Casark® Triniti

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CASARK® TRINITY (Casark Trinity)

Composizione:

principi attivi: candesartan cilexetil, amlodipina besilato, idroclorotiazide;

1 capsula dura Casark® Trinity 16 mg/5 mg/12,5 mg contiene: candesartan cilexetil – 16 mg, amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) – 5 mg, idroclorotiazide – 12,5 mg;

1 capsula dura Casark® Trinity 16 mg/10 mg/12,5 mg contiene: candesartan cilexetil – 16 mg, amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) – 10 mg, idroclorotiazide – 12,5 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; idrossipropilcellulosa (tipo EXF); carmellosa calcica; idrossipropilcellulosa (tipo LF); macrogol (tipo 8000); amido pregelatinizzato di mais; magnesio stearato;

involucro della capsula:

Casark® Trinity 16 mg/5 mg/12,5 mg – corpo della capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina; cappuccio della capsula: giallo FCF (E 110), biossido di titanio (E 171), gelatina;

Casark® Trinity 16 mg/10 mg/12,5 mg – corpo della capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina; cappuccio della capsula: azorubina, carmoisina (E 122), giallo FCF (E 110), biossido di titanio (E 171), gelatina;

composizione dell'inchiostro: lacca (E 904), ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico (E 1520), ammoniaca soluzione concentrata (E 527), idrossido di potassio (E 525).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Casark® Trinity 16 mg/5 mg/12,5 mg – capsule rigide in gelatina di dimensione numero «0» con corpo bianco con la stampa in nero «1» e cappuccio arancione con la stampa in nero «SAN», contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Casark® Trinity 16 mg/10 mg/12,5 mg – capsule rigide in gelatina di dimensione numero «0» con corpo bianco con la stampa in nero «2» e cappuccio rosso con la stampa in nero «SAN», contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Blocchi dei recettori dell'angiotensina II (BRA), altre combinazioni. Codice ATC C09D X06.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il medicinale Casark® Triniti è una combinazione di candesartan cilexetile, un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, di amlodipina besilato, un bloccante dei canali del calcio, e di idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi componenti produce un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Mecanismo d'azione

Candesartan cilexetile è un profarmaco destinato all'assunzione orale. Dopo l'assorbimento nel tratto gastrointestinale, viene rapidamente idrolizzato nel principio attivo candesartan. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori dell'angiotensina II di tipo AT1. L'angiotensina II è l'ormone vasivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. I suoi effetti comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione dell'attività cardiaca e riassorbimento del sodio a livello renale.

Il candesartan blocca gli effetti vasocostrittori e il rilascio di aldosterone indotti dall'angiotensina II, impedendone il legame ai recettori AT1 nei tessuti, inclusi i muscoli lisci dei vasi sanguigni e le ghiandole surrenali. L'azione del candesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell'angiotensina II. Il blocco selettivo dei recettori AT1 determina un aumento della concentrazione plasmatica di renina e di angiotensina I e II, nonché una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Amlodipina è un antagonista dei canali del calcio che inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi sanguigni. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina è dovuto alla diretta azione vasodilatatrice sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e una diminuzione della pressione arteriosa. L'amlodipina ha un effetto più marcato sulle cellule dei muscoli lisci vascolari rispetto a quelle del miocardio.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione ipotensiva dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. Questi farmaci agiscono sul riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide determina una riduzione del volume plasmatico, un aumento dell'attività della renina plasmatica e un incremento della secrezione di aldosterone, con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio e bicarbonato e una riduzione della concentrazione sierica di potassio. Il legame tra renina e aldosterone è mediato dall'angiotensina II; pertanto, l'uso concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II ha un effetto inverso sulla perdita di potassio associata all'uso di diuretici tiazidici.

Effetti farmacodinamici

Il candesartan non inibisce l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e causa la degradazione della bradichinina. Non influenza l'attività dell'ACE né potenzia gli effetti della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato il candesartan cilexetile con gli inibitori dell'ACE, l'incidenza di tosse è risultata inferiore nei pazienti trattati con candesartan cilexetile. Il candesartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione della funzione cardiovascolare. L'effetto antagonista sui recettori dell'angiotensina II (AT1) determina un aumento dose-dipendente della concentrazione di renina, angiotensina I e angiotensina II nel plasma e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Il candesartan e l'idroclorotiazide mostrano un effetto antipertensivo additivo.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'amlodipina determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. Non sono stati osservati casi di ipotensione arteriosa dopo l'assunzione della prima dose, né tachifilassi durante un trattamento prolungato o ripresa dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione improvvisa della terapia. Quando somministrata alle dosi terapeutiche, l'amlodipina riduce efficacemente la pressione arteriosa sia in posizione supina, seduta che eretta.

L'uso prolungato di amlodipina non determina variazioni significative della frequenza cardiaca o della concentrazione plasmatica di catecolammine. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzionalità renale normale, le dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione filtrata né la proteinuria. Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati sul test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA, è stato dimostrato che l'amlodipina non determina un peggioramento clinico in termini di tolleranza allo sforzo fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomi clinici.

L'idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo del sodio, principalmente nei tubuli renali distali, e aumenta l'escrezione di sodio, cloruro e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene riassorbito in misura maggiore. L'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il liquido extracellulare, il volume minuto cardiaco e la pressione arteriosa. Durante un trattamento prolungato, la riduzione della resistenza dei vasi periferici contribuisce a ridurre la pressione arteriosa.

Efficacia clinica e sicurezza del candesartan cilexetile

Ipertensione arteriosa

Nell'ipertensione arteriosa, il candesartan determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. L'effetto antipertensivo è dovuto alla riduzione della resistenza vascolare periferica senza un aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati riportati dati che indichino l'insorgenza di ipotensione arteriosa grave o eccessiva dopo la prima dose, né un sindrome da astinenza dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo una singola dose di candesartan cilexetile, l'effetto ipotensivo inizia generalmente entro 2 ore. Con un trattamento prolungato, l'effetto principale sulla riduzione della pressione arteriosa si raggiunge generalmente entro quattro settimane e si mantiene con un trattamento continuativo. Secondo un'analisi metanalitica, l'effetto aggiuntivo medio dopo l'aumento della dose da 16 a 32 mg una volta al giorno è stato modesto. Tuttavia, a causa delle differenze individuali, in alcuni pazienti si può prevedere un effetto maggiore rispetto alla media.

L'effetto antipertensivo del candesartan persiste per oltre 24 ore dopo una singola assunzione, con piccole differenze tra i valori massimi e minimi di concentrazione del farmaco durante l'intervallo di somministrazione.

In due studi randomizzati in doppio cieco, condotti su 1268 pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, è stata confrontata l'efficacia antipertensiva e la tollerabilità del candesartan con quella del losartan. La riduzione media della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetile 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa: 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Un effetto antipertensivo additivo è stato osservato con l'associazione di candesartan cilexetile e idroclorotiazide. È stato inoltre osservato un potenziamento dell'effetto con l'associazione di candesartan con amlodipina o felodipina.

I farmaci che bloccano il sistema RAAS mostrano un effetto antipertensivo più debole nei pazienti di razza nera (a causa dell'attività reninica generalmente più bassa) rispetto ai pazienti di altre razze. In uno studio clinico aperto su 5165 pazienti con pressione arteriosa diastolica elevata, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è risultata significativamente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze (14,4/10,3 mmHg contro 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Il candesartan aumenta il flusso ematico renale e non modifica o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare (VFG), mentre riduce la resistenza vascolare renale e la frazione filtrata. In uno studio clinico di 3 mesi su pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetile ha ridotto l'escrezione urinaria di albumina (rapporto albumina/creatinina, media 30%, intervallo di confidenza al 95% (IC): 15–42%). Attualmente non sono disponibili dati sull'effetto del candesartan sullo sviluppo della nefropatia diabetica.

L'effetto del candesartan cilexetile in dosi da 8 a 16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno sulla morbilità e mortalità cardiovascolare è stato valutato in uno studio clinico randomizzato su 4937 soggetti anziani (70-89 anni, di cui il 21% con età superiore a 80 anni) con ipertensione arteriosa da lieve a moderata. Il follow-up è stato di 3,7 anni (studio sulla funzione cognitiva e prognosi nelle persone anziane). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetile o placebo in combinazione con altri farmaci antipertensivi, se necessario. La pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel punto finale primario, ovvero eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, ictus non fatale o infarto miocardico). Nel gruppo trattato con candesartan si sono verificati 26,7 eventi per 1000 pazienti-anno, rispetto a 30,0 eventi per 1000 pazienti-anno nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, 95% IC: 0,75–1,06, p = 0,19).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

In due grandi studi clinici randomizzati e controllati, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), è stato valutato l'uso di un inibitore dell'ACE in combinazione con un antagonista recettoriale dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET ha coinvolto pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con danno d'organo dimostrato. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto positivo significativo su parametri renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, ma hanno mostrato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. A causa delle analogie farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato progettato per valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren al trattamento standard con inibitore dell'ACE o antagonista recettoriale dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattie renali croniche, malattie cardiovascolari o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La morte cardiovascolare e l'ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo che riceveva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli effetti collaterali e gli eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e insufficienza renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Efficacia clinica e sicurezza dell'uso di amlodipina in pazienti con cardiopatia ischemica (CHD)

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti con CHD è stata valutata in uno studio indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, su 1997 pazienti (studio CAMELOT — Comparison of Amlodipine versus Enalapril for Limitation of Thrombosis). Di questi, 663 pazienti hanno ricevuto amlodipina 5–10 mg, 673 pazienti enalapril 10–20 mg e 655 pazienti placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e acido acetilsalicilico per 2 anni. I risultati principali di efficacia sono riportati nella Tabella 1. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti con CHD.

Tabella 1

Frequenza degli endpoint clinici significativi nello studio CAMELOT
	Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)			Amlodipina vs placebo
Risultati	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (IC 95%)	Valore p
Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Singoli componenti
Rivascolarizzazione coronarica	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Ricovero ospedaliero per angina	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Infarto miocardico non fatale	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Ictus o attacco ischemico transitorio	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Morte per cause cardiovascolari	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco congestizio	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Arresto cardiaco con rianimazione efficace	0	4 (0,6)	1 (0,1)	Non applicabile	0,04
Nuova insorgenza di malattia vascolare periferica	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50–13,4)	0,24

Efficacia clinica e sicurezza dell'idroclorotiazide

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, è stato osservato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e l'insorgenza di CNMP. Lo studio ha coinvolto una popolazione di 71533 pazienti con carcinoma basocellulare e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose, confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 pazienti del gruppo di controllo. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (in generale ≥50000 mg) è stato associato a un rischio relativo aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose.

È stato osservato un chiaro rapporto dose-risposta cumulativo sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63067 controlli, utilizzando una strategia di campionamento della popolazione a rischio. È stato riscontrato un rapporto tra dose cumulativa e rischio di sviluppare carcinoma del labbro, con un rischio relativo aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), che aumentava fino a 3,9 (IC 95%: 3,0–4,9) con alte dosi (~25000 mg) e fino a 7,7 (IC 95%: 5,7–10,5) con la dose cumulativa più elevata (~100000 mg) (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Efficacia e sicurezza della combinazione candesartan + amlodipina + idroclorotiazide

In uno studio multicentrico è stata valutata l'efficacia del candesartan cilexetile, utilizzato come monoterapia o in combinazione con amlodipina o con amlodipina e idroclorotiazide, nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa primaria di grado moderato e grave. Dopo un periodo di 2 settimane di trattamento preliminare con placebo in uno studio in cieco singolo, i pazienti hanno iniziato un periodo di 12 settimane di aggiustamento della dose in uno studio aperto. La dose di candesartan cilexetile è stata aumentata da 8 a 16 mg una volta al giorno; amlodipina (5 mg una volta al giorno), idroclorotiazide (25 mg una volta al giorno); se necessario, sono stati aggiunti altri farmaci. Successivamente, i pazienti hanno iniziato un periodo conclusivo di 4 settimane in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, di sospensione della monoterapia con candesartan in gruppi paralleli. Nel complesso, 216 pazienti hanno partecipato allo studio. Dopo il periodo preliminare di 2 settimane con placebo, la pressione arteriosa media seduta era di 175/108 mmHg. Alla fine del periodo di 12 settimane di aggiustamento della dose o di trattamento di mantenimento, la pressione arteriosa media seduta si era ridotta a 141/88 mmHg. In totale, 29 pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetile (16 mg) in combinazione con amlodipina (5 mg) e idroclorotiazide (25 mg). Nei 67 pazienti randomizzati al gruppo placebo, si è osservato un significativo aumento della pressione arteriosa sistolica/diastolica media (13/6 mmHg) dopo la sospensione del candesartan, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con candesartan (ANCOVA, p<0,0001).

Il candesartan cilexetile si è dimostrato efficace come agente antipertensivo sia in monoterapia che in combinazione con amlodipina o con amlodipina e idroclorotiazide nel trattamento dell'ipertensione arteriosa primaria da moderata a grave. Il medicinale è stato ben tollerato durante l'intero studio clinico.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetile

Dopo somministrazione orale, il candesartan cilexetile si trasforma nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta del candesartan dopo somministrazione orale di una soluzione di candesartan cilexetile è di circa il 40%. La biodisponibilità relativa del candesartan cilexetile in forma di compresse, rispetto alla stessa soluzione orale, è di circa il 34% con una variabilità molto ridotta. La concentrazione massima media nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta entro 3–4 ore dopo l'assunzione delle capsule. La concentrazione plasmatica di candesartan aumenta linearmente con l'aumento della dose nell'intervallo delle dosi terapeutiche. Non sono state osservate differenze significative legate al sesso nei parametri farmacocinetici del candesartan. L'assunzione di cibo non ha un effetto sostanziale sull'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) del candesartan. Il candesartan si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è di 0,1 l/kg.

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 6–12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento dell'amlodipina.

Idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide in combinazione con un antagonista del recettore dell'angiotensina II, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di idroclorotiazide è stato compreso tra 2 e 5 ore dopo l'assunzione. L'idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 64% ed ha un volume apparente di distribuzione di 0,5–1,1 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Candesartan cilexetile

Il candesartan viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso le urine e la bile, con un modesto coinvolgimento del metabolismo epatico (CYP2C9). I dati disponibili sugli studi di interazione farmacologica indicano l'assenza di effetti sugli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non è prevista interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, in particolare CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Il periodo di emivita (t½) del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo dopo somministrazione ripetuta. Il periodo di emivita del candesartan rimane invariato (circa 9 ore) quando il candesartan cilexetile viene assunto in combinazione con idroclorotiazide. Non si verifica un ulteriore accumulo di candesartan con l'assunzione ripetuta in combinazione, rispetto ai valori osservati con l'assunzione isolata. La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, quella renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale del candesartan avviene tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di candesartan cilexetile marcato con 14C, circa il 26% della dose assunta viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo; circa il 56% della dose viene eliminato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo del candesartan.

Amlodipina

Il periodo di emivita nella fase di eliminazione dopo somministrazione singola è di circa 35–50 ore. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi, con il 10% del composto originale e il 60% dei metaboliti eliminati nelle urine.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata nell'uomo ed è eliminata quasi invariata nelle urine. Circa il 60% della dose orale assunta viene eliminato in forma invariata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. Il periodo di emivita dell'idroclorotiazide è di 10–15 ore.

Combinazione di candesartan cilexetile, besilato di amlodipina e idroclorotiazide

In uno studio di interazione farmacocinetica con somministrazione singola a digiuno, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra candesartan cilexetile, besilato di amlodipina e idroclorotiazide.

Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (età ≥65 anni), i valori di Cmax e AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e l'80% rispetto ai valori nei pazienti giovani. Tuttavia, l'effetto antipertensivo e la frequenza degli eventi avversi sono simili con dosi uguali di candesartan cilexetile con idroclorotiazide nei pazienti giovani e anziani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima plasmatica di amlodipina è simile nei pazienti anziani e più giovani. La clearance dell'amlodipina è generalmente ridotta, con conseguente aumento dell'AUC e prolungamento del periodo di emivita nei pazienti anziani. L'aumento dell'AUC e del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia era prevedibile per il gruppo d'età studiato.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, i valori di Cmax e AUC del candesartan aumentano dopo somministrazione ripetuta rispettivamente di circa il 50% e il 70% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, ma il t½ rimane invariato. Le variazioni di questi parametri nei pazienti con grave compromissione renale sono state rispettivamente di circa il 50% e il 110%. Il periodo di emivita nella fase terminale di eliminazione del candesartan è stato circa due volte più lungo nei pazienti con grave insufficienza renale. Il profilo farmacocinetico nei pazienti in emodialisi è stato simile a quello dei pazienti con grave insufficienza renale.

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza viene eliminato invariato nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non correlano con il grado di compromissione renale. Questi pazienti possono ricevere amlodipina alle dosi abituali. L'amlodipina non è dializzabile.

Il periodo di emivita dell'idroclorotiazide si prolunga nei pazienti con insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

In due studi su pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento medio dell'AUC del candesartan di circa il 20% in uno studio e dell'80% nell'altro (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non esiste esperienza con il medicinale in pazienti con grave insufficienza epatica.

I dati clinici sull'uso di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, con conseguente prolungamento del periodo di emivita e aumento dell'AUC di circa il 40–60%. L'insufficienza epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti in cui il controllo della pressione arteriosa è adeguatamente ottenuto con la somministrazione concomitante di candesartan cilexetile, amlodipina e idroclorotiazide alle stesse dosi contenute nel medicinale a combinazione fissa.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ai derivati della diidropiridina o ai derivati dei sulfonamidi, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Grave ipotensione arteriosa.
• Shock, compreso lo shock cardiogeno.
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave).
• Ipopovolemia.
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
• Anuria.
• Grave insufficienza epatica e/o colestasi, precoma associato a insufficienza epatica.
• Ipopotassiemia persistente, iponatriemia e ipercalcemia.
• Iperuricemia sintomatica, gotta.
• L’associazione del medicinale Casark® Triniti con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Età pediatrica inferiore a 18 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione del medicinale Casark® Triniti con altri medicinali. In questa sezione è riportata solo l’informazione relativa alle interazioni note per le singole sostanze attive.

Tuttavia, si deve considerare che il medicinale Casark® Triniti può potenziare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Sulla base delle proprietà farmacologiche, si può prevedere che i seguenti medicinali possano potenziare l’effetto ipotensivo di tutti gli agenti antipertensivi, inclusi Casark® Triniti: baclofen, amifostina, neurolettici o antidepressivi.

Interazioni potenziali associate al candesartan cilexetile

Le sostanze studiate negli studi clinici di farmacocinetica delle interazioni includono: idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad esempio, etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e con altri medicinali (ad esempio, con eparina) può portare a un aumento dei livelli di potassio. Se necessario, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Blocco doppio del SRAA mediante associazione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici indicano che il doppio blocco del SRAA, ottenuto con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore incidenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo antagonista del SRAA come monoterapia (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati aumenti transitori della concentrazione di litio nel siero e tossicità da litio con l’associazione di litio e inibitori dell’ACE.

Un effetto analogo è stato osservato anche con l’uso di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II. Non si raccomanda l’associazione di candesartan con litio. Se tale combinazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero.

La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi) può determinare una riduzione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli inibitori dell’ACE, l’uso concomitante di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e aumentare i livelli di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si deve considerare l’opportunità di monitorare la funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Interazioni potenziali associate all’amlodipina

Effetto di altri medicinali sull’amlodipina

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina, con conseguente rischio aumentato di ipotensione arteriosa. L’importanza clinica di queste modifiche farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Pertanto, può essere necessario un monitoraggio clinico e un’eventuale adeguamento della dose.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di amlodipina con noti induttori del CYP3A4 può alterare la sua concentrazione nel plasma. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e considerare la possibilità di modificare la dose sia durante che dopo l’uso concomitante di amlodipina con altri medicinali, specialmente con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni).

Pompelmo

Non è raccomandato assumere amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché ciò potrebbe aumentare la biodisponibilità del farmaco in alcuni pazienti, potenziando l’effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso circolatorio con iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di antagonisti del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti all’ipertermia maligna e durante il trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetto dell’amlodipina su altri medicinali

L’amlodipina potenzia l’effetto antipertensivo di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Tacrolimus

Durante la somministrazione concomitante di amlodipina esiste un rischio di aumento della concentrazione ematica di tacrolimus, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è completamente chiaro. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, nei pazienti trattati con tacrolimus si raccomanda il monitoraggio della sua concentrazione ematica durante l’assunzione di amlodipina e, se necessario, l’adeguamento della dose.

Inibitori mTOR (target of rapamycin nei mammiferi)

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati degli isoenzimi CYP3A, e l’amlodipina è un debole inibitore degli isoenzimi CYP3A. L’amlodipina può essere somministrata contemporaneamente agli inibitori mTOR, aumentando l’esposizione di questi ultimi.

Ciclosporina

Studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti in volontari sani o in altre popolazioni, eccetto nei pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una variabile aumento delle concentrazioni minime di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Si raccomanda di considerare la possibilità di monitorare la concentrazione di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina

La somministrazione ripetuta concomitante di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto ai valori ottenuti con la somministrazione isolata di simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Interazioni potenziali associate all’idroclorotiazide

Medicinali la cui somministrazione concomitante non è raccomandata

Medicinali che influenzano i livelli di potassio

L’effetto indotto dall’idroclorotiazide di perdita di potassio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio, con altri diuretici ipokaliemizzanti, lassativi, corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico).

Litio

I tiazidici riducono l’eliminazione renale del litio. Sono stati riportati aumenti transitori della concentrazione di litio nel siero e tossicità da litio con l’associazione di litio e tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide.

Somministrazione concomitante che richiede cautela

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli ematici di calcio a causa della riduzione della sua escrezione. Se necessario, durante la somministrazione di preparati di calcio si deve monitorare la concentrazione di calcio nel siero e adeguare la dose di conseguenza.

Colestiramina e colestipolo

In presenza di resine a scambio anionico, l’assorbimento dell’idroclorotiazide può essere ridotto.

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai glicosidi digitalici.

Medicinali che influenzano i livelli di potassio nel siero

Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di potassio nel siero e dell’ECG quando il medicinale Casark® Triniti viene somministrato con medicinali che alterano i livelli di potassio nel siero (ad esempio, glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (inclusi alcuni antiaritmici), quando l’ipokaliemia è un fattore predisponente:

• Antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, idrochinidina, disopiramide).
• Antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
• Alcuni antipsicotici (ad esempio, tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciapamide, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
• Altri (ad esempio, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincaamina endovenosa).

Medicinali che influenzano i livelli di sodio nel siero

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici. Si raccomanda cautela con l’uso prolungato di questi medicinali (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina)

L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti.

Anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Farmaci antidiabetici (preparati orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metformina

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, potenzialmente indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all’uso di idroclorotiazide.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dell’idroclorotiazide quando somministrati concomitantemente. Inoltre, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e FANS può portare a alterazioni della funzionalità renale e aumento dei livelli di potassio nel siero. Si raccomanda pertanto il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento e un’adeguata idratazione del paziente.

Beta-bloccanti e diazossido

I tiazidici possono potenziare l’effetto iperglicemizzante di beta-bloccanti e diazossido.

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina)

L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (ad esempio, probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci che aumentano l’escrezione urinaria di acido urico, poiché l’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’uso concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amantadina

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.

Agenti citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l’eliminazione renale di agenti citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Salicilati

Con l’uso di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l’associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Caratteristiche particolari di impiego

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il blocco doppio del SRAA è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e accompagnato da un rigoroso e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza renale

Come per altri farmaci che inibiscono il SRAA, durante il trattamento con candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide si possono osservare alterazioni della funzionalità renale nei pazienti sensibili (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista, con rigoroso e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti, della creatinina e della pressione arteriosa. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non correlano con il grado di alterazione della funzionalità renale. L'amlodipina non viene eliminata con la dialisi. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti con insufficienza renale, è necessario monitorare attentamente i livelli di elettroliti nel siero e l'azotemia.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto di ARDS, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata ai pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Trapianto renale

I dati clinici sull'uso di candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide nei pazienti con rene trapiantato sono limitati.

Stenosi dell'arteria renale

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale unica, farmaci che agiscono sul SRAA, inclusi gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, possono aumentare i livelli ematici di azotemia e creatininemia.

Riduzione del volume intravascolare circolante

Nei pazienti con ridotto volume intravascolare circolante e/o carenza di sodio può verificarsi ipotensione sintomatica, come con altri farmaci che agiscono sul SRAA. Pertanto, candesartan cilexetile/idroclorotiazide non è raccomandato finché tale condizione non sia corretta.

Anestesia e interventi chirurgici

L'ipotensione arteriosa può verificarsi durante l'anestesia e interventi chirurgici nei pazienti in trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II a causa del blocco del SRAA. Molto raramente, l'ipotensione arteriosa può essere così grave da richiedere infusione endovenosa di liquidi e/o l'uso di agenti vasopressori.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come per altri farmaci vasodilatatori, questo medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente significativa o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Disfunzione epatica

È necessaria cautela nell'uso di tiazidici nei pazienti con insufficienza epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono indurre coma epatico. Non esiste esperienza clinica sull'uso di candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, l'emivita di amlodipina è prolungata e l'AUC è più elevata; le raccomandazioni posologiche non sono stabilite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve iniziare con dosi più basse e deve essere adottata cautela sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose. Nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessario un aumento graduale della dose e un rigoroso monitoraggio.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusa candesartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si risolvono dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'uso di candesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Scompenso cardiaco

Ai pazienti con scompenso cardiaco deve essere somministrato amlodipina con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con scompenso cardiaco grave (classe III-IV NYHA), si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo. Gli antagonisti del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari e mortalità.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono tramite il blocco del SRAA. Pertanto, candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide non è raccomandato in questa popolazione.

Squilibrio elettrolitico

È necessario effettuare valutazioni regolari dei livelli di elettroliti nel siero a intervalli appropriati. I derivati delle tiazidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipoclorémica). I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della concentrazione sierica di calcio. Un'ipercalcemia significativa può essere un segno di iperparatiroidismo latente.

Prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi, l'uso di tiazidici deve essere interrotto. I diuretici tiazidici possono causare iponatriemia o aggravare un'iponatriemia preesistente. In casi isolati si è osservata iponatriemia con sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Prima di iniziare il trattamento con diuretici tiazidici, è necessario correggere il livello di sodio e/o eliminare la disidratazione.

L'idroclorotiazide aumenta l'escrezione urinaria di potassio in modo dose-dipendente, il che può causare ipokaliemia. Questo effetto dell'idroclorotiazide è meno marcato quando utilizzato in combinazione con candesartan cilexetile. Il rischio di ipokaliemia può essere aumentato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti sottoposti a diuresi rapida, in quelli con insufficiente assunzione di elettroliti con la dieta e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH. Il trattamento con candesartan cilexetile può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di scompenso cardiaco e/o insufficienza renale.

Iperkaliemia

L'uso concomitante di candesartan cilexetile con inibitori dell'ACE, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Se necessario, deve essere effettuato un monitoraggio del livello di potassio.

È stato dimostrato che le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con diuretici tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante il trattamento con tiazidi.

Il trattamento con diuretici tiazidici è associato ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Alle dosi contenute nella combinazione di candesartan cilexetile e idroclorotiazide, si osservano solo effetti minimi.

I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e possono scatenare attacchi di gotta in soggetti predisposti.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 a causa della riduzione del volume plasmatico e dell'attivazione del SRAA. Pertanto, nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose di candesartan cilexetile deve essere aggiustata con cautela e con rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario un nuovo utilizzo del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall'esposizione al sole o a radiazioni ultraviolette artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario

I derivati dei sulfonamidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Il trattamento primario prevede l'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario decidere un trattamento medico o chirurgico urgente. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto vi sono anamnesi di allergia ai sulfonamidi o alla penicillina.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

Un aumento del rischio di sviluppare NMSC (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di esposizione all'idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro Danese. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un possibile meccanismo nello sviluppo del NMSC. È necessario informare i pazienti che assumono idroclorotiazide del rischio di sviluppare NMSC, raccomandare loro di esaminare regolarmente la pelle per rilevare nuove lesioni e di segnalare tempestivamente qualsiasi lesione sospetta. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, si devono raccomandare ai pazienti misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette o utilizzare adeguate protezioni durante l'esposizione a raggi solari o ultravioletti. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate con esami istologici del materiale bioptico. Potrebbe essere necessario riesaminare l'uso di idroclorotiazide nei pazienti con anamnesi di NMSC (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, la dose deve essere aumentata con cautela (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Informazioni generali

La sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa in crisi non sono state stabilite. In pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del SRAA (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema, inclusi gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, è stato associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi altro agente antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica può portare a infarto del miocardio o ictus. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale, con o senza, ma sono più probabili nei pazienti con anamnesi positiva. Sono stati riportati peggioramenti o attivazioni del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici.

Gravidanza

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se non si ritiene necessario continuare la terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri agenti antipertensivi con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Dopo la conferma della gravidanza, l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Giallo FCF (E 110)

Il medicinale Casark® Triniti contiene giallo FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, come il candesartan cilexetile, è controindicato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

I dati epidemiologici riguardo al rischio di effetti teratogeni con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene manchino dati da studi epidemiologici controllati sui rischi associati all'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di medicinali. A meno che non sia necessario continuare il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono ricevere un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sullo sviluppo fetale (disfunzione renale, trombocitopenia, ritardo di ossificazione cranica) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

In caso di esposizione agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia cranica e un esame della funzione renale.

I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per rilevare l'ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Amiodipina

La sicurezza dell'uso di amlodipina durante la gravidanza nell'uomo non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, con dosi elevate sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva.

Idroclorotiazide

L'esperienza clinica con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati degli studi sugli animali non sono sufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione dell'idroclorotiazide, si può dedurre che il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza possa influire negativamente sulla perfusione fetoplacentare e possa causare effetti nel feto e nel neonato come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere utilizzato per il trattamento dell'edema gestazionale, dell'ipertensione gestazionale o della preeclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza un effetto favorevole sull'andamento della malattia.

Allattamento al seno

L'uso del medicinale Casark® Triniti non è raccomandato durante l'allattamento. In questo periodo si dovrebbe preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio documentato, specialmente nel caso di neonati o lattanti prematuri.

L'idroclorotiazide passa nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidiche in dosi elevate, che causano un forte effetto diuresi, possono inibire la produzione di latte. Anche l'amlodipina passa nel latte materno. Si stima che la percentuale di dose assunta dal neonato dalla madre che allatta rientri nell'intervallo interquartile tra il 3 e il 7%, con un valore massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto. Non è noto se il candesartan cilexetile passi nel latte materno.

Fertilità

Il candesartan cilexetile non ha avuto effetti negativi sulla fertilità nei ratti.

In alcuni pazienti trattati con antagonisti del calcio, come l'amlodipina, sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sull'eventuale impatto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti è stato riportato un effetto sfavorevole sulla fertilità dei maschi.

Negli studi sugli animali, l'idroclorotiazide non ha influenzato la fertilità o il concepimento.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere conto del fatto che durante il trattamento con il medicinale Casark® Triniti possono manifestarsi capogiri, cefalea, affaticamento o nausea e può peggiorare la reattività. Si raccomanda di prestare cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e posologia

Posologia

La dose raccomandata del medicinale Casark® Triniti è di 1 capsula al giorno.

Casark® Triniti non è indicato per la terapia iniziale. Se è necessario un aggiustamento della dose, ciascun componente deve essere aggiustato separatamente. Una volta stabilite le dosi appropriate, è possibile passare alla nuova associazione fissa.

Nei pazienti che hanno raggiunto il controllo della pressione arteriosa assumendo dosi fisse di candesartan cilexetile, amlodipina e idroclorotiazide contemporaneamente, il trattamento può essere modificato con il medicinale Casark® Triniti contenente le stesse dosi dei singoli componenti.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti anziani a causa della loro maggiore predisposizione a disturbi elettrolitici. Si raccomanda cautela nell’aumentare il dosaggio del medicinale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni per l’uso»).

Compromissione renale

Nel trattamento di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min), si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Casark® Triniti è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale.

Casark® Triniti è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

La capsula deve essere deglutita intera con un adeguato quantitativo di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua). La capsula non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

Il medicinale Casark® Triniti può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pediatria

Casark® Triniti non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi

Alla luce delle proprietà farmacologiche, la manifestazione principale di un sovradosaggio di candesartan cilexetile è probabilmente ipotensione sintomatica e capogiri. Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile), nei quali i pazienti sono guariti senza complicazioni.

I dati disponibili indicano che un significativo sovradosaggio di amlodipina può causare vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. È stato riportato un marcato e potenzialmente prolungato ipotensione sistemica, che può portare a shock e esito fatale. Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno dopo sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi tardivamente (fino a 24–48 ore dopo l’assunzione) e richiedere supporto respiratorio. Le prime misure di rianimazione (incluso il carico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori favorevoli.

Il sintomo principale del sovradosaggio di idroclorotiazide è una rapida perdita di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre manifestarsi sintomi come capogiri, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, letargia/svenimento e crampi muscolari.

Trattamento

In caso di sovradosaggio del medicinale Casark® Triniti, deve essere adottato un trattamento sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’assunzione del medicinale e dalla gravità dei sintomi.

Se l’assunzione del medicinale è avvenuta recentemente, si deve considerare la possibilità di lavanda gastrica. È stato dimostrato che, in soggetti sani, l’assunzione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall’assunzione di amlodipina riduce significativamente il suo assorbimento.

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa conseguente a un sovradosaggio di Casark® Triniti richiede un sostegno attivo della funzione cardiovascolare, compreso un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, elevazione degli arti inferiori e controllo del volume di circolazione e della diuresi. Agenti vasopressori possono essere utili per ripristinare il tono vascolare normale e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al loro utilizzo. L’infusione endovenosa di calcio gluconato può essere utile per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

È necessario controllare frequentemente i livelli sierici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere rapidamente ripristinato il volume di liquidi e sali perduti. Il candesartan non può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi. Poiché l’amlodipina è fortemente legata alle proteine plasmatiche, la dialisi difficilmente sarà utile. Il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi non è noto.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso delle singole sostanze attive, classificati per frequenza, sono i seguenti: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Classe sistemica e organica	Reazioni avverse	Frequenza *
		Candesartan cilexetil	Amlodipina	Idroclorotiazide
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose)			sconosciuta
Infezioni e infestazioni parassitarie	infezione respiratoria	comune
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	neutropenia	molto raro
	agranulocitosi	molto raro		molto raro
	leucopenia	molto raro	molto raro	molto raro
	trombocitopenia		molto raro	raro
	anemia aplastica			sconosciuta
	depressione del midollo osseo			molto raro
	anemia emolitica			molto raro
Disturbi del sistema immunitario	reazioni allergiche		molto raro
	reazioni di ipersensibilità			molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	iperkaliemia	molto raro
	iponatriemia	molto raro		non comune
	iperglicemia		molto raro	comune
	ipokaliemia, iperuricemia, aumento dei livelli lipidici nel siero (soprattutto durante il trattamento con dosi elevate)			comune
	ipomagnesiemia, ipercalcemia, alcalosi ipocloremica, ipofosfatemia			non comune
Disturbi psichiatrici	depressione		non comune	raro
	disturbi dell'umore (inclusa ansia), insonnia		non comune
	stato confusionale		raro
	disturbi del sonno			raro
Disturbi del sistema nervoso	sonnolenza		comune
	capogiri	comune	comune	raro
	capogiri vestibulari	comune
	cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento)	comune	comune	comune
	tremore, disgeusia, perdita di coscienza, ipoestesia		non comune
	aumento del tono muscolare, neuropatia periferica		molto raro
	disturbi extrapiramidali		sconosciuto
	parestesia		non comune	raro
Disturbi della vista	disturbi visivi		comune	raro
	effusione coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso			sconosciuto
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	acufeni		non comune
Disturbi cardiaci	aritmia cardiaca (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)		non comune	raro
	palpitazioni		comune
	infarto del miocardio		molto raro
Disturbi vascolari	afflussi di calore		comune
	ipotensione arteriosa		non comune
	vasculite		molto raro
	ipotensione ortostatica			non comune
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	tosse	molto raro	non comune
	rinite		non comune
	dispnea		comune
	sindrome respiratoria, inclusa pneumonite ed edema polmonare			raro
	sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)			molto raro
Disturbi gastrointestinali	nausea	molto raro	comune	comune
	dolore addominale, dispepsia		comune
	anoressia			non comune
	disturbi gastrointestinali			raro
	costipazione			non comune
	variazione della frequenza di evacuazione (inclusa diarrea e costipazione)		comune
	diarrea	sconosciuto	comune	non comune
	vomito		non comune	non comune
	secchezza della bocca		non comune
	pancreatite		molto raro	raro
	gastrite, gengivite iperplastica		molto raro
	angioedema intestinale	molto raro
Disturbi epatobiliari	aumento degli enzimi epatici	molto raro	molto raro
	disturbi della funzione epatica	molto raro
	epatite	molto raro	molto raro
	ittero cutaneo, ittero (ittero colestatico intraepatico)		molto raro	raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	angioedema	molto raro	molto raro
	eruzione cutanea, orticaria	molto raro	non comune	comune
	prurito	molto raro	non comune
	alopecia, porpora, cambiamento del colore della pelle, iperidrosi, esantema		non comune
	dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke		molto raro
	eritema multiforme		molto raro	sconosciuto
	reazioni di fotosensibilità		molto raro	non comune
	necrolisi epidermica tossica		sconosciuto	molto raro
	vasculite necrotizzante			raro
	necrolisi epidermica tossica, reazioni simili al lupus eritematoso cutaneo, attivazione del lupus eritematoso cutaneo			molto raro
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	dolore alla schiena, dolore articolare, dolore muscolare	molto raro	non comune
	gonfiore intorno alle caviglie		comune
	crampi muscolari		comune	sconosciuto
Disturbi renali e delle vie urinarie	disturbi della funzione renale, inclusa insufficienza renale in pazienti sensibili	molto raro		raro
	disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza della minzione		non comune
	insufficienza renale acuta			sconosciuto
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	impotenza		non comune	raro
	ginecomastia		non comune
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	edema		molto comune
	affaticamento, prostrazione		comune
	astenia		comune	sconosciuto
	dolore al torace, dolore, malessere generale,		non comune
	febbre			raro
Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio e strumentali	aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo		non comune

* Più comunemente associato a colestasi.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Sono stati segnalati casi di essudato coroideale con difetto del campo visivo dopo l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili.

Risultati degli esami di laboratorio

Come con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), durante il trattamento con candesartan si è osservata una lieve riduzione della concentrazione di emoglobina.

Il monitoraggio di routine degli esami ematochimici non è generalmente necessario nei pazienti trattati con candesartan. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Carcinoma non melanoma della pelle

I dati epidemiologici disponibili indicano un rapporto cumulativo e dose-dipendente tra l’uso di idroclorotiazide e l’insorgenza di carcinoma non melanoma della pelle (NMSC) (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

10 capsule in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Adamed Pharma S.A., Polonia

Indirizzo del produttore e sede dell’attività

Via Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polonia.