Casarq® Triniti

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KASARK® TRINITY (CASARK TRINITY)

Composición:

Principios activos: candesartán cilexetilo, amlodipino besilato, hidroclorotiazida;

1 cápsula dura Kasark® Trinity 16 mg/5 mg/12,5 mg contiene: candesartán cilexetilo – 16 mg, amlodipino (en forma de amlodipino besilato) – 5 mg, hidroclorotiazida – 12,5 mg;

1 cápsula dura Kasark® Trinity 16 mg/10 mg/12,5 mg contiene: candesartán cilexetilo – 16 mg, amlodipino (en forma de amlodipino besilato) – 10 mg, hidroclorotiazida – 12,5 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; hidroxipropilcelulosa (tipo EXF); carmelosa cálcica; hidroxipropilcelulosa (tipo LF); macrogol (tipo 8000); almidón pregelatinizado de maíz; estearato de magnesio;

Envoltura de la cápsula:

Kasark® Trinity 16 mg/5 mg/12,5 mg – cuerpo de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), gelatina; tapa de la cápsula: amarillo FCF (E 110), dióxido de titanio (E 171), gelatina;

Kasark® Trinity 16 mg/10 mg/12,5 mg – cuerpo de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), gelatina; tapa de la cápsula: azorrubina, carmín (E 122), amarillo FCF (E 110), dióxido de titanio (E 171), gelatina;

Composición de la tinta: laca (E 904), óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol (E 1520), solución concentrada de amoníaco (E 527), hidróxido de potasio (E 525).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales:

Kasark® Trinity 16 mg/5 mg/12,5 mg – cápsulas duras de gelatina tamaño número «0» con cuerpo blanco con la inscripción impresa en color negro «1» y tapa anaranjada con la inscripción impresa en color negro «SAN», rellenas con un polvo de color blanco o casi blanco.

Kasark® Trinity 16 mg/10 mg/12,5 mg – cápsulas duras de gelatina tamaño número «0» con cuerpo blanco con la inscripción impresa en color negro «2» y tapa roja con la inscripción impresa en color negro «SAN», rellenas con un polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA), otras combinaciones. Código ATC C09D X06.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El medicamento Casark® Triniti es una combinación del antagonista de los receptores de la angiotensina II candesartán cilexetilo, del bloqueador de canales de calcio amlodipino besilato y del diurético tiazídico hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes produce un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.

Mecanismo de acción

Candesartán cilexetilo es un profármaco destinado a la administración oral. Tras la absorción en el tracto gastrointestinal, se hidroliza rápidamente al principio activo candesartán. El candesartán es un antagonista selectivo de los receptores de angiotensina II del subtipo AT1. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. Sus efectos incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación de la actividad cardíaca y reabsorción de sodio en los riñones.

El candesartán bloquea los efectos vasoconstrictores y la liberación de aldosterona inducidos por la angiotensina II, mediante la inhibición de su unión a los receptores AT1 en los tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y las glándulas suprarrenales. La acción del candesartán no depende de la fuente o de la vía de síntesis de la angiotensina II. La bloqueo selectivo de los receptores AT1 provoca un aumento en la concentración plasmática de renina y de angiotensina I e II, así como una disminución en la concentración plasmática de aldosterona.

Amlodipino es un antagonista de los canales de calcio que inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y cardíaco. El mecanismo del efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a su acción vasodilatadora directa sobre el músculo liso vascular, lo que reduce la resistencia vascular periférica y disminuye la presión arterial. El amlodipino tiene un efecto más marcado sobre las células del músculo liso vascular que sobre las del miocardio.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto hipotensor de los diuréticos tiazídicos no se conoce completamente. Los tiazídicos afectan la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. El efecto diurético de la hidroclorotiazida conduce a una reducción del volumen plasmático, un aumento de la actividad de la renina plasmática y un incremento en la secreción de aldosterona, lo que provoca una mayor pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y una disminución de la concentración sérica de potasio. La relación entre renina y aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo que la administración concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II contrarresta la pérdida de potasio asociada al uso de diuréticos tiazídicos.

Efectos farmacodinámicos

Candesartán no inhibe la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que convierte la angiotensina I en angiotensina II y descompone la bradiquinina. No afecta la actividad de la ECA ni potencia los efectos de la bradiquinina o de la sustancia P. En estudios clínicos controlados que compararon candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la frecuencia de aparición de tos fue menor en los pacientes que recibieron candesartán cilexetilo. El candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos importantes para la regulación de la función cardiovascular. El efecto antagonista sobre los receptores de angiotensina II (AT1) provoca un aumento dosis-dependiente en la concentración de renina, angiotensina I y angiotensina II en plasma, y una disminución en la concentr游戏副本

