 150 mg stosuje się jako monoterapię oraz jako terapię uzupełniającą w połączeniu z radykalną prostatektomią lub radioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w przypadku wysokiego ryzyka postępu choroby (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Kasodeks 150 mg stosuje się również w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym, niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego, gdy zabieg chirurgiczny lub inne interwencje medyczne są nieprzyjęte lub nie mogą być zastosowane.

Przeciwwskazania.

Kasodeks 150 mg jest przeciwwskazany w stosowaniu u kobiet i dzieci (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Kasodeks 150 mg jest przeciwwskazany u chorych, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie Kasodeksu z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania in vitro wykazały, że R-bikalutamid jest inhibitorem CYP3A4 i wykazuje słabszy efekt inhibitora aktywności CYP2C9, 2C19 oraz 2D6. Choć badania kliniczne, w których stosowano antypyrynę jako marker aktywności cytochromu P450 (CYP), nie wskazują na potencjalną interakcję z Kasodeksem, średni stężenie midazolamu (pole pod krzywą farmakokinetyczną) zwiększyło się o 80% po jednoczesnym stosowaniu przez 28 dni z Kasodeksem. Dla leków o wąskim zakresie terapeutycznym takie zwiększenie może mieć istotne znaczenie. W związku z tym jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Kasodeks należy również stosować z ostrożnością w połączeniu z takimi związkami jak cyklosporyna i blokery kanałów wapniowych.

Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, szczególnie jeśli występują objawy nasilenia działania leku lub pojawiają się działania niepożądane w wyniku jego stosowania. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się dokładne monitorowanie jej stężenia w osoczu oraz stanu klinicznego pacjenta po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia Kasodeksem.

Kasodeks należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą hamować utlenianie leków, takimi jak cyklotydyna, ketokonazol. Teoretycznie może to prowadzić do zwiększenia stężenia Kasodeksu w osoczu, co może nasilić działania niepożądane leku.

Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać kumarynowy lek przeciwkrzepliwy warfarynę z miejsc wiązania z białkami. Opisywano nasilenie działania warfaryny i innych kumarynowych leków przeciwkrzepliwych przy jednoczesnym stosowaniu z Kasodeksem. Dlatego podczas stosowania Kasodeksu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kumarynowe leki przeciwkrzepliwe, zaleca się dokładne monitorowanie PT/INR i należy rozważyć korektę dawki leków przeciwkrzepliwych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Ponieważ terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy z ostrożnością przepisywać Kasodeks jednoczesnie z lekami, które mogą wydłużać interwał QT lub powodować rozwój tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyramyda) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, neuroleptyki itp. (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem należy rozpoczynać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Bikalutamid jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Pewne dane pozwalają przypuszczać, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby wydalanie leku jest opóźnione, co może prowadzić do kumulacji bikalutamidu. Dlatego Kasodeks 150 mg należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi uszkodzeniami wątroby.

Z uwagi na możliwość zaburzeń funkcji wątroby należy okresowo kontrolować próby wątrobowe. Oczekuje się, że większość zmian może wystąpić w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania Kasodeksu.

Rzadko podczas stosowania Kasodeksu 150 mg obserwowano ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, odnotowano przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać leczenie Kasodeksem 150 mg.

U pacjentów, u których stwierdza się obiektywną progresję choroby wraz ze wzrostem stężenia PSA (antygen specyficzny prostaty), należy rozważyć możliwość przerwania terapii Kasodeksem.

Wykazano, że bikalutamid hamuje aktywność CYP3A4 (P450), dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W rzadkich przypadkach zgłaszano reakcje fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących Kasodeks 150 mg. Pacjentom należy zalecić unikanie bezpośredniego oddziaływania nadmiernego światła słonecznego lub światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych przed słońcem podczas przyjmowania Kasodeksu 150 mg. W przypadku trwałej i/lub ciężkiej reakcji na światło należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Terapia antyandrogenami może prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, a także u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarz powinien przed rozpoczęciem leczenia Kasodeksem ocenić stosunek ryzyka do korzyści, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Terapia antyandrogenowa może powodować zmiany w morfologii plemników. Chociaż wpływ bikalutamidu na morfologię plemników nie był oceniany i nie zgłaszano takich zmian u pacjentów przyjmujących Kasodeks, pacjentom oraz/lub ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 130 dni po zakończeniu terapii lekiem Kasodeks.

Zgłaszano nasilenie działania antykoagulantów kumarynowych u pacjentów jednoczesnie przyjmujących Kasodeks, co może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego (PT) i międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Niektóre przypadki były związane z ryzykiem krwawienia. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu PT/INR oraz należy rozważyć korektę dawki antykoagulantów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią

Ciąża

Bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, zabronione jest jego stosowanie w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Bikalutamid jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Płodność

W badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne pogorszenie płodności mężczyzn. U ludzi należy przypuszczać okresową subpłodność lub bezpłodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Kasodeks nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu ani pracy z złożonymi mechanizmami. Należy jednak pamiętać, że często może występować senność i zawroty głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci przyjmujący ten lek powinni zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli mężczyźni, w tym osoby starsze: jedna tabletka 150 mg doustnie, raz na dobę.

Kasodeks 150 mg należy przyjmować przez dłuższy czas, co najmniej przez 2 lata lub do pojawienia się objawów postępującego choroby.

Grupy szczególne

Niewydolność nerek: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby.

Zwiększona kumulacja może występować u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Kasodeks jest przeciwwskazany u dzieci (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

Brak danych na temat przedawkowania u ludzi. Nie istnieje specyficzny antydotum; leczenie jest objawowe. Dializa może być nieskuteczna, ponieważ Kasodeks silnie wiąże się z białkami osocza i nie wydala się w niezmienionej postaci z moczem. W przypadku przedawkowania wskazane jest ogólne leczenie wspierające, w tym monitorowanie wskaźników życiowych.

Reakcje niepożądane.

Reakcje niepożądane wymieniono według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (≤1/10 000), częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości występowania).

Tabela 3

a Zmiany ze strony wątroby rzadko są ciężkie i często ustępują lub słabną podczas kontynuowania leczenia lub po jego zakończeniu.

b U większości pacjentów otrzymujących Kasodeks 150 mg jako monoterapię zgłaszano ginekomastię i/lub ból gruczołów mлечnych. W badaniach objawy te uznawano za ciężkie u 5% pacjentów. Ginekomastia może nie ustąpić samorzutnie po zakończeniu terapii, szczególnie po długotrwałym leczeniu.

c Z powodu standardów kodowania stosowanych w badaniach EPC, niepożądane zjawiska „suchej skóry” były kodowane jako „wysypka”, zgodnie z terminologią COSTART. Dlatego nie można określić oddzielnej częstości występowania dla dawki Kasodeksu 150 mg, jednak przewiduje się taką samą częstość, jak dla dawki 50 mg.

d Dołączone do listy działań niepożądanych leku po przeanalizowaniu danych pozarejestracyjnych. Częstość została określona na podstawie częstości zgłoszeń o niewydolności wątroby u pacjentów otrzymujących leczenie w otwartych badaniach (program Early Prostate Cancer (EPC) w grupach Kasodeks 150 mg.

e Dołączone do listy działań niepożądanych leku po przeanalizowaniu danych pozarejestracyjnych. Częstość została określona na podstawie częstości zgłoszeń o zapaleniu płuc międzypłuczkowym jako działaniu niepożądanych u pacjentów otrzymujących leczenie w otwartych badaniach EPC w grupach Kasodeks 150 mg.

Wzrost PT/INR: w doniesieniach z okresu pozarejestracyjnego zgłaszano interakcję leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn z Kasodeksem (patrz punkty „Szczególne wskazania dot. stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania bilansu korzyści/ryzyka. Osobom pracującym w ochronie zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze, 2 blistery w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

AstraZeneca UK Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Wielka Brytania.