Kasarck® Triniti

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kasarck® Triniti

Skład:

substancje czynne: candesartan cilexetil, amlodipina besylat, hydrochlorothiazid;

1 kapsuła twarda Kasarck® Triniti 16 mg/5 mg/12,5 mg zawiera candesartanu cilexetilu – 16 mg, amlodipinę (w postaci amlodipiny bezylanu) – 5 mg, hydrochlorothiazidu – 12,5 mg;

1 kapsuła twarda Kasarck® Triniti 16 mg/10 mg/12,5 mg zawiera candesartanu cilexetilu – 16 mg, amlodipinę (w postaci amlodipiny bezylanu) – 10 mg, hydrochlorothiazidu – 12,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobia kukurydziana; hydroksypropyloceluloza (typ EXF); wapniowa karboksymetyloceluloza; hydroksypropyloceluloza (typ LF); makrogol (typ 8000); skrobia prażelatynizowana kukurydziana; stearynian magnezu;

osłonka kapsuły:

Kasarck® Triniti 16 mg/5 mg/12,5 mg – korpus kapsuły: ditlenek tytanu (E 171), żelatyna; pokrywka kapsuły: żółć FCF (E 110), ditlenek tytanu (E 171), żelatyna;

Kasarck® Triniti 16 mg/10 mg/12,5 mg – korpus kapsuły: ditlenek tytanu (E 171), żelatyna; pokrywka kapsuły: azorubina, karmin cynowy (E 122), żółć FCF (E 110), ditlenek tytanu (E 171), żelatyna;

skład atramentu: lak (E 904), tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy (E 1520), roztwór amoniaku stężony (E 527), wodorotlenek potasu (E 525).

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kasarck® Triniti 16 mg/5 mg/12,5 mg – twarde kapsuły żelatynowe o rozmiarze nr „0” z białym korpusem z nadrukowanym czarnym napisem „1” oraz pomarańczową pokrywką z nadrukowanym czarnym napisem „SAN”, zawierające proszek biały lub prawie biały.

Kasarck® Triniti 16 mg/10 mg/12,5 mg – twarde kapsuły żelatynowe o rozmiarze nr „0” z białym korpusem z nadrukowanym czarnym napisem „2” oraz czerwoną pokrywką z nadrukowanym czarnym napisem „SAN”, zawierające proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ renina-angiotensyna. Blokery receptora angiotensyny II (ARB), inne kombinacje. Kod ATC C09D X06.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Lek Kasarck® Triniti to kombinacja antagonisty receptorów angiotensyny II – kandesartanu cilexetilu, blokera kanałów wapniowych – amlodypiny bazyłatu i diuretyku tiazydowego – hydrochlorotiazydu. Kombinacja tych składników wykazuje efekt addytywny w działaniu przeciwciśnieniowym, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy składnik oddzielnie.

Mechanizm działania

Kandesartanu cilexetil to lek prolekowy, przeznaczony do doustnego stosowania. Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym szybko ulega hydrolizie do aktywnej substancji – kandesartanu. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II to główny hormon wazoaaktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), odgrywający istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Jej działanie obejmuje wazokonstrykcję, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, pobudzenie czynności serca oraz resorpcję sodu w nerkach.

Kandesartan blokuje działanie angiotensyny II powodujące zwężenie naczyń i uwalnianie aldosteronu, poprzez blokadę jej wiązania się z receptorami AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie kandesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Selektyna blokada receptorów AT1 prowadzi do wzrostu stężenia reniny oraz angiotensyny I i II we krwi, a także do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

Amlodypina – antagonisty kanałów wapniowych, hamuje przenikanie jonów wapnia przez błonę komórkową do mięśni gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania wazodylatacyjnego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Amlodypina wywiera silniejszy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego.

Hydrochlorotiazyd – to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania hipotensyjnego diuretyków tiazydowych nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na resorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza krwi, wzrostu aktywności reniny osoczowej oraz zwiększenia sekrecji aldosteronu, co z kolei prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. Związek między reniną a aldosteronem jest pośredniczony przez angiotensynę II, dlatego jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II ma działanie przeciwdziałające utracie potasu związanej ze stosowaniem diuretyków tiazydowych.

Efekty farmakodynamiczne

Kandesartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), który przekształca angiotensynę I na angiotensynę II oraz powoduje rozszczepienie bradykininy. Nie wpływa na aktywność ECA i nie wzmacnia działania bradykininy ani substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których porównywano kandesartan cilexetil z inhibitorami ECA, częstość występowania kaszlu była niższa u pacjentów przyjmujących kandesartan cilexetil. Kandesartan nie wiąże się i nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych, które mają istotne znaczenie dla regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) prowadzi do zależnego od dawki wzrostu stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II we krwi oraz do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addytywny efekt przeciwciśnieniowy.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Brak danych wskazujących na hipotensję tętniczą po przyjęciu pierwszej dawki, tachyfilaksję podczas długotrwałego leczenia lub nawrót nadciśnienia tętniczego po nagłym przerwaniu terapii. W dawkach terapeutycznych stosowane pacjentom z nadciśnieniem tętniczym amlodypina skutecznie obniża ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej.

Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin we krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek terapeutyczne dawki amlodypiny powodują obniżenie oporu naczyniowego nerek oraz wzrost poziomu filtracji kłębuszkowej i skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmian frakcji filtracyjnej ani proteinurii. W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z niewydolnością serca oraz w badaniach klinicznych opartych na teście wysiłkowym u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg NYHA stwierdzono, że amlodypina nie powoduje klinicznego pogorszenia tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory ani objawów klinicznych.

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywną resorpcję sodu, głównie w kanalikach dystalnych nerek, i zwiększa wydalanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu z moczem wzrasta zależnie od dawki, natomiast wapń jest bardziej intensywnie resorbowany. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza krwi i płynu pozakomórkowego, objętość minutową serca oraz obniża ciśnienie tętnicze. W długotrwałej terapii obniżenie oporu obwodowego naczyniowego sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo kandesartanu cilexetilu

Nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwciśnieniowe wynika z obniżenia obwodowego oporu naczyniowego bez odruchowego przyśpieszenia rytmu serca. Brak danych wskazujących na wystąpienie ciężkiej lub nadmiernej hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki lub zespół odstawienia po przerwaniu leczenia.

Po przyjęciu pojedynczej dawki kandesartanu cilexetilu działanie hipotensyjne zazwyczaj rozpoczyna się w ciągu 2 godzin. W długotrwałym leczeniu główne działanie obniżające ciśnienie tętnicze zazwyczaj osiągane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas dalszego leczenia. Według danych metaanalizy średni dodatkowy efekt po zwiększeniu dawki z 16 do 32 mg raz dziennie był niewielki. Jednakże ze względu na indywidualne różnice, u niektórych pacjentów można oczekiwać większego efektu niż średnia.

Działanie przeciwciśnieniowe kandesartanu trwa ponad 24 godziny po pojedynczym przyjęciu, z niewielkimi różnicami w działaniu między maksymalnymi a minimalnymi stężeniami leku w ciągu przedziału dawkowania.

W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym porównywano skuteczność przeciwciśnieniową i tolerancję kandesartanu i lozartanu. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg przy stosowaniu kandesartanu cilexetilu 32 mg raz dziennie oraz 10,0/8,7 mmHg przy stosowaniu lozartanu potasu 100 mg raz dziennie (różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego – 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Obserwowano addytywny efekt przeciwciśnieniowy przy stosowaniu kandesartanu cilexetilu w połączeniu z hydrochlorotiazydem. Zaobserwowano również wzmocnienie jego działania przy stosowaniu w połączeniu z amlodypiną lub felodypiną.

Leki blokujące układ RAA wykazują słabsze działanie przeciwciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (ze względu na zazwyczaj niską aktywność reniny) w porównaniu do pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było istotnie niższe u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zwiększa przepływ krwi przez nerki i nie wpływa na szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) lub ją zwiększa, podczas gdy opór naczyniowy nerek i frakcja filtracyjna maleją. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią leczenie przeciwciśnieniowe kandesartanem cilexetilem obniżało wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy do kreatyniny, średnio o 30%, 95% przedział ufności (CI): 15–42%). Obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.

Wpływ kandesartanu cilexetilu w dawce 8–16 mg (średnia dawka 12 mg) raz dziennie na chorobę sercowo-naczyniową i śmiertelność oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 osób w wieku podeszłym (70–89 lat, z których 21% było starszych niż 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obserwację prowadzono przez 3,7 roku (badanie funkcji poznawczych i rokowania u osób w wieku podeszłym). Pacjenci otrzymywali kandesartan cilexetil lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi w razie potrzeby. Ciśnienie tętnicze obniżono z 166/90 do 145/80 mmHg w grupie kandesartanu i z 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w punkcie końcowym głównym – głównej zdarzenie sercowo-naczyniowe (śmiertelność sercowo-naczyniowa, niezakończony zgonem wylew mózgu lub zawał mięśnia sercowego). W grupie otrzymującej kandesartan zaobserwowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, w porównaniu do 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (względne ryzyