Casodex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CASODEX® (CASODEX®)

Composición:

Principio activo: bicalutamida;

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de bicalutamida;

Excipientes: lactosa monohidrato; estearato de magnesio; hipromelosa; macrogol 300; povidona; croscarmelosa sódica (tipo A); dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, blancos, recubiertos con película, con el logotipo grabado en una cara y la dosis impresa en la otra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiandrógenos. Código ATC L02BB03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo que no tiene otros efectos sobre el sistema endocrino. Se une a los receptores androgénicos no mutados («tipo silvestre») o normales sin activar la expresión génica, inhibiendo así la actividad de los andrógenos. Como resultado de esta inhibición, se observa la regresión del tumor de la próstata. Al interrumpir el tratamiento con Casodex, en una parte de los pacientes puede aparecer el síndrome de retirada de antiandrógenos.

Eficacia clínica y seguridad

Casodex 150 mg se estudió como terapia en pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2, N+, M0) sin metástasis, en un análisis combinado de tres estudios aleatorizados, dobles ciegos y controlados con placebo, en los que participaron 8113 pacientes. Casodex se administró como terapia hormonal inmediata o como terapia adyuvante tras prostatectomía radical o radioterapia (principalmente radioterapia externa a distancia). Al momento de la mediana de seguimiento de 9,7 años, el progreso objetivo de la enfermedad se observó en el 36,6 % de los pacientes que recibieron Casodex y en el 38,17 % de los que recibieron placebo.

Se observó una reducción del riesgo de progresión objetiva de la enfermedad en la mayoría de los pacientes, aunque este efecto fue más notable en aquellos con alto riesgo de progresión de la enfermedad. Por tanto, los clínicos podrían considerar que la estrategia óptima de tratamiento en pacientes con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, especialmente cuando se utiliza como terapia adyuvante tras prostatectomía radical, podría ser posponer la terapia hormonal hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad.

Al momento de la mediana de seguimiento de 9,7 años, no se observó diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 31,4 % (riesgo relativo [RR] = 1,01; intervalo de confianza [IC] del 95 % = 0,94–1,09). Sin embargo, al analizar los resultados por subgrupos, algunas tendencias fueron evidentes.

Los datos sobre supervivencia libre de progresión de la enfermedad y supervivencia global, basados en el análisis de Kaplan-Meier, en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado se presentan en las siguientes tablas:

Tabla 1

Proporción de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado y progresión de la enfermedad en los distintos subgrupos según el tratamiento recibido

Tabla 2

Supervivencia general de los pacientes con enfermedad localmente avanzada

en los subgrupos con diferentes esquemas de tratamiento

En pacientes con enfermedad localizada que recibieron únicamente Casodex, no se observó una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Asimismo, en pacientes con enfermedad localizada que recibieron Casodex como terapia adyuvante tras radioterapia (OR 0,98; IC 95 % 0,80–1,20) o prostatectomía radical (OR 1,03; IC 95 % 0,85–1,25), no se observó una diferencia significativa en la supervivencia global. En pacientes con enfermedad localizada a quienes en otro caso se les habría aplicado una estrategia de observación activa, también persiste una tendencia hacia una reducción en la supervivencia en comparación con los pacientes que recibieron placebo (OR 1,15; IC 95 % 1,00–1,32). Considerando la relación beneficio/riesgo, el uso de Casodex en pacientes con enfermedad localizada no se considera adecuado.

En otro programa, la eficacia de Casodex 150 mg en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado sin metástasis, a quienes se indicó castración inmediata, se demostró en un análisis combinado de dos estudios, en los que participaron 480 pacientes con cáncer de próstata sin metástasis (M0) que no habían recibido tratamiento previo. En el momento de la mediana del periodo de seguimiento de 6,3 años, la tasa de mortalidad fue del 56 % y no mostró una diferencia significativa entre los grupos tratados con Casodex y castración (OR 1,05; IC 0,81–1,36); sin embargo, la equivalencia estadística entre ambos métodos de tratamiento no puede establecerse.

En un análisis combinado de dos estudios con 805 pacientes con metástasis (M1) que no habían recibido tratamiento previo, con una tasa de mortalidad del 43 %, Casodex 150 mg se consideró menos eficaz que la castración respecto al tiempo de supervivencia (OR 1,30; IC 1,04–1,65), con una diferencia numérica en el tiempo hasta la muerte de 42 días (6 semanas) y una mediana de supervivencia de 2 años.

La biclutamida es una mezcla racémica con actividad antiandrógena, representada casi exclusivamente por el enantiómero (R).

Niños.

No se han realizado estudios con participación de niños (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Farmacocinética

Absorción

La biclutamida se absorbe bien tras la administración oral. No existen evidencias de un impacto clínicamente relevante de la ingesta de alimentos sobre la biodisponibilidad del fármaco.

Distribución

La biclutamida presenta un alto grado de unión a proteínas (96 % para el racemato, >99 % para el enantiómero (R)) y sufre un intenso metabolismo (por oxidación y glucuronidación); sus metabolitos se excretan por vía renal y biliar en cantidades aproximadamente iguales.

Biotransformación

El enantiómero (S) se elimina muy rápidamente en comparación con el enantiómero (R); la eliminación de este último desde el plasma es de aproximadamente 1 semana.

Con la administración diaria de Casodex 150 mg, el enantiómero (R) se acumula en el plasma sanguíneo en una concentración 10 veces mayor debido a su prolongado periodo de semivida.

Se alcanza una concentración en plateau del enantiómero (R) de aproximadamente 22 µg/ml con la dosis diaria de 150 mg de Casodex. En estado estable, el enantiómero (R), predominantemente activo, representa el 99 % de la cantidad total de enantiómeros circulantes.

Eliminación

Durante un estudio clínico, la concentración media de biclutamida (R) en el semen de hombres que recibieron Casodex 150 mg fue de 4,9 µg/ml. La cantidad de biclutamida que potencialmente puede transferirse al organismo de la pareja femenina durante el coito es baja, estimándose en aproximadamente 0,3 µg/ml, una concentración inferior a la que en animales de laboratorio produce efectos sobre la descendencia.

Grupos especiales de pacientes

La farmacocinética del enantiómero (R) no depende de la edad, ni de la afectación renal o de un grado leve o moderado de afectación hepática. Existen evidencias de que en pacientes con afectación hepática grave, el enantiómero (R) se elimina más lentamente del plasma sanguíneo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Casodex 150 mg está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en combinación con prostatectomía radical o radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con alto riesgo de progresión de la enfermedad (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Casodex 150 mg también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado no metastásico cuando la castración quirúrgica u otras intervenciones médicas no son aceptables o no pueden aplicarse.

Contraindicaciones.

Casodex 150 mg está contraindicado en mujeres y niños (ver sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Casodex 150 mg está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

La administración concomitante de Casodex con terfenadina, astemizol o cisaprida está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el R-bicalutamida es un inhibidor del CYP3A4 y ejerce un efecto inhibitorio menor sobre la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Aunque los estudios clínicos realizados utilizando antipirina como marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no indican una interacción potencial con Casodex, la concentración media del midazolam (área bajo la curva farmacocinética) aumentó hasta un 80 % tras la administración concomitante durante 28 días con Casodex. Para fármacos con un estrecho margen terapéutico, este aumento puede ser clínicamente relevante. Por lo tanto, la administración concomitante con terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Asimismo, Casodex debe utilizarse con precaución junto con sustancias como la ciclosporina y los bloqueadores de canales de calcio.

Puede ser necesario reducir la dosis de estos fármacos, especialmente si aparecen signos de efectos potenciados o efectos adversos como consecuencia de su administración. En el caso de la ciclosporina, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de su concentración en plasma y del estado clínico del paciente tras iniciar o interrumpir el tratamiento con Casodex.

Debe administrarse Casodex con precaución cuando se utilicen medicamentos que puedan inhibir la oxidación de fármacos, como la cimetidina o el ketoconazol. Teóricamente, esto podría provocar un aumento de la concentración plasmática de Casodex, lo que podría intensificar sus efectos adversos.

Estudios in vitro han demostrado que la bicalutamida puede desplazar del sitio de unión a proteínas al anticoagulante cumarínico warfarina. Se han notificado casos de potenciación de los efectos de la warfarina y de otros anticoagulantes cumarínicos cuando se administran conjuntamente con Casodex. Por lo tanto, durante el tratamiento con Casodex en pacientes que reciben simultáneamente anticoagulantes cumarínicos, se recomienda un monitoreo cuidadoso del TP/INR y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de los anticoagulantes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Debido a que la terapia antiandrógena puede provocar alargamiento del intervalo QT, Casodex debe administrarse con precaución junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT o provocar taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida) o clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, neurolépticos, entre otros (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de aplicación.

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse bajo supervisión médica directa.

El bicalutamida se metaboliza intensamente en el hígado. Algunos datos sugieren que en pacientes con lesión hepática grave la eliminación del fármaco se ralentiza, lo que puede provocar la acumulación de bicalutamida. Por tanto, Casodex 150 mg debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves.

Debido a la posibilidad de alteraciones en la función hepática, se deben realizar controles periódicos de las pruebas hepáticas. Se espera que la mayoría de los cambios se produzcan durante los primeros 6 meses de tratamiento con Casodex.

Rara vez, durante la administración de Casodex 150 mg, se han observado alteraciones hepáticas de gravedad considerable, y se han notificado casos fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen alteraciones hepáticas de gravedad considerable, el tratamiento con Casodex 150 mg debe interrumpirse.

En pacientes con progresión objetiva de la enfermedad junto con un aumento del nivel de PSA (antígeno prostático específico), debe considerarse la posibilidad de interrumpir la terapia con Casodex.

Se ha demostrado que el bicalutamida inhibe la actividad del CYP450 (CYP3A4); por lo tanto, debe tenerse precaución al administrarlo conjuntamente con medicamentos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En casos excepcionales se han notificado reacciones de fotosensibilización en pacientes que recibieron Casodex 150 mg. Se recomienda a los pacientes evitar la exposición directa a la luz solar excesiva o a la luz ultravioleta y utilizar protectores solares durante el tratamiento con Casodex 150 mg. Si la reacción de fotodependencia es persistente y/o grave, debe iniciarse un tratamiento sintomático adecuado.

Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

La terapia con antiandrógenos puede provocar prolongación del intervalo QT.

En pacientes con factores de riesgo o antecedentes de prolongación del intervalo QT, así como en aquellos que reciben simultáneamente medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el médico debe evaluar la relación riesgo-beneficio antes de iniciar el tratamiento con Casodex, considerando el riesgo potencial de aparición de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes.

La terapia antiandrógena puede provocar alteraciones en la morfología de los espermatozoides. Aunque el efecto del bicalutamida sobre la morfología de los espermatozoides no ha sido evaluado y no se han notificado tales cambios en pacientes que recibieron Casodex, se recomienda que los pacientes y/o sus parejas utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 130 días posteriores a la finalización del mismo.

Se han notificado casos de potenciación de los efectos de los anticoagulantes cumarínicos en pacientes que recibieron Casodex simultáneamente, lo que puede provocar un aumento del tiempo de protrombina (TP) y de la razón normalizada internacional (INR). Algunos casos se han asociado con riesgo de hemorragia. Se recomienda un control riguroso de los niveles de TP/INR y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de los anticoagulantes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo y la lactancia

Embarazo

El bicalutamida está contraindicado en mujeres y su uso está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

El bicalutamida está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

Se ha observado una disminución reversible de la fertilidad masculina en estudios en animales. En humanos, se debe suponer un período de subfertilidad o infertilidad.

Capacidad para influir sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria

Casodex no afecta la capacidad de conducir vehículos ni de manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que con frecuencia pueden presentarse somnolencia y mareo (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes que tomen este medicamento deben extremar las precauciones.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Hombres adultos, incluidos los de edad avanzada: un comprimido de 150 mg por vía oral una vez al día.

Casodex 150 mg debe administrarse de forma prolongada, al menos durante 2 años o hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad.

Grupos especiales

Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Puede producirse una acumulación aumentada en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Pacientes pediátricos

Casodex está contraindicado en niños (ver sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis.

No existen datos sobre sobredosis en humanos. No hay antídoto específico; el tratamiento será sintomático. La diálisis puede ser ineficaz, ya que Casodex se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no se excreta sin modificar en la orina. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte general, incluyendo el control de las constantes vitales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se indican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a ≤1/100), raras (de ≥1/10000 a ≤1/1000), muy raras (≤1/10 000), frecuencia desconocida (a partir de los datos disponibles no es posible determinar la frecuencia de aparición).

Tabla 3

a Las alteraciones hepáticas son raras veces graves y con frecuencia desaparecen o disminuyen con la continuación del tratamiento o tras su interrupción.

b En la mayoría de los pacientes que recibieron Casodex 150 mg como monoterapia, se notificaron ginecomastia y/o sensibilidad mamaria. En los estudios, estos síntomas se consideraron graves en el 5 % de los pacientes. La ginecomastia puede no desaparecer espontáneamente tras la interrupción del tratamiento, especialmente tras un tratamiento prolongado.

c Debido a los criterios de codificación utilizados en los estudios EPC, los eventos adversos de "piel seca" fueron codificados como "erupción cutánea", según la terminología COSTART. Por tanto, no puede determinarse una descripción individualizada de la frecuencia para la dosis de Casodex de 150 mg, sin embargo, se prevé la misma frecuencia que para la dosis de 50 mg.

d Incluido en la lista de reacciones adversas al fármaco tras la evaluación de datos poscomercialización. La frecuencia se determinó según la tasa de notificaciones de insuficiencia hepática como reacción adversa en pacientes que recibieron tratamiento en estudios abiertos (programa Early Prostate Cancer (EPC) en los grupos de Casodex 150 mg).

e Incluido en la lista de reacciones adversas al fármaco tras la evaluación de datos poscomercialización. La frecuencia se determinó según la tasa de notificaciones de neumonitis intersticial como reacción adversa en pacientes que recibieron tratamiento en estudios abiertos EPC en los grupos de Casodex 150 mg.

Aumento del TP/INR: en informes durante el seguimiento poscomercialización se notificó interacción entre anticoagulantes cumarínicos y Casodex (ver secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AstraZeneca UK Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido.