Casodex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CASODEX® (CASODEX)

Composizione:

Principio attivo: bicalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide;

Eccipienti: lattosio monoidrato; magnesio stearato; ipromellosa; macrogol 300; povidone; sodio croscarmellosso (tipo A); diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco, rivestite con film, con impresso il logo da un lato e la forza del principio attivo dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiandrogeni. Codice ATC L02B B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo che non ha altri effetti sul sistema endocrino. Si lega ai recettori androgenici non mutati (di tipo «wild type») o normali senza attivare l'espressione genica, inibendo così l'attività degli androgeni. Come risultato di tale inibizione si osserva la regressione del tumore della prostata. In alcuni pazienti, l'interruzione del trattamento con Casodex può provocare il cosiddetto "sindrome da sospensione degli antiandrogeni".

Efficacia clinica e sicurezza

Casodex 150 mg è stato studiato come terapia per pazienti con tumori della prostata localizzati (T1-T2N0 o NX, M0) o localmente avanzati (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0), senza metastasi, in un'analisi combinata di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a cui hanno partecipato 8113 pazienti. Casodex è stato somministrato come terapia ormonale immediata o come terapia adiuvante in seguito a prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radioterapia esterna a distanza). Al momento della mediana di osservazione di 9,7 anni, il progresso oggettivo della malattia è stato osservato rispettivamente nel 36,6% e nel 38,17% dei pazienti trattati con Casodex o con placebo.

È stato osservato una riduzione del rischio di progressione oggettiva della malattia nella maggior parte dei pazienti, ma tale riduzione è risultata particolarmente evidente nei soggetti con alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i clinici potrebbero ritenere che la strategia terapeutica ottimale per i pazienti a basso rischio di progressione della malattia, in particolare quando il farmaco viene utilizzato in regime adiuvante dopo prostatectomia radicale, possa essere quella di posticipare la terapia ormonale fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Alla mediana del periodo di osservazione di 9,7 anni, non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale, con una mortalità pari al 31,4% (rischio relativo (RR) = 1,01; intervallo di confidenza (IC) al 95% = 0,94–1,09). Tuttavia, l'analisi dei risultati nelle sottopopolazioni studiate ha evidenziato alcune tendenze.

I dati sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia e sulla sopravvivenza globale, basati sull'analisi di Kaplan-Meier, nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato sono riportati nelle seguenti tabelle:

Tabella 1

Rapporto tra pazienti con cancro prostatico localmente avanzato e progressione della malattia nelle diverse sottopopolazioni trattate con diversi regimi terapeutici

Tabella 2

Sopravvivenza complessiva nei pazienti con malattia localmente avanzata

nei sottogruppi con diversi schemi di trattamento

Nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto solo Casodex, non vi è differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto Casodex come terapia adiuvante dopo radioterapia (HR 0,98; IC 95% 0,80–1,20) o prostatectomia radicale (HR 1,03; IC 95% 0,85–1,25), non è stata osservata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale. Nei pazienti con malattia localizzata ai quali altrimenti sarebbe stata applicata una strategia di osservazione attiva, permane una tendenza al decremento della sopravvivenza rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (HR 1,15; IC 95% 1,00–1,32). Alla luce del rapporto rischio/beneficio, l'uso di Casodex nei pazienti con malattia localizzata non è considerato appropriato.

In un altro programma, l'efficacia di Casodex 150 mg nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per i quali era indicata una castrazione immediata, è stata dimostrata in un'analisi congiunta di due studi, ai quali hanno partecipato 480 pazienti con carcinoma prostatico senza metastasi (M0), mai trattati in precedenza. Al momento della mediana del periodo di osservazione di 6,3 anni, il tasso di mortalità era del 56% e non differiva in modo significativo tra i gruppi trattati con Casodex e con castrazione (HR 1,05; IC 0,81–1,36); tuttavia, l'equivalenza tra i due approcci terapeutici non può essere valutata statisticamente.

Nell'analisi combinata di due studi, ai quali hanno partecipato 805 pazienti con metastasi (M1), mai trattati in precedenza, con un tasso di mortalità del 43%, Casodex 150 mg è risultato meno efficace rispetto alla castrazione in termini di sopravvivenza (HR 1,30; IC 1,04–1,65), con una differenza numerica nel tempo fino alla morte di 42 giorni (6 settimane) e una mediana di sopravvivenza di 2 anni.

