Касарк® тринити

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАСАРК® Тринити (Casark Trinity)

Состав:

действующие вещества: кандесартан цилексетил, амлодипин бензолсульфонат, гидрохлортиазид;

1 капсула твёрдая Касарк® Тринити 16 мг/5 мг/12,5 мг содержит кандесартана цилексетила – 16 мг, амлодипина (в форме амлодипина бензолсульфоната) – 5 мг, гидрохлортиазида – 12,5 мг;

1 капсула твёрдая Касарк® Тринити 16 мг/10 мг/12,5 мг содержит кандесартана цилексетила – 16 мг, амлодипина (в форме амлодипина бензолсульфоната) – 10 мг, гидрохлортиазида – 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; гидроксипропилцеллюлоза (тип EXF); кармеллоза кальция; гидроксипропилцеллюлоза (тип LF); макрогол (тип 8000); крахмал прежелатинизированный, кукурузный; стеарат магния;

оболочка капсулы:

Касарк® Тринити 16 мг/5 мг/12,5 мг – корпус капсулы: диоксид титана (Е 171), желатин; крышка капсулы: индигокармин (E 110), диоксид титана (Е 171), желатин;

Касарк® Тринити 16 мг/10 мг/12,5 мг – корпус капсулы: диоксид титана (Е 171), желатин; крышка капсулы: азорубин, пунцовый (E 122), индигокармин (E 110), диоксид титана (Е 171), желатин;

состав чернил: шеллак (Е 904), оксид железа чёрный (Е 172), пропиленгликоль (E 1520), раствор аммиака концентрированный (E 527), гидроксид калия (E 525).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

Касарк® Тринити 16 мг/5 мг/12,5 мг – твёрдые желатиновые капсулы размером № «0» с белым корпусом с напечатанной чёрной краской надписью «1» и оранжевой крышкой с напечатанной чёрной краской надписью «САН», заполненные порошком белого или почти белого цвета.

Касарк® Тринити 16 мг/10 мг/12,5 мг – твёрдые желатиновые капсулы размером № «0» с белым корпусом с напечатанной чёрной краской надписью «2» и красной крышкой с напечатанной чёрной краской надписью «САН», заполненные порошком белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), другие комбинации. Код АТХ C09D X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лекарственное средство Касарк**®** Трініті представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина II кандесартана цилексетила, блокатора кальциевых каналов амлодипина бецилата и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент в отдельности.

Механизм действия

Кандесартан цилексетил — это пролекарство, предназначенное для перорального применения. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте он быстро гидролизуется до активного вещества — кандесартана. Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II типа АТ1. Ангиотензин II — основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия в почках.

Кандесартан блокирует сосудосуживающие эффекты и высвобождение альдостерона, обусловленные ангиотензином II, путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие кандесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективная блокада рецепторов АТ1 приводит к повышению концентрации ренина и ангиотензина I и II в плазме крови, а также к снижению плазменной концентрации альдостерона.

Амлодипин — антагонист кальциевых каналов, ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным вазодилатирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Амлодипин оказывает более выраженное влияние на клетки гладких мышц сосудов, чем на клетки миокарда.

Гидрохлортиазид — тиазидный диуретик. Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, увеличивая выведение натрия и хлорида приблизительно в эквивалентных количествах. Диуретический эффект гидрохлортиазида приводит к уменьшению объема плазмы крови, повышению активности ренина плазмы и усиленной секреции альдостерона, что вызывает увеличение потерь калия и бикарбоната с мочой и снижение концентрации калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II оказывает обратное влияние на потерю калия, связанную с применением тиазидных диуретиков.

Фармакодинамические эффекты

Кандесартан не ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает расщепление брадикинина. Он не влияет на активность АПФ и не потенцирует эффекты брадикинина или субстанции Р. В контролируемых клинических исследованиях, в которых кандесартан цилексетил сравнивался с ингибиторами АПФ, частота возникновения кашля была ниже у пациентов, получавших кандесартан цилексетил. Кандесартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции сердечно-сосудистой функции. Антагонистическое действие на рецепторы ангиотензина II (AT1) приводит к дозозависимому повышению концентрации ренина, ангиотензина I и ангиотензина II в плазме крови и снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

Кандесартан и гидрохлортиазид проявляют аддитивное антигипертензивное действие.

У пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает дозозависимое, продолжительное снижение артериального давления. Нет данных о возникновении артериальной гипотензии после приема первой дозы, тахифилаксии при длительном лечении или восстановлении артериальной гипертензии после внезапного прекращения терапии. При применении в терапевтических дозах пациентам с артериальной гипертензией амлодипин эффективно снижает артериальное давление в положении лежа, сидя и стоя.

Длительное применение амлодипина не вызывает значительных изменений частоты сердечных сокращений или концентрации катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина вызывают снижение почечного сосудистого сопротивления и повышение уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного плазмотока без изменений фильтрационной фракции или протеинурии. В гемодинамических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью и в клинических исследованиях, основанных на тестировании с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, было установлено, что амлодипин не вызывает клинического ухудшения по показателям толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических признаков и симптомов.

Гидрохлортиазид ингибирует активную реабсорбцию натрия, главным образом в дистальных почечных канальцах, и увеличивает выведение натрия, хлорида и воды. Почечная экскреция калия и магния увеличивается в зависимости от дозы, тогда как кальций реабсорбируется в большей степени. Гидрохлортиазид уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, минутный объем сердца и снижает артериальное давление. При длительной терапии снижение сопротивления периферических сосудов способствует снижению артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность кандесартана цилексетила

Артериальная гипертензия

При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое, продолжительное снижение артериального давления. Антигипертензивный эффект обусловлен снижением периферического сосудистого сопротивления без рефлекторного учащения сердечного ритма. Нет данных, указывающих на возникновение тяжелой или чрезмерной артериальной гипотензии после приема первой дозы или на синдром отмены после прекращения лечения.

После однократного приема кандесартана цилексетила гипотензивный эффект обычно начинается в течение 2 часов. При длительном лечении основной эффект снижения артериального давления обычно достигается в течение четырех недель и сохраняется при дальнейшем лечении. По данным метаанализа, средний дополнительный эффект после увеличения дозы с 16 до 32 мг 1 раз в сутки был незначительным. Однако, с учетом индивидуальных различий, у некоторых пациентов можно ожидать более выраженного эффекта, чем в среднем.

Антигипертензивный эффект кандесартана сохраняется более 24 часов после однократного приема, с небольшими различиями в эффекте между максимальными и минимальными концентрациями препарата в течение интервала дозирования.

В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях с участием 1268 пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией сравнивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана и лозартана. Минимальное снижение артериального давления (систолического/диастолического) составило 13,1/10,5 мм рт. ст. при применении кандесартана цилексетила 32 мг 1 раз в сутки и 10,0/8,7 мм рт. ст. при применении лозартана калия 100 мг 1 раз в сутки (разница в снижении артериального давления — 3,1/1,8 мм рт. ст., p<0,0001/p<0,0001).

Аддитивный антигипертензивный эффект наблюдался при применении кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлортиазидом. Также наблюдалось усиление его эффекта при применении в комбинации с амлодипином или фелодипином.

Лекарственные средства, блокирующие РААС, проявляют более слабый антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (из-за обычно низкой активности ренина) по сравнению с пациентами других рас. В открытом клиническом исследовании с участием 5165 пациентов с повышенным диастолическим артериальным давлением снижение артериального давления во время лечения кандесартаном было значительно ниже у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас (14,4/10,3 мм рт. ст. против 19,0/12,7 мм рт. ст., p<0,0001/p<0,0001).

Кандесартан увеличивает почечный кровоток и либо не влияет на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), либо повышает ее, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция уменьшаются. В 3-месячном клиническом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией антигипертензивное лечение кандесартаном цилексетилом снижало экскрецию альбумина с мочой (соотношение альбумин/креатинин, среднее 30 %, 95 % доверительный интервал (ДИ): 15–42 %). На данный момент нет данных о влиянии кандесартана на развитие диабетической нефропатии.

Влияние кандесартана цилексетила в дозе 8–16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз в сутки на сердечно-сосудистые заболевания и смертность оценивали в рандомизированном клиническом исследовании с участием 4937 пожилых лиц (70–89 лет, из которых 21 % были старше 80 лет) с артериальной гипертензией от легкой до умеренной. За пациентами наблюдали в течение 3,7 лет (исследование когнитивной функции и прогноза у пожилых людей). Пациенты получали кандесартан цилексетил или плацебо в комбинации с другими гипотензивными препаратами при необходимости. Артериальное давление было снижено с 166/90 до 145/80 мм рт. ст. в группе кандесартана и с 167/90 до 149/82 мм рт. ст. в контрольной группе. Не было статистически значимой разницы в первичной конечной точке — основные сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инсульт или инфаркт миокарда). В группе, получавшей кандесартан, наблюдалось 26,7 событий на 1000 пациенто-лет, по сравнению с 30,0 событиями на 1000 пациенто-лет в контрольной группе (относительный риск 0,89, 95 % ДИ: 0,75–1,06, р = 0,19).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), оценивалось применение ингибитора АПФ в сочетании с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

В исследовании ONTARGET участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа с подтвержденным поражением органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили значимого положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые показатели и смертность, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипертензии по сравнению с монотерапией. Из-за схожести фармакодинамических свойств эти результаты также относятся к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) было разработано для изучения преимуществ добавления алискирена к стандартному лечению ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо, а о побочных реакциях и серьезных нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность), сообщалось чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе, получавшей плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность применения амлодипина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических событий у пациентов с ИБС оценивали в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов (исследование CAMELOT — сравнение амлодипина и эналаприла для ограничения случаев тромбоза). Из них 663 пациента получали амлодипин 5–10 мг, 673 пациента — эналаприл 10–20 мг и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой в течение 2 лет. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты указывают на то, что лечение амлодипином ассоциировалось с меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1

Частота возникновения значимых клинических конечных точек в исследовании CAMELOT
	Частота сердечно-сосудистых событий, количество (%)			Амлодипин против плацебо
Результаты	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95 % ДИ)	P-значение
Нежелательные сердечно-сосудистые явления	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные компоненты
Коронарная реваскуляризация	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Госпитализация по поводу стенокардии	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Нелетальный инфаркт миокарда	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Инсульт или транзиторная ишемическая атака	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Смерть от сердечно-сосудистых причин	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Остановка сердца с эффективной реанимацией	0	4 (0,6)	1 (0,1)	Не применимо	0,04
Новое начало заболевания периферических сосудов	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50–13,4)	0,24

Клиническая эффективность и безопасность гидрохлортиазида

Немеланомный рак кожи (НМРК)

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований была выявлена связь между кумулятивной дозой гидрохлортиазида и частотой возникновения НМРК. Исследование включало популяцию из 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой, которые сравнивались с 1430833 и 172462 пациентами контрольной группы соответственно. Применение высоких доз гидрохлортиазида (в общей сложности
≥50000 мг) ассоциировалось со скорректированным относительным риском 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы.

Четкая кумулятивная зависимость «доза-ответ» наблюдалась как для базальноклеточной карциномы, так и для плоскоклеточной карциномы. Другое исследование показало возможную связь между раком губы и воздействием гидрохлортиазида: 633 случая рака губы были сопоставлены с 63067 контрольными лицами, используя стратегию отбора из населения группы риска. Была выявлена взаимосвязь между кумулятивной дозой и риском развития рака губы, со скорректированным относительным риском 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), который увеличивался до 3,9 (95 % ДИ: 3,0–4,9) при применении высоких доз (~25000 мг) и до 7,7 (95 % ДИ: 5,7–10,5) для наивысшей кумулятивной дозы (~100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Эффективность и безопасность комбинации кандесартан + амлодипин + гидрохлортиазид

В многоцентровом исследовании оценивали эффективность кандесартана цилексетила, применяемого в виде монотерапии или в комбинации с амлодипином, или в комбинации с амлодипином и гидрохлортиазидом, при лечении пациентов с первичной артериальной гипертензией умеренной и тяжелой степени. После 2-недельного периода предварительного лечения плацебо в условиях одинарного слепого исследования пациенты начали
12-недельный период подбора дозы в открытом исследовании. Дозу кандесартана цилексетила увеличивали с 8 до 16 мг 1 раз в сутки; амлодипин (5 мг 1 раз в сутки), гидрохлортиазид (25 мг 1 раз в сутки); при необходимости добавляли другие лекарственные средства. Затем пациенты начали заключительный 4-недельный двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый период отмены монотерапии кандесартаном в параллельных группах. Всего в исследовании приняли участие 216 пациентов. После 2-недельного периода предварительного лечения таблетками плацебо среднее артериальное давление в положении сидя составляло 175/108 мм рт. ст. К концу 12-недельного периода коррекции дозы или поддерживающей терапии среднее артериальное давление сидя снизилось до 141/88 мм рт. ст. Всего 29 пациентов получали кандесартана цилексетил (16 мг) в комбинации с амлодипином (5 мг) и гидрохлортиазидом (25 мг). У 67 пациентов, рандомизированных в группу плацебо, наблюдалось значительное повышение среднего систолического/диастолического артериального давления (13/6 мм рт. ст.) после отмены кандесартана по сравнению с теми пациентами, которые продолжали лечение кандесартаном (ANCOVA, р<0,0001).

Кандесартан цилексетил оказался эффективным гипотензивным средством при применении как монотерапии, так и в комбинации с амлодипином или в комбинации с амлодипином и гидрохлортиазидом для лечения первичной артериальной гипертензии от умеренной до тяжелой степени. Препарат хорошо переносился на протяжении всего клинического исследования.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Кандесартан цилексетил

После перорального приема кандесартан цилексетил превращается в активное вещество — кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана после перорального применения раствора кандесартана цилексетила составляет приблизительно 40 %. Относительная биодоступность кандесартана цилексетила в форме таблеток по сравнению с тем же раствором для перорального применения составляет приблизительно 34 % с очень незначительной вариабельностью. Средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) достигается через 3–4 часа после приема капсул. Концентрация кандесартана в сыворотке крови линейно возрастает с увеличением дозы в диапазоне терапевтических доз. Пол- и возраст-зависимых различий фармакокинетических параметров кандесартана выявлено не было. Прием пищи не оказывает существенного влияния на значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация кандесартана в сыворотке крови – время» (AUC). Кандесартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99 %). Условный объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Амлодипин

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 6–12 часов после приема. По оценкам, абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Гидрохлортиазид

После перорального применения гидрохлортиазида в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина II среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлортиазида составило от 2 до 5 часов после приема. Гидрохлортиазид на 64 % связывается с белками плазмы крови и имеет условный объем распределения 0,5–1,1 л/кг.

Метаболизм и выведение

Кандесартан цилексетил

Кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой и желчью и лишь в незначительной степени — через печеночный метаболизм (CYP2C9). Имеющиеся данные исследований лекарственного взаимодействия свидетельствуют об отсутствии влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. На основании данных, полученных in vitro, взаимодействие in vivo с лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от изоферментов системы цитохрома P450, а именно CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4, не ожидается. Период полувыведения (t½) кандесартана составляет приблизительно 9 часов. Накопление после многократного приема не происходит. Период полувыведения кандесартана при приеме кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлортиазидом остается неизменным (приблизительно 9 часов). Дополнительного накопления кандесартана при многократном приеме в комбинации по сравнению с показателями при изолированном приеме не происходит. Общий клиренс кандесартана из плазмы крови составляет приблизительно 0,37 мл/мин/кг, почечный клиренс — приблизительно 0,19 мл/мин/кг. Выведение кандесартана почками происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После перорального приема кандесартана цилексетила, меченого 14С, приблизительно 26 % от полученной дозы выводится с мочой в форме кандесартана и 7 % — в форме неактивного метаболита, приблизительно 56 % дозы выводится с калом в форме кандесартана и 10 % — в форме неактивного метаболита кандесартана.

Амлодипин

Период полувыведения в фазе элиминации при однократном приеме составляет приблизительно 35–50 часов. Амлодипин широко метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой почти в неизмененном виде. Приблизительно 60 % принятой перорально дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно
250–300 мл/мин. Период полувыведения гидрохлортиазида составляет 10–15 часов.

Комбинация кандесартана цилексетила, амлодипина бецилата и гидрохлортиазида

В исследовании фармакокинетического взаимодействия при однократном приеме натощак значимое фармакокинетическое взаимодействие между кандесартаном цилексетилом, амлодипином бецилатом и гидрохлортиазидом не наблюдалось.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) значения Cmax и AUC кандесартана увеличиваются приблизительно на 50 % и 80 % соответственно по сравнению с показателями у молодых пациентов. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения нежелательных явлений являются схожими при применении одинаковых доз кандесартана цилексетила с гидрохлортиазидом молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови является схожим у пациентов пожилого и более молодого возраста. Клиренс амлодипина в целом снижен, что приводит к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения у пациентов пожилого возраста. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести значения Cmax и AUC кандесартана увеличивались после многократного приема приблизительно на 50 % и 70 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако t½ оставался неизменным. Изменения этих параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляли приблизительно 50 % и 110 % соответственно. Период полувыведения в терминальной фазе элиминации кандесартана был приблизительно вдвое дольше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетический профиль у пациентов, находящихся на гемодиализе, был схожим с таковым у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Амлодипин широко метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % вещества выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не подвергается диализу.

Период полувыведения гидрохлортиазида удлиняется у пациентов с почечной недостаточностью.

Нарушения функции печени

В двух исследованиях с участием пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести наблюдалось увеличение среднего значения AUC кандесартана приблизительно на 20 % в одном исследовании и на 80 % — в другом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует.

Клинические данные по применению амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью весьма ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC приблизительно на
40–60 %. Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлортиазида.

Клинические характеристики

Показания

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления обеспечивается одновременным применением кандесартана цилексетила, амлодипина и гидрохлортиазида в тех же дозах, что и в лекарственном средстве с фиксированной комбинацией.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или производным сульфаниламидов, или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок, включая кардиогенный шок.
• Обструкция оттока из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз).
• Гиповолемия.
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Анурия.
• Тяжелая печеночная недостаточность и/или холестаз, прекома, связанная с печеночной недостаточностью.
• Стойкая гипокалиемия, гипонатриемия и гиперкальциемия.
• Симптоматическая гиперурикемия, подагра.
• Одновременное применение препарата Касарк® Тринити с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Детский возраст до 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований взаимодействия препарата Касарк® Тринити с другими лекарственными средствами не проводилось. В этом разделе приведена только информация о взаимодействиях с другими лекарственными средствами, известные для отдельных действующих веществ.

Однако следует учитывать, что препарат Касарк® Тринити может потенцировать гипотензивное действие других антигипертензивных средств.

Исходя из фармакологических свойств, можно ожидать, что следующие лекарственные средства могут потенцировать гипотензивное действие всех антигипертензивных препаратов, включая Касарк® Тринити: баклофен, амифостин, нейролептики или антидепрессанты.

Потенциальные взаимодействия, связанные с кандесартаном цилексетилом

К веществам, исследованным в клинических испытаниях фармакокинетических взаимодействий, относятся: гидрохлортиазид, варфарин, дигоксин, пероральные контрацептивы (например, этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламид, нифедипин и эналаприл. Клинически значимых взаимодействий с этими лекарственными средствами выявлено не было.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, и с другими лекарственными средствами (например, с гепарином) может привести к повышению уровня калия. При необходимости следует проводить мониторинг уровня калия (см. раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном

Данные клинических исследований указывают на то, что двойная блокада РААС в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиренов связана с более высокой частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением антагониста РААС в качестве монотерапии (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сообщалось о транзиторном повышении концентрации лития в сыворотке крови и повышенной токсичности лития при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ.

Аналогичный эффект наблюдался также при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II. Не рекомендуется применение кандесартана с литием. Если такая комбинация лекарственных средств необходима, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (т.е. селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными НПВС) может наблюдаться снижение антигипертензивного эффекта.

Как и при применении с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС может привести к повышенному риску нарушения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, а также к увеличению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Такую комбинацию лекарственных средств следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также следует рассмотреть целесообразность мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в течение некоторого времени после лечения.

Потенциальные взаимодействия, связанные с амлодипином

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильнодействующими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина, что вызывает повышенный риск развития артериальной гипотензии. Клиническое значение этих фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. Поэтому может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозировки.

Индукторы CYP3A4

Применение амлодипина одновременно с известными индукторами CYP3A4 может изменять его концентрацию в плазме крови. Поэтому следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность изменения дозы как во время, так и после совместного применения амлодипина с другими лекарственными средствами, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, зверобоем).

Грейпфрут

Не рекомендуется принимать амлодипин с грейпфрутом или грейпфрутовым соком из-за возможного повышения биодоступности препарата у некоторых пациентов, что может усилить снижение артериального давления.

Дантролен (инфузия)

У животных наблюдались летальные случаи фибрилляции желудочков и циркуляторного коллапса с гиперкалиемией после внутривенного введения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения антагонистов кальция, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.

Такролимус

При совместном применении амлодипина существует риск повышения концентрации такролимуса в крови, однако фармакокинетический механизм этого взаимодействия до конца не изучен. Чтобы избежать токсических эффектов такролимуса, пациентам, получающим такролимус, следует контролировать его концентрацию в крови при применении амлодипина и, при необходимости, корректировать дозировку.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами изоферментов CYP3A, а амлодипин является слабым ингибитором изоферментов CYP3A. Амлодипин может применяться одновременно с ингибиторами mTOR, что повышает экспозицию последних.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия между циклоспорином и амлодипином не проводились у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов с трансплантатом почки, у которых наблюдалось вариабельное повышение минимальных концентраций циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %). Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, которые принимают амлодипин, и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременный многократный прием амлодипина по 10 мг и симвастатина по 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с показателями при изолированном приеме симвастатина. Дозу симвастатина для пациентов, которые принимают амлодипин, следует ограничить до 20 мг в сутки.

Потенциальные взаимодействия, связанные с гидрохлортиазидом

Лекарственные средства, одновременное применение которых не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия

Действие гидрохлортиазида, вызывающее потерю калия (см. раздел «Особенности применения»), может усиливаться в результате одновременного применения других лекарственных средств, связанных с потерей калия и гипокалиемией (например, с другими калийуретическими диуретиками, слабительными средствами, кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ), амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия или производными салициловой кислоты).

Препараты лития

Тиазиды снижают выведение лития почками. Сообщалось о транзиторном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении лития и тиазидов, включая гидрохлортиазид.

Одновременное применение, которое требует осторожности

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови в результате снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Холестирамин и колестирамин

При наличии анионообменных смол абсорбция гидрохлортиазида ухудшается.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, могут способствовать возникновению сердечных аритмий, вызванных гликозидами наперстянки.

Лекарственные средства, влияющие на нарушения уровня калия в сыворотке крови

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ, когда препарат Касарк® Тринити применяют с лекарственными средствами, вызывающими нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические средства) и следующими лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию по типу пируэт torsades de pointes (включая некоторые антиаритмические средства), когда гипокалиемия является фактором, способствующим возникновению желудочковой тахикардии по типу пируэт:

• Антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).
• Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).
• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).
• Другие (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови

Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при одновременном применении антидепрессантов, антипсихотиков, противосудорожных средств. Следует соблюдать осторожность при длительном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Гидрохлортиазид может потенцировать действие недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Биодоступность тиазидных диуретиков может быть увеличена из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин)

Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического средства (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует с осторожностью применять из-за риска развития лактоацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлортиазида.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВС

НПВС могут ослаблять антигипертензивное действие гидрохлортиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение гидрохлортиазида и НПВС может привести к нарушению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента.

Бета-блокаторы и диазоксид

Тиазиды могут усиливать гипергликемическое действие бета-блокаторов и диазоксида.

Прессорные амины (например, норадреналин)

Эффект прессорных аминов может быть снижен.

Лекарственные средства, применяемые в лечении подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, увеличивающих выведение мочевой кислоты с мочой, поскольку гидрохлортиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазидов может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазиды могут увеличить риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивное действие.

Салицилаты

При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать токсическое действие салицилатов на центральную нервную систему.

Метилдопа

Сообщалось о единичных случаях гемолитической анемии, возникающих при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Циклоспорин

Одновременное назначение с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, подобных подагре.

Особенности применения

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалиста и сопровождаться частым и тщательным мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Почечная недостаточность

Как и при применении других лекарственных средств, угнетающих РААС, во время лечения кандесартаном цилексетилом в комбинации с гидрохлортиазидом у чувствительных пациентов возможно изменение функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Лечение следует проводить только под наблюдением специалиста и осуществлять тщательный и частый мониторинг функции почек, уровня электролитов, креатинина и артериального давления. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови и мочевины в крови.

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлортиазида сообщалось о крайне редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС необходимо отменить данный препарат и назначить соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Трансплантация почки

Клинические данные по применению кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов с трансплантированной почкой ограничены.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной почечной артерии лекарственные средства, влияющие на РААС, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут повышать уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови.

Снижение внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости

У пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом циркулирующей жидкости и/или дефицитом натрия может развиться симптоматическая гипотензия, как и при применении других лекарственных средств, действующих на РААС. Поэтому кандесартан цилексетил/гидрохлортиазид не рекомендуется применять, пока это состояние не будет скорректировано.

Анестезия и хирургическое вмешательство

Артериальная гипотензия может развиваться во время анестезии и хирургического вмешательства у пациентов, получающих лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II, вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть настолько тяжелой, что может потребовать внутривенной инфузии жидкости и/или применения вазопрессоров.

Аортальный и митральный стеноз (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия)

Как и другие вазодилататоры, данный препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с гемодинамически значимым аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушения функции печени

Следует соблюдать осторожность при применении тиазидов пациентам с печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные нарушения водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому. Клинический опыт применения кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует. У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения амлодипина удлиняется, а значение AUC выше; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижнего диапазона доз и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное повышение дозы и тщательный мониторинг.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая кандесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. При диагностике ангионевротического отека кишечника применение кандесартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Сердечная недостаточность

Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по NYHA) сообщалось, что частота возникновения отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Антагонисты кальция, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие путем блокады РААС. Поэтому кандесартан цилексетил в комбинации с гидрохлортиазидом не рекомендуется применять в этой популяции.

Нарушения баланса электролитов

Регулярную оценку содержания электролитов в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени. Производные тиазида, включая гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гиперкальциемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипомагниемию и гипохлоремический алкалоз). Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение концентрации кальция в сыворотке крови. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза.

Перед проведением тестов на функцию паращитовидных желез применение тиазидов следует прекратить. Тиазидные диуретики могут вызывать гипонатриемию или усугублять уже существующую гипонатриемию. В отдельных случаях наблюдалась гипонатриемия с соответствующими неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Перед началом лечения тиазидными диуретиками необходимо скорректировать уровень натрия и/или устранить дегидратацию.

Гидрохлортиазид увеличивает экскрецию калия с мочой в зависимости от дозы, что может привести к гипокалиемии. Этот эффект гидрохлортиазида проявляется менее выраженно при применении в комбинации с кандесартаном цилексетилом. Риск гипокалиемии может быть повышен у пациентов с циррозом печени, у пациентов, проходящих курс быстрого диуреза, при недостаточном поступлении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ. Лечение кандесартаном цилексетилом может вызвать гиперкалиемию, особенно при наличии сердечной недостаточности и/или почечной недостаточности.

Гиперкалиемия

Одновременное применение кандесартана цилексетила с ингибиторами АПФ, алискирином, калийсберегающими диуретиками, добавками калия или калийсодержащими заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарином натрия), может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови. При необходимости следует проводить мониторинг уровня калия.

Установлено, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия с применением тиазидных диуретиков может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетических лекарственных средств, включая инсулин. Скрытый сахарный диабет может стать явным во время лечения тиазидами.

Лечение тиазидными диуретиками ассоциируется с повышением уровня холестерина и триглицеридов. В дозах, входящих в комбинацию кандесартана цилексетила и гидрохлортиазида, наблюдались лишь минимальные эффекты.

Тиазидные диуретики повышают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и могут спровоцировать подагру у чувствительных пациентов.

Гемодиализ

Во время диализа артериальное давление может быть особенно чувствительным к блокаде АТ1-рецепторов вследствие уменьшения объема плазмы и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу кандесартана цилексетила следует корректировать с осторожностью при тщательном мониторинге артериального давления.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях возникновения реакции фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от воздействия солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Производные сульфонамида, в частности гидрохлортиазид, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение включает как можно более быструю отмену препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться принятие решения о проведении быстрого медицинского или хирургического лечения. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут относиться наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Повышенный риск развития НМРК (базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака) с увеличением суммарной дозы экспозиции гидрохлортиазида был зафиксирован в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на информации Датского национального регистра онкозаболеваний. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида может выступать как возможный механизм развития НМРК. Необходимо проинформировать пациентов, принимающих гидрохлортиазид, о риске развития НМРК, рекомендовать им регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью снижения риска возникновения рака кожи необходимо рекомендовать пациентам профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения, или использование соответствующих средств защиты во время пребывания под действием солнечных или ультрафиолетовых лучей. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно изучить с применением гистологических исследований биопсийного материала. Возможно, необходимо пересмотреть применение гидрохлортиазида у пациентов с НМРК в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста дозу следует повышать с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Общая информация

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены. У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в основном зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими препаратами, влияющими на эту систему, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, было связано с острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией или, редко, острой почечной недостаточностью. Как и при применении любого другого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или атеросклеротическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Реакции гиперчувствительности к гидрохлортиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но более вероятны у пациентов с отягощенным анамнезом. Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные средства с известным профилем безопасности при применении у беременных. После установления беременности необходимо немедленно прекратить прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и, при необходимости, назначить альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Лактоза

Данный лекарственный препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, поэтому его не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Желтый закат FCF (E 110)

Лекарственный препарат Касарк® Тринити содержит желтый закат FCF (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Лекарственный препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, таких как кандесартан цилексетил, противопоказано в течение периода беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности являются недостаточно убедительными, однако нельзя исключить небольшое повышение риска. Хотя отсутствуют данные контролируемых эпидемиологических исследований о рисках, связанных с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II, подобные риски могут существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, требующих продолжения применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, пациенткам, планирующим беременность, следует назначать другое антигипертензивное лечение с известным профилем безопасности для беременных женщин. Если беременность наступила, лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности оказывает токсическое действие на развитие плода (нарушение функции почек, тромбоцитопения, задержка окостенения черепа) и новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае воздействия антагонистов рецепторов ангиотензина II, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проводить УЗИ-исследование черепа и оценку функции почек.

Новорождённые, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина в период беременности у человека не установлена. В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных исследований на животных недостаточно. Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Исходя из механизма действия гидрохлортиазида, можно сделать вывод, что его применение во II и III триместрах беременности может негативно влиять на фетоплацентарное кровообращение и может вызывать такие эффекты у плода и новорождённого, как желтуха, электролитный дисбаланс и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять для лечения гестационного отека, гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объёма плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания.

Грудное вскармливание

Применение лекарственного средства Касарк® Тринити не рекомендуется в период грудного вскармливания. В этот период следует отдавать предпочтение альтернативным лекарственным средствам с более установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорождённых или недоношенных младенцев.

Гидрохлортиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут подавлять выработку молока. Амлодипин также проникает в грудное молоко. Рассчитано, что доля дозы, которую младенец получает от кормящей матери, находится в интерквартильном диапазоне от 3 до 7 % с максимальным значением 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Неизвестно, проникает ли кандесартан цилексетил в грудное молоко.

Фертильность

Кандесартан цилексетил не оказывал негативного влияния на фертильность у крыс.

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность отсутствуют. В одном исследовании на крысах сообщалось о неблагоприятном влиянии на фертильность самцов.

В исследованиях на животных гидрохлортиазид не влиял на фертильность или оплодотворение.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. При управлении транспортными средствами и другими механизмами следует учитывать, что при применении лекарственного средства Касарк® Тринити могут возникать головокружение, головная боль, усталость или тошнота, возможно снижение скорости реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Касарк® Тринити — 1 капсула в день.

Касарк® Тринити не предназначен для начальной терапии. При необходимости коррекции дозы, дозу каждого компонента следует корректировать отдельно. После установления соответствующих доз возможно переключение на новую фиксированную комбинацию.

Пациентам, достигшим контроля артериального давления при приеме фиксированных доз кандесартана цилексетила, амлодипина и гидрохлортиазида одновременно, возможно изменение лечения на лекарственное средство Касарк® Тринити, содержащее те же дозы компонентов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Лекарственное средство следует применять с особой осторожностью у пациентов пожилого возраста из-за их склонности к нарушениям электролитного баланса. Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

При применении лекарственного средства Касарк® Тринити у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственное средство Касарк® Тринити противопоказано пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательный мониторинг артериального давления и функции почек.

Лекарственное средство Касарк® Тринити противопоказано пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Способ применения

Капсулу следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Капсулу не разжёвывать, принимать ежедневно в одно и то же время.

Лекарственное средство Касарк® Тринити можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети

Касарк® Тринити не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения у данной категории пациентов не установлены.

Передозировка

Симптомы

С учётом фармакологических свойств, основным проявлением передозировки кандесартана цилексетила, вероятно, является симптоматическая гипотензия и головокружение. Были единичные случаи передозировки (до 672 мг кандесартана цилексетила), при которых пациенты выздоравливали без осложнений.

Имеющиеся данные указывают на то, что значительная передозировка амлодипина может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию. Сообщалось о значительной и потенциально продолжительной системной гипотензии, которая может привести к шоку и летальному исходу. Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких после передозировки амлодипином, который может развиваться с задержкой (до 24–48 часов после приёма) и требовать респираторной поддержки. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и минутного объёма сердца могут быть благоприятными факторами.

Основным симптомом передозировки гидрохлортиазида является быстрая потеря жидкости и электролитов. Также могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, артериальная гипотензия, жажда, тахикардия, желудочковые аритмии, вялость/потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение

При передозировке лекарственного средства Касарк® Тринити следует применять симптоматическое и поддерживающее лечение. Лечение зависит от времени, прошедшего с момента приёма препарата, и тяжести симптомов.

Если приём препарата произошёл недавно, следует рассмотреть вопрос о промывании желудка. У здоровых лиц было показано, что применение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина значительно снижает его абсорбцию.

Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки лекарственного средства Касарк® Тринити требует активной поддержки сердечно-сосудистой функции, включая тщательный мониторинг функции сердца и лёгких, приподнимание конечностей, контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза. Вазоконстрикторы могут быть полезны для восстановления нормального сосудистого тонуса и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным для устранения последствий блокады кальциевых каналов.

Следует часто проверять уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует поместить в горизонтальное положение и быстро восстановить объём потерянных солей и жидкости. Кандесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ вряд ли будет эффективным. Степень выведения гидрохлортиазида при гемодиализе неизвестна.

Побочные реакции

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении действующих веществ по отдельности, классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 2

Системно-органный класс	Побочные реакции	Частота *
		Кандесартан цилексетил	Амлодипин	Гидрохлортиазид
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)			неизвестно
Инфекционные заболевания и паразитарные инвазии	респираторная инфекция	часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	нейтропения	очень редко
	агранулоцитоз	очень редко		очень редко
	лейкопения	очень редко	очень редко	очень редко
	тромбоцитопения		очень редко	редко
	апластическая анемия			неизвестно
	угнетение костного мозга			очень редко
	гемолитическая анемия			очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	аллергические реакции		очень редко
	реакции гиперчувствительности			очень редко
Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания	гиперкалиемия	очень редко
	гипонатриемия	очень редко		нечасто
	гипергликемия		очень редко	часто
	гипокалиемия, гиперурикемия, повышение уровня липидов в сыворотке крови (особенно при лечении высокими дозами)			часто
	гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, гипофосфатемия			нечасто
Нарушения со стороны психики	депрессия		нечасто	редко
	изменения настроения (включая тревожность), бессонница		нечасто
	спутанность сознания		редко
	нарушения сна			редко
Нарушения со стороны нервной системы	сонливость		часто
	головокружение	часто	часто	редко
	вестибулярное головокружение	часто
	головная боль (особенно в начале лечения)	часто	часто	часто
	тремор, дисгевзия, потеря сознания, гипестезия		нечасто
	повышенный мышечный тонус, периферическая нейропатия		очень редко
	экстрапирамидные расстройства		неизвестно
	парестезия		нечасто	редко
Нарушения со стороны органа зрения	нарушение зрения		часто	редко
	хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома			неизвестно
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	шум в ушах		нечасто
Нарушения со стороны сердца	сердечная аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)		нечасто	редко
	учащенное сердцебиение		часто
	инфаркт миокарда		очень редко
Нарушения со стороны сосудов	приливы		часто
	артериальная гипотензия		нечасто
	васкулит		очень редко
	ортостатическая гипотензия			нечасто
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	кашель	очень редко	нечасто
	ринит		нечасто
	одышка		часто
	респираторный синдром, включая пневмонит и отек легких			редко
	острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»)			очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота	очень редко	часто	часто
	боль в животе, диспепсия		часто
	анорексия			нечасто
	желудочно-кишечные расстройства			редко
	запор			нечасто
	изменение частоты дефекации (включая диарею и запор)		часто
	диарея	неизвестно	часто	нечасто
	рвота		нечасто	нечасто
	сухость во рту		нечасто
	панкреатит		очень редко	редко
	гастрит, гипертрофический гингивит		очень редко
	ангионевротический отек кишечника	очень редко
Нарушения со стороны печеночно-желчной системы	повышение уровня печеночных ферментов	очень редко	очень редко
	нарушение функции печени	очень редко
	гепатит	очень редко	очень редко
	пожелтение кожи, желтуха (внутрипеченочный холестатический тип желтухи)		очень редко	редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	ангионевротический отек	очень редко	очень редко
	сыпь, крапивница	очень редко	нечасто	часто
	зуд	очень редко	нечасто
	алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, экзантема		нечасто
	эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, отек Квинке		очень редко
	многоформная эритема		очень редко	неизвестно
	реакции фоточувствительности		очень редко	нечасто
	токсический эпидермальный некролиз		неизвестно	очень редко
	некротизирующий васкулит			редко
	токсический эпидермальный некролиз, реакции, напоминающие кожную красную волчанку, активация кожной красной волчанки			очень редко
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	боль в спине, боль в суставах, боль в мышцах	очень редко	нечасто
	отек вокруг лодыжек		часто
	мышечные спазмы		часто	неизвестно
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у чувствительных пациентов	очень редко		редко
	нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания		нечасто
	острая почечная недостаточность			неизвестно
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	импотенция		нечасто	редко
	гинекомастия		нечасто
Общие расстройства и реакции в месте введения	отек		очень часто
	утомляемость, истощение		часто
	астения		часто	неизвестно
	боль в груди, боль, плохое самочувствие,		нечасто
	лихорадка			редко
Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований	увеличение массы тела, уменьшение массы тела		нечасто

* Наиболее часто сопровождает холестаз.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось о случаях хориоидальной экссудации с дефектом поля зрения после применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Результаты лабораторных исследований

Как и при применении других ингибиторов РААС, при применении кандесартана наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина.

Рутинный мониторинг лабораторных показателей, как правило, не требуется у пациентов, получающих кандесартан. Однако пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Немеланомный рак кожи

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии кумулятивной дозозависимой связи между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Адамед Фарма С.А., Польша

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95–200, Польша.