Frecuencia de eventos clínicos significativos en el estudio CAMELOT
	Frecuencia de eventos cardiovasculares, número (%)			Amlodipino frente a placebo
Resultados	Amlodipino	Placebo	Enalapril	Riesgo relativo (IC 95 %)	Valor p
Eventos cardiovasculares adversos	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Componentes individuales
Revacularización coronaria	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Hospitalización por angina	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Infarto de miocardio no fatal	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Muerte por causas cardiovasculares	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Paro cardíaco con reanimación exitosa	0	4 (0,6)	1 (0,1)	No aplicable	0,04
Inicio nuevo de enfermedad vascular periférica	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50–13,4)	0,24

Eficiencia clínica y seguridad de la hidroclorotiazida

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha identificado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y la frecuencia de aparición de CPNM. El estudio incluyó una población de 71.533 pacientes con carcinoma basocelular y 8.629 pacientes con carcinoma de células escamosas, comparados con 1.430.833 y 172.462 pacientes del grupo control, respectivamente. El uso de dosis altas de hidroclorotiazida (en general ≥50.000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada de 1,29 (IC del 95 %: 1,23–1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para el carcinoma de células escamosas.

Se observó una relación clara de dosis-respuesta acumulativa tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer de labio y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles, utilizando una estrategia de muestreo poblacional del grupo de riesgo. Se encontró una relación entre la dosis acumulada y el riesgo de desarrollar cáncer de labio, con una razón de riesgo ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), que aumentaba hasta 3,9 (IC del 95 %: 3,0–4,9) con dosis altas (~25.000 mg) y hasta 7,7 (IC del 95 %: 5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Eficiencia y seguridad de la combinación candesartán + amlodipino + hidroclorotiazida

En un estudio multicéntrico se evaluó la eficacia del candesartán cilexetilo, administrado como monoterapia o en combinación con amlodipino, o en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida, en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial primaria de grado moderado a severo. Tras un período de 2 semanas de tratamiento previo con placebo en un estudio a ciegas simple, los pacientes iniciaron un período de 12 semanas de ajuste de dosis en un estudio abierto. La dosis de candesartán cilexetilo se incrementó de 8 a 16 mg una vez al día; amlodipino (5 mg una vez al día), hidroclorotiazida (25 mg una vez al día); si era necesario, se añadieron otros medicamentos. Posteriormente, los pacientes iniciaron un período final de 4 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de retirada de la monoterapia con candesartán en grupos paralelos. En total, participaron 216 pacientes en el estudio. Tras el período de 2 semanas de tratamiento previo con placebo, la presión arterial media en posición sentada era de 175/108 mm Hg. Al final del período de 12 semanas de ajuste de dosis o tratamiento de mantenimiento, la presión arterial media en posición sentada disminuyó a 141/88 mm Hg. En total, 29 pacientes recibieron candesartán cilexetilo (16 mg) en combinación con amlodipino (5 mg) e hidroclorotiazida (25 mg). En 67 pacientes aleatorizados al grupo placebo, se observó un aumento significativo de la presión arterial sistólica/diastólica media (13/6 mm Hg) tras la retirada del candesartán, en comparación con los pacientes que continuaron con el tratamiento (ANCOVA, p<0,0001).

El candesartán cilexetilo demostró ser un agente antihipertensivo eficaz tanto como monoterapia como en combinación con amlodipino o con amlodipino e hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensión arterial primaria de grado moderado a severo. El medicamento fue bien tolerado durante todo el estudio clínico.

Farmacocinética

Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo

Después de la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en la sustancia activa, candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán tras la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo es aproximadamente del 40 %. La biodisponibilidad relativa del candesartán cilexetilo en forma de comprimidos, comparado con la misma solución oral, es aproximadamente del 34 %, con una variabilidad muy baja. La concentración máxima media en suero (Cmax) se alcanza entre 3 y 4 horas después de la ingestión de las cápsulas. La concentración de candesartán en suero aumenta linealmente con el incremento de la dosis en el rango de dosis terapéuticas. No se han detectado diferencias significativas relacionadas con el sexo en los parámetros farmacocinéticos del candesartán. La ingestión de alimentos no tiene un efecto sustancial sobre el valor del área bajo la curva farmacocinética «concentración de candesartán en suero – tiempo» (AUC). El candesartán se une en gran medida a las proteínas del plasma sanguíneo (más del 99 %). El volumen aparente de distribución del candesartán es de 0,1 l/kg.

Amlodipino

Tras la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 6 y 12 horas después de la ingestión. Se estima que la biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 y el 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro mostraron que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del amlodipino.

Hidroclorotiazida

Después de la administración oral de hidroclorotiazida en combinación con un antagonista del receptor de angiotensina II, el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de hidroclorotiazida fue de 2 a 5 horas tras la ingestión. La hidroclorotiazida se une a las proteínas del plasma sanguíneo en un 64 % y tiene un volumen aparente de distribución de 0,5–1,1 l/kg.

Metabolismo y eliminación

Candesartán cilexetilo

El candesartán se elimina principalmente sin cambios por la orina y la bilis, y solo en pequeña medida por metabolismo hepático (CYP2C9). Los datos disponibles sobre interacciones medicamentosas indican ausencia de efecto sobre las isoformas CYP2C9 y CYP3A4. Basado en datos in vitro, no se espera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoformas del sistema del citocromo P450, es decir, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. El periodo de semieliminación (t½) del candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras la administración repetida. El periodo de semieliminación del candesartán tras la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida permanece inalterado (aproximadamente 9 horas). No se produce acumulación adicional del candesartán tras la administración repetida en combinación, comparado con los valores tras la administración aislada. El aclaramiento total del candesartán desde el plasma es de aproximadamente 0,37 ml/min/kg, y el aclaramiento renal es de aproximadamente 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal del candesartán ocurre mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Tras la administración oral de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente el 26 % de la dosis administrada se elimina por orina como candesartán y el 7 % como metabolito inactivo; aproximadamente el 56 % de la dosis se elimina por heces como candesartán y el 10 % como metabolito inactivo del candesartán.

Amlodipino

El periodo de semieliminación en la fase de eliminación tras una dosis única es de aproximadamente 35–50 horas. El amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos, siendo eliminado el 10 % del compuesto original y el 60 % de los metabolitos por orina.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida no se metaboliza en el organismo humano y se elimina por orina casi sin cambios. Aproximadamente el 60 % de la dosis oral administrada se excreta sin cambios en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal es de aproximadamente 250–300 ml/min. El periodo de semieliminación de la hidroclorotiazida es de 10–15 horas.

Combinación de candesartán cilexetilo, amlodipino besilato e hidroclorotiazida

En un estudio de interacción farmacocinética tras una dosis única en ayunas, no se observó interacción farmacocinética significativa entre candesartán cilexetilo, amlodipino besilato e hidroclorotiazida.

Farmacocinética en categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥65 años), los valores de Cmax y AUC del candesartán aumentan aproximadamente un 50 % y un 80 %, respectivamente, en comparación con pacientes jóvenes. Sin embargo, el efecto antihipertensivo y la frecuencia de eventos adversos son similares tras la administración de dosis iguales de candesartán cilexetilo con hidroclorotiazida en pacientes jóvenes y de edad avanzada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. El aclaramiento del amlodipino está generalmente reducido, lo que conduce a un aumento del AUC y prolongación del periodo de semieliminación en pacientes de edad avanzada. El aumento del AUC y del periodo de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fue esperado para el grupo de edad estudiado.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con disfunción renal leve a moderada, los valores de Cmax y AUC del candesartán aumentaron tras la administración repetida aproximadamente un 50 % y un 70 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal, pero el t½ permaneció sin cambios. Los cambios en estos parámetros en pacientes con disfunción renal grave fueron aproximadamente del 50 % y 110 %, respectivamente. El periodo de semieliminación en la fase terminal de eliminación del candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. El perfil farmacocinético en pacientes en hemodiálisis fue similar al de pacientes con insuficiencia renal grave.

El amlodipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos. El 10 % de la sustancia se elimina sin cambios por orina. Los cambios en la concentración de amlodipino en plasma no se correlacionan con el grado de disfunción renal. A estos pacientes se puede administrar amlodipino en dosis habituales. El amlodipino no es dializable.

El periodo de semieliminación de la hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

Alteraciones de la función hepática

En dos estudios con pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se observó un aumento del valor medio de AUC del candesartán de aproximadamente un 20 % en un estudio y del 80 % en otro (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Los datos clínicos sobre el uso de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino está reducido, lo que conduce a una prolongación del periodo de semieliminación y un aumento del AUC de aproximadamente un 40–60 %. La insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos en los que se logra un control adecuado de la presión arterial mediante la administración simultánea de candesartán cilexetilo, amlodipino e hidroclorotiazida en las mismas dosis que las contenidas en el medicamento con combinación fija.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a los principios activos, derivados de dihidropiridinas o derivados de sulfonamidas, o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Embarazo o intención de quedarse embarazada (ver secciones «Precauciones de uso» e «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Hipotensión arterial grave.
• Shock, incluido el shock cardiogénico.
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave).
• Hipovolemia.
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min).
• Anuria.
• Insuficiencia hepática grave y/o colestasis, precoma asociado a insuficiencia hepática.
• Hipokalemia persistente, hiponatremia e hipercalcemia.
• Hiperuricemia sintomática, gota.
• La administración concomitante del medicamento Casark® Triniti con fármacos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Edad pediátrica menor de 18 años.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del medicamento Casark® Triniti con otros fármacos. En esta sección solo se incluye información sobre interacciones con otros medicamentos conocidas para los principios activos individuales.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el medicamento Casark® Triniti puede potenciar el efecto hipotensor de otros fármacos antihipertensivos.

De acuerdo con las propiedades farmacológicas, se puede esperar que los siguientes medicamentos potencien el efecto hipotensor de todos los antihipertensivos, incluido Casark® Triniti: baclofeno, amifostina, neurolépticos o antidepresivos.

Interacciones potenciales relacionadas con el candesartán cilexetilo

Entre las sustancias estudiadas en ensayos clínicos de interacciones farmacocinéticas se incluyen: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han detectado interacciones clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos (por ejemplo, con heparina) puede provocar un aumento de los niveles de potasio. Si fuera necesario, se debe realizar un seguimiento del nivel de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén

Los datos de estudios clínicos indican que el bloqueo dual del SRAA debido a la administración simultánea de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un antagonista del SRAA como monoterapia (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos transitorios de aumento de la concentración de litio en suero y mayor toxicidad del litio con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA.

Un efecto similar también se ha observado con el uso de bloqueadores de los receptores de angiotensina II. No se recomienda el uso de candesartán con litio. Si fuera necesaria esta combinación de medicamentos, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los niveles de litio en suero.

Cuando se administra concomitantemente antagonistas de los receptores de angiotensina II con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (es decir, inhibidores selectivos de COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos), puede observarse una reducción del efecto antihipertensivo.

Al igual que con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina II y AINE puede provocar un mayor riesgo de alteración de la función renal, incluido el posible desarrollo de insuficiencia renal aguda, así como un aumento de los niveles de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal. Esta combinación de medicamentos debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una cantidad adecuada de líquidos, y también se debe considerar la conveniencia de realizar un seguimiento de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y periódicamente durante un tiempo tras el tratamiento.

Interacciones potenciales relacionadas con el amlodipino

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino, lo que conlleva un mayor riesgo de hipotensión arterial. La relevancia clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser más pronunciada en personas de edad avanzada. Por tanto, puede ser necesario un seguimiento clínico y ajuste de la dosis.

Inductores de CYP3A4

La administración de amlodipino concomitantemente con inductores conocidos de CYP3A4 puede alterar su concentración en plasma. Por tanto, se debe controlar la presión arterial y considerar la posibilidad de modificar la dosis tanto durante como después de la administración conjunta de amlodipino con otros medicamentos, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico).

Toronja

No se recomienda tomar amlodipino con toronja o jugo de toronja debido a la posibilidad de un aumento de la biodisponibilidad del medicamento en algunos pacientes, lo que podría intensificar la reducción de la presión arterial.

Dantroleno (infusión)

En animales se han observado casos letales de fibrilación ventricular y colapso circulatorio con hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar la administración concomitante de antagonistas del calcio, como el amlodipino, en pacientes con predisposición a hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El amlodipino potencia el efecto antihipertensivo de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.

Tacrolimus

Durante la administración concomitante de amlodipino existe un riesgo de aumento de la concentración de tacrolimus en sangre, aunque el mecanismo farmacocinético de esta interacción no está completamente esclarecido. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus, se debe controlar su concentración en sangre en pacientes tratados con tacrolimus durante la administración de amlodipino y, si fuera necesario, ajustar la dosis.

Inhibidores de mTOR (mTOR en mamíferos)

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de las isoformas CYP3A, y el amlodipino es un inhibidor débil de las isoformas CYP3A. El amlodipino puede administrarse concomitantemente con inhibidores de mTOR, lo que aumenta la exposición de estos últimos.

Ciclosporina

No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos ni en otras poblaciones, excepto en pacientes con trasplante renal, en los que se observó un aumento variable de las concentraciones mínimas de ciclosporina (en promedio entre 0 y 40 %). Se debe considerar la posibilidad de controlar la concentración de ciclosporina en pacientes con trasplante renal que toman amlodipino y, si fuera necesario, reducir la dosis de ciclosporina.

Simvastatina

La administración repetida simultánea de amlodipino 10 mg y simvastatina 80 mg provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración aislada de simvastatina. La dosis de simvastatina en pacientes que toman amlodipino debe limitarse a 20 mg/día.

Interacciones potenciales relacionadas con la hidroclorotiazida

Medicamentos cuya administración concomitante no se recomienda

Medicamentos que afectan los niveles de potasio

El efecto de la hidroclorotiazida que provoca pérdida de potasio (ver sección «Precauciones de uso») puede potenciarse por la administración concomitante de otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, con otros diuréticos potásicos, laxantes, corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico).

Preparaciones de litio

Las tiazidas reducen la excreción de litio por los riñones. Se han notificado casos transitorios de aumento de la concentración de litio en suero y toxicidad del litio con la administración concomitante de litio y tiazidas, incluida la hidroclorotiazida.

Administración concomitante que requiere precaución

Sales de calcio

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el nivel de calcio en suero debido a la reducción de su excreción. Si fuera necesario administrar preparaciones de calcio, se debe controlar la concentración de calcio en suero y ajustar la dosis en consecuencia.

Colestiramina y colestipol

En presencia de resinas de intercambio aniónico, la absorción de hidroclorotiazida puede verse reducida.

Glucósidos digitálicos

La hipokalemia o hipomagnesemia provocada por las tiazidas puede favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por glucósidos digitálicos.

Medicamentos que afectan el desequilibrio de potasio en suero

Se recomienda un seguimiento periódico de los niveles de potasio en suero y del ECG cuando el medicamento Casark® Triniti se administra con medicamentos que provocan alteraciones en los niveles de potasio en suero (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (incluidos algunos antiarrítmicos), cuando la hipokalemia es un factor que favorece la aparición de taquicardia ventricular tipo torsades:

• Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
• Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
• Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina intravenosa).

Medicamentos que afectan el nivel de sodio en suero

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede potenciarse con la administración concomitante de antidepresivos, antipsicóticos y antiepilépticos. Se debe tener precaución con el uso prolongado de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno)

La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina)

El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético (ver sección «Precauciones de uso»).

Metformina

La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional asociada con el uso de hidroclorotiazida.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos

Los AINE pueden reducir el efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida cuando se administran concomitantemente. Además, la administración concomitante de hidroclorotiazida y AINE puede provocar alteraciones de la función renal y aumento de los niveles de potasio en suero. Por tanto, se recomienda controlar la función renal al inicio del tratamiento y asegurar una hidratación adecuada del paciente.

Bloqueadores beta y diazóxido

Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucémico de los bloqueadores beta y del diazóxido.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina)

El efecto de las aminas presoras puede reducirse.

Medicamentos usados en el tratamiento de la gota (por ejemplo, probenecida, sulfipirazona y alopurinol)

Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos que aumentan la excreción urinaria de ácido úrico, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar la concentración de ácido úrico en suero. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfipirazona. La administración concomitante de tiazidas puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amantadina

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de agentes citotóxicos y potenciar su efecto mielosupresor.

Salicilatos

Con el uso de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central.

Metildopa

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica tras la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina

La administración concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones similares a la gota.

Características de aplicación

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirina no se recomienda (véase las secciones «Farmacodinamia» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera absolutamente necesario el bloqueo dual del SRAA, el tratamiento debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un seguimiento frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia renal

Al igual que con otros medicamentos que inhiben el SRAA, durante el tratamiento con candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida puede esperarse alteraciones de la función renal en pacientes sensibles (véase la sección «Contraindicaciones»). El tratamiento debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y debe incluir un seguimiento frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos, creatinina y presión arterial. Las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal. El amlodipino no se elimina mediante diálisis. Debido al riesgo de hiperkalemia en pacientes con insuficiencia renal, se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de electrolitos y urea en sangre.

Toxicidad respiratoria aguda

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión arterial. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse inmediatamente este medicamento y se debe iniciar un tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su ingesta.

Trasplante renal

Los datos clínicos sobre el uso de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida en pacientes con trasplante renal son limitados.

Estenosis de la arteria renal

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la única arteria renal, los medicamentos que afectan al SRAA, incluyendo los antagonistas de los receptores de angiotensina II, pueden aumentar los niveles de urea en sangre y creatinina sérica.

Reducción del volumen intravascular circulante

En pacientes con volumen intravascular circulante reducido y/o déficit de sodio puede presentarse hipotensión sintomática, al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida hasta que se haya corregido esta condición.

Anestesia y cirugía

Puede presentarse hipotensión arterial durante la anestesia y cirugía en pacientes que reciben tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II, debido al bloqueo del SRAA. Muy raramente, la hipotensión arterial puede ser tan grave que requiera infusión intravenosa de líquidos y/o el uso de agentes vasoactivos.

Estenosis aórtica y mitral (miocardiopatía hipertrófica obstructiva)

Al igual que con otros fármacos vasodilatadores, este medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral hemodinámicamente significativa o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Alteraciones de la función hepática

Debe tenerse precaución al administrar tiazidas a pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático. No existe experiencia clínica con el uso de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el periodo de semivida del amlodipino se prolonga y el valor de AUC es mayor; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por lo tanto, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con dosis más bajas y debe tenerse precaución tanto al inicio del tratamiento como al aumentar la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una titulación lenta de la dosis y un seguimiento riguroso.

Edema angioneurótico intestinal

Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que reciben bloqueadores de los receptores de angiotensina II, incluyendo candesartán (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observó dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, debe suspenderse el uso de candesartán y comenzar un seguimiento adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Insuficiencia cardíaca

Debe tenerse precaución al administrar amlodipino a pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la NYHA), se notificó una mayor frecuencia de edema pulmonar en el grupo que recibió amlodipino en comparación con el grupo que recibió placebo. Los antagonistas del calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares y muerte.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante el bloqueo del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida en esta población.

Alteraciones del equilibrio electrolítico

Debe realizarse una evaluación periódica de los electrolitos séricos en intervalos adecuados. Los derivados de las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico (hipercalcemia, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica). Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento ocasional y leve de la concentración sérica de calcio. Una hipercalcemia significativa puede ser un indicio de hipoparatiroidismo latente.

Antes de realizar pruebas de función paratiroidea, debe suspenderse el uso de tiazidas. Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hiponatremia o agravar una hiponatremia preexistente. En casos aislados se ha observado hiponatremia con síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). Antes de iniciar el tratamiento con diuréticos tiazídicos, debe corregirse el nivel de sodio y/o la deshidratación.

La hidroclorotiazida aumenta la excreción urinaria de potasio de forma dependiente de la dosis, lo que puede provocar hipokalemia. Este efecto de la hidroclorotiazida es menos pronunciado cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipokalemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos que están sometidos a diuresis rápida, que ingieren poca cantidad de electrolitos con la dieta, o que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. El tratamiento con candesartán cilexetilo puede provocar hiperkalemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca y/o insuficiencia renal.

Hiperkalemia

La administración concomitante de candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, aliskirina, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal ricos en potasio, o con otros medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de potasio (por ejemplo, heparina sódica), puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio. Si es necesario, debe realizarse un seguimiento del nivel de potasio.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. La diabetes mellitus oculta puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos se asocia con un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. En las dosis incluidas en la combinación de candesartán cilexetilo y hidroclorotiazida, se han observado efectos mínimos.

Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden provocar gota en pacientes sensibles.

Hemodiálisis

Durante la diálisis, la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 debido a la reducción del volumen plasmático y la activación del SRAA. Por lo tanto, en pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de candesartán cilexetilo debe ajustarse con precaución y con un seguimiento riguroso de la presión arterial.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se produce una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspenderlo. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas de piel expuestas de la exposición solar o de radiación ultravioleta artificial.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los derivados de las sulfonamidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. Si no se trata, el glaucoma de ángulo cerrado agudo puede provocar pérdida irreversible de la visión. El tratamiento inicial incluye la suspensión inmediata del medicamento. Si la presión intraocular permanece incontrolada, puede ser necesario tomar decisiones sobre tratamiento médico o quirúrgico urgente. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluirse antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Un mayor riesgo de desarrollo de CPNM (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulada de exposición a hidroclorotiazida fue observado en dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional del Cáncer de Dinamarca. El efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible en el desarrollo de CPNM. Es necesario informar a los pacientes que toman hidroclorotiazida sobre el riesgo de CPNM, recomendarles que examinen regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y que informen oportunamente sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de reducir el riesgo de cáncer de piel, se deben recomendar medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, o usar protección adecuada durante la exposición solar o a radiación ultravioleta. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente mediante estudios histológicos del material de biopsia. Puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de CPNM (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»).

Información general

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de amlodipino en crisis hipertensivas. En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen predominantemente de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros fármacos que afectan a este sistema, incluyendo antagonistas de los receptores de angiotensina II, se ha asociado con hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Al igual que con cualquier otro antihipertensivo, la reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden presentarse en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, o sin ellos, aunque son más probables en pacientes con antecedentes de alergia. Se han notificado exacerbaciones o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Embarazo

No debe iniciarse el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el embarazo. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II, las pacientes que planeen embarazarse deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad conocido durante el embarazo. Tan pronto como se confirme el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Información importante sobre excipientes

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa como excipiente, por lo que no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Amarillo ocaso FCF (E 110)

El medicamento Casark® Triniti contiene amarillo ocaso FCF (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Antagonistas de los receptores de angiotensina II

La administración de antagonistas del receptor de la angiotensina II, como el candesartán cilexetilo, está contraindicada durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos tras la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo son poco concluyentes, sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados sobre los riesgos asociados al uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II, podrían existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Excepto en casos que requieran continuar el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben recibir otro tratamiento antihipertensivo con un perfil de seguridad establecido para mujeres embarazadas. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con un antagonista del receptor de la angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tiene un efecto tóxico sobre el desarrollo fetal (alteración de la función renal, trombocitopenia, retraso en la osificación del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

En caso de exposición a antagonistas del receptor de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar ecografía craneal y estudios de función renal.

Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado antagonistas del receptor de la angiotensina II deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Amlodipino

No se ha establecido la seguridad del amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios en animales, con la administración de dosis altas, se observó toxicidad reproductiva.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los datos de estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Dado el mecanismo de acción de la hidroclorotiazida, puede concluirse que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo podría afectar negativamente la perfusión fetoplacentaria y podría provocar efectos en el feto y el recién nacido, tales como ictericia, desequilibrio electrolítico y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no debe usarse para tratar edema gestacional, hipertensión arterial gestacional ni preeclampsia, debido al riesgo de reducción del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre la evolución de la enfermedad.

Lactancia

No se recomienda el uso del medicamento Casarck® Triniti durante la lactancia. Durante este período, se debe preferir un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor establecido, especialmente en el caso de lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

La hidroclorotiazida atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas, que provocan un fuerte efecto diurético, pueden suprimir la producción de leche. El amlodipino también pasa a la leche materna. Se ha calculado que el porcentaje de la dosis que el lactante recibe de la madre lactante se encuentra en el rango intercuartílico entre el 3 y el 7 %, con un valor máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre los lactantes es desconocido. No se sabe si el candsartán cilexetilo atraviesa la leche materna.

Fertilidad

El candsartán cilexetilo no ejerció efecto negativo sobre la fertilidad de las ratas.

En algunos pacientes que recibieron antagonistas del calcio, como el amlodipino, se han observado alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza de los espermatozoides. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se informó de un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos.

En estudios en animales, la hidroclorotiazida no afectó la fertilidad ni la fecundación.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir automóviles y manejar maquinaria. Al conducir vehículos o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con el medicamento Casarck® Triniti pueden presentarse mareos, cefalea, fatiga o náuseas, y puede deteriorarse la capacidad de reacción. Se recomienda extremar la precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis

Dosis

La dosis recomendada del medicamento Casark® Triniti es de 1 cápsula al día.

<Casark® Triniti no está indicado para el tratamiento inicial. Si se requiere un ajuste de dosis, cada componente debe ajustarse por separado. Una vez establecidas las dosis adecuadas, se puede pasar a una nueva combinación fija.

En pacientes cuya presión arterial ha sido controlada mediante la administración conjunta de dosis fijas de candesartán cilexetilo, amlodipino e hidroclorotiazida, el tratamiento puede cambiarse al medicamento Casark® Triniti que contenga las mismas dosis de los componentes.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Debe administrarse el medicamento con especial precaución en pacientes de edad avanzada debido a su predisposición a trastornos electrolíticos. Debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal

En el tratamiento de pacientes con disfunción renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min), se recomienda un monitoreo periódico de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

El medicamento Casark® Triniti está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática se recomienda un monitoreo cuidadoso de la presión arterial y de la función renal.

El medicamento Casark® Triniti está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Vía de administración

La cápsula debe tragarse entera con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). No mastique la cápsula; debe tomarse diariamente a la misma hora.

El medicamento Casark® Triniti puede tomarse con o sin alimentos.

Niños

Casark® Triniti no se recomienda en niños menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia en esta categoría de pacientes no han sido establecidas.

Sobredosis

Síntomas

Debido a las propiedades farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis de candesartán cilexetilo probablemente sea hipotensión sintomática y mareo. Se han reportado casos aislados de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), en los que los pacientes se recuperaron sin complicaciones.

Los datos disponibles indican que una sobredosis significativa de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave y potencialmente prolongada, que pueden conducir al shock e incluso al desenlace fatal. Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico tras sobredosis de amlodipino, que puede presentarse tardíamente (hasta 24–48 horas después de la ingestión) y que puede requerir soporte respiratorio. Las medidas de reanimación tempranas (incluyendo la reanimación con líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco pueden ser factores favorables.

El síntoma principal de la sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida rápida de líquidos y electrolitos. También pueden observarse síntomas como mareo, hipotensión arterial, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, letargo/pérdida de conciencia y calambres musculares.

Tratamiento

En caso de sobredosis del medicamento Casark® Triniti, debe aplicarse un tratamiento sintomático y de soporte. El tratamiento dependerá del tiempo transcurrido desde la ingestión del medicamento y de la gravedad de los síntomas.

Si la ingestión fue reciente, debe considerarse el lavado gástrico. Se ha demostrado que en personas sanas, la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión de amlodipino reduce significativamente su absorción.

La hipotensión arterial clínicamente significativa tras una sobredosis de Casark® Triniti requiere un soporte activo de la función cardiovascular, incluyendo un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y pulmonar, elevación de las extremidades, control del volumen circulante y diuresis. Los agentes vasoconstrictores pueden ser útiles para restablecer el tono vascular normal y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser beneficiosa para contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Debe realizarse controles frecuentes de los niveles séricos de electrolitos y creatinina. En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y debe realizarse rápidamente la reposición de líquidos y sales perdidos. El candesartán no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Dado que el amlodipino se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la diálisis probablemente no sea útil. No se conoce el grado de eliminación de la hidroclorotiazida mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con los principios activos utilizados por separado se han clasificado por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Frecuencia *
		Candesartán cilexetilo	Amlodipino	Hidroclorotiazida
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)	cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)			desconocido
Enfermedades infecciosas e infestaciones parasitarias	infección respiratoria	frecuente
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	neutropenia	muy raro
	agranulocitosis	muy raro		muy raro
	leucopenia	muy raro	muy raro	muy raro
	trombocitopenia		muy raro	infrecuente
	anemia aplásica			desconocido
	supresión de la médula ósea			muy raro
	anemia hemolítica			muy raro
Alteraciones del sistema inmunitario	reacciones alérgicas		muy raro
	reacciones de hipersensibilidad			muy raro
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	hipercalemia	muy raro
	hiponatremia	muy raro		infrecuente
	hiperglucemia		muy raro	frecuente
	hipopotasemia, hiperuricemia, aumento de los niveles de lípidos en suero (especialmente durante el tratamiento con dosis altas)			frecuente
	hipomagnesemia, hipercalcemia, alcalosis hipoclorémica, hipofosfatemia			infrecuente
Alteraciones del estado psíquico	depresión		infrecuente	infrecuente
	cambios del estado de ánimo (incluida ansiedad), insomnio		infrecuente
	confusión mental		infrecuente
	trastornos del sueño			infrecuente
Alteraciones del sistema nervioso	somnolencia		frecuente
	mareo	frecuente	frecuente	infrecuente
	mareo vestibular	frecuente
	dolor de cabeza (especialmente al inicio del tratamiento)	frecuente	frecuente	frecuente
	tremor, disgeusia, pérdida de conciencia, hipestesia		infrecuente
	aumento del tono muscular, neuropatía periférica		muy raro
	trastornos extrapiramidales		desconocido
	parestesia		infrecuente	infrecuente
Alteraciones del ojo	trastornos visuales		frecuente	infrecuente
	derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado			desconocido
Alteraciones del oído y del laberinto	acúfenos		infrecuente
Alteraciones cardíacas	arritmia cardíaca (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular)		infrecuente	infrecuente
	taquicardia		frecuente
	infarto de miocardio		muy raro
Alteraciones vasculares	sofocos		frecuente
	hipotensión arterial		infrecuente
	vasculitis		muy raro
	hipotensión ortostática			infrecuente
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de la pleura	tos	muy raro	infrecuente
	rinitis		infrecuente
	disnea		frecuente
	síndrome respiratorio, incluyendo neumonitis y edema pulmonar			infrecuente
	síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»)			muy raro
Alteraciones gastrointestinales	náuseas	muy raro	frecuente	frecuente
	dolor abdominal, dispepsia		frecuente
	anorexia			infrecuente
	trastornos gastrointestinales			infrecuente
	estreñimiento			infrecuente
	cambios en la frecuencia de defecación (incluyendo diarrea y estreñimiento)		frecuente
	diarrea	desconocido	frecuente	infrecuente
	vómitos		infrecuente	infrecuente
	sequedad de boca		infrecuente
	pancreatitis		muy raro	infrecuente
	gastritis, gingivitis hipertrófica		muy raro
	angioedema intestinal	muy raro
Alteraciones del sistema hepatobiliar	aumento de las enzimas hepáticas	muy raro	muy raro
	alteración de la función hepática	muy raro
	hepatitis	muy raro	muy raro
	ictericia cutánea, ictericia (colestasis intrahepática)		muy raro	infrecuente
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	angioedema	muy raro	muy raro
	erupción cutánea, urticaria	muy raro	infrecuente	frecuente
	prurito	muy raro	infrecuente
	alopecia, púrpura, cambio del color de la piel, hiperhidrosis, exantema		infrecuente
	dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de angioneurosis		muy raro
	eritema multiforme		muy raro	desconocido
	reacciones de fotosensibilidad		muy raro	infrecuente
	necrólisis epidérmica tóxica		desconocido	muy raro
	vasculitis necrotizante			infrecuente
	necrólisis epidérmica tóxica, reacciones similares al lupus cutáneo, activación del lupus eritematoso cutáneo			muy raro
Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo	dolor de espalda, dolor articular, dolor muscular	muy raro	infrecuente
	edema alrededor de los tobillos		frecuente
	espasmos musculares		frecuente	desconocido
Alteraciones renales y de las vías urinarias	alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles	muy raro		infrecuente
	alteración de la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria		infrecuente
	insuficiencia renal aguda			desconocido
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	impotencia		infrecuente	infrecuente
	ginecomastia		infrecuente
Alteraciones generales y en el lugar de administración	edema		muy frecuente
	cansancio, agotamiento		frecuente
	astenia		frecuente	desconocido
	dolor en el pecho, dolor, malestar general		infrecuente
	fiebre			infrecuente
Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales	aumento del peso corporal, disminución del peso corporal		infrecuente

* Con mayor frecuencia se asocia con colestasis.

Descripción de reacciones adversas individuales

Se han notificado casos de exudado coroideo con defecto del campo visual tras la administración de diuréticos tiazídicos y análogos de tiazidas.

Resultados de estudios de laboratorio

Como con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), durante el uso de candesartán se ha observado una disminución leve en la concentración de hemoglobina.

El monitoreo rutinario de parámetros de laboratorio generalmente no es necesario en pacientes que reciben candesartán. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina (ver sección «Precauciones de uso»).

Cáncer de piel no melanoma

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y la aparición de cáncer de piel no melanoma (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Adamed Pharma S.A., Polonia

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Mariscal Józef Piłsudski 5, Pabianice, 95-200, Polonia.