La bicalutamide è una miscela racemica con attività antiandrogena, rappresentata quasi esclusivamente dall'enantiomero (R).

Bambini.

Non sono stati effettuati studi su partecipanti pediatrici (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e durante l’allattamento»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La bicalutamide viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Non vi sono evidenze di un effetto clinicamente rilevante dell’assunzione di cibo sulla biodisponibilità del farmaco.

Distribuzione

La bicalutamide presenta un elevato grado di legame proteico (96% per il racemato, >99% per l'enantiomero (R)) ed è soggetta a un intenso metabolismo (mediante ossidazione e glucuronidazione); i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso reni e bile in quantità approssimativamente uguali.

Biotrasformazione

L'enantiomero (S) viene eliminato molto rapidamente rispetto all'enantiomero (R); l'eliminazione di quest'ultimo dal plasma ha una emivita di circa 1 settimana.

Con la somministrazione giornaliera di Casodex 150 mg, l'enantiomero (R), a causa del suo lungo emivita, si accumula nel plasma fino a raggiungere una concentrazione 10 volte superiore.

È stato osservato un plateau di concentrazione dell'enantiomero (R) di circa 22 µg/ml con la dose giornaliera di 150 mg di Casodex. Nella fase stazionaria, l'enantiomero (R), prevalentemente attivo, costituisce il 99% della quantità totale di enantiomeri circolanti.

Eliminazione

In uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini che assumevano Casodex 150 mg è risultata pari a 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente può essere trasferita all'organismo della partner femminile durante il rapporto sessuale è bassa, pari a circa 0,3 µg/ml, valore inferiore a quello che negli animali da laboratorio ha determinato effetti sulla prole.

Gruppi speciali di pazienti

La farmacocinetica dell'enantiomero (R) non dipende dall'età, dall'insufficienza renale o da quella epatica di grado lieve o moderato. Esistono evidenze che nei pazienti con grave compromissione epatica l'enantiomero (R) venga eliminato più lentamente dal plasma.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Casodex 150 mg è indicato come monoterapia e come terapia adiuvante in associazione con prostatectomia radicale o radioterapia in pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Casodex 150 mg è inoltre indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato non metastatico quando la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono accettabili o non possono essere applicati.

Controindicazioni.

Casodex 150 mg è controindicato nell’uso in donne e bambini (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Casodex 150 mg è controindicato in pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente.

L’assunzione contemporanea di Casodex con terfenadina, astemizolo o cisapride è controindicata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 e ha un effetto inibitorio minore sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene studi clinici condotti utilizzando l’antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato interazioni potenziali con Casodex, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all’80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con Casodex. Per farmaci con un intervallo terapeutico stretto, tale aumento può essere clinicamente rilevante. Pertanto, l’uso concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Casodex deve essere usato con cautela anche in associazione con composti come la ciclosporina e i bloccanti dei canali del calcio.

Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi farmaci, specialmente in presenza di segni di potenziamento dell’effetto o di effetti indesiderati legati al loro uso. Quando si utilizza ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della sua concentrazione plasmatica e dello stato clinico del paziente all’inizio o alla sospensione del trattamento con Casodex.

Casodex deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono inibire l’ossidazione dei farmaci, come cimetidina e ketoconazolo. Teoricamente, ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di Casodex, con conseguente potenziamento degli effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno mostrato che la bicalutamide può dislocare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame proteico. Sono stati riportati potenziamenti dell’effetto della warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente a Casodex. Pertanto, durante il trattamento con Casodex in pazienti che ricevono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio del PT/INR e si deve considerare la necessità di un aggiustamento della dose degli anticoagulanti (vedere i paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Poiché la terapia antiandrogena può causare un allungamento dell’intervallo QT, Casodex deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsade de pointes), come antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici, ecc. (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato sotto diretta supervisione medica.

Il bicalutamide viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Alcuni dati indicano che nei pazienti con gravi alterazioni epatiche l'eliminazione del farmaco è rallentata, il che può portare alla cumulazione di bicalutamide. Pertanto, Casodex 150 mg deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

A causa della possibile alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare periodicamente controlli delle prove epatiche. Si prevede che la maggior parte di tali alterazioni possa verificarsi entro i primi 6 mesi di trattamento con Casodex.

Raramente, durante la somministrazione di Casodex 150 mg, sono state osservate alterazioni epatiche di grado grave; sono stati riportati casi letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di alterazioni epatiche di grado grave, il trattamento con Casodex 150 mg deve essere interrotto.

Nei pazienti con progressione oggettiva della malattia associata ad un aumento dei livelli di PSA (antigene prostatico specifico), si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia con Casodex.

È stato dimostrato che il bicalutamide inibisce l'attività del CYP3A4 (P450), pertanto si deve prestare cautela quando viene somministrato contemporaneamente a farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In rari casi sono state segnalate reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti che assumevano Casodex 150 mg. Ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione diretta eccessiva alla luce solare o alla luce ultravioletta e di utilizzare prodotti protettivi solari durante il trattamento con Casodex 150 mg. Se si verifica una reazione di fotossensibilità più persistente e/o grave, si dovrà iniziare un appropriato trattamento sintomatico.

I pazienti affetti da forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, da carenza congenita di lattasi o da sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La terapia con antiandrogeni può causare un allungamento dell'intervallo QT.

Nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, così come nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico dovrà valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Casodex, considerando il potenziale rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes).

La terapia antiandrogenica può indurre alterazioni nella morfologia degli spermatozoi. Sebbene l'effetto del bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non sia stato valutato e non siano stati riportati casi di tali alterazioni nei pazienti trattati con Casodex, si raccomanda ai pazienti e/o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 130 giorni dopo la fine della terapia con Casodex.

Sono stati segnalati potenziamenti dell'effetto degli anticoagulanti cumarinici in pazienti che assumevano contemporaneamente Casodex, con conseguente aumento del tempo di protrombina (PT) e del rapporto normalizzato internazionale (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di emorragia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di PT/INR e si dovrà considerare la necessità di aggiustare la dose degli anticoagulanti (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza e l’allattamento

Gravidanza

Il bicalutamide è controindicato nell’uso da parte delle donne ed è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Il bicalutamide è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità

Uno peggioramento reversibile della fertilità maschile è stato osservato negli studi sugli animali. Nell’uomo si deve presumere un periodo di subfertilità o di sterilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Casodex non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che sonnolenza e vertigini possono verificarsi frequentemente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono questo medicinale devono essere cauti.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

Adulti, compresi gli anziani: una compressa da 150 mg per via orale una volta al giorno.

Casodex 150 mg deve essere assunto per un periodo prolungato, almeno fino a 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Gruppi particolari

Insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica.

Una maggiore cumulazione può verificarsi nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pediatria

Casodex è controindicato nei bambini (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico. La dialisi potrebbe essere inefficace poiché Casodex è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non viene escreto immodificato nelle urine. In caso di sovradosaggio, è indicata una terapia di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a ≤1/100), raro (da ≥1/10000 a ≤1/1000), molto raro (≤1/10 000), frequenza sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

a Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso si risolvono o si attenuano con la prosecuzione del trattamento o dopo la sua interruzione.

b Nella maggior parte dei pazienti trattati con Casodex 150 mg come terapia monoterapica sono state riportate ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi clinici questi sintomi sono stati considerati gravi nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente dopo l’interruzione della terapia, specialmente dopo un trattamento prolungato.

c A causa degli standard di codifica utilizzati negli studi EPC, gli eventi avversi relativi alla «pelle secca» sono stati codificati come «eruzione cutanea», secondo la terminologia COSTART. Pertanto, non è possibile determinare una frequenza specifica per la dose di Casodex 150 mg; tuttavia, si prevede che la frequenza sia la stessa osservata con la dose di 50 mg.

d Incluso nell’elenco delle reazioni avverse al farmaco sulla base dei dati post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base al numero di segnalazioni di insufficienza epatica come evento avverso in pazienti trattati negli studi aperti del programma Early Prostate Cancer (EPC) nei gruppi trattati con Casodex 150 mg.

e Incluso nell’elenco delle reazioni avverse al farmaco sulla base dei dati post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base al numero di segnalazioni di polmonite interstiziale come evento avverso in pazienti trattati negli studi aperti del programma EPC nei gruppi trattati con Casodex 150 mg.

Aumento del PT/INR: sono stati segnalati rapporti durante il monitoraggio post-commercializzazione riguardo interazioni tra anticoagulanti cumarinici e Casodex (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze ed avvertenze» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l’autorizzazione del farmaco. Tale pratica permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca UK Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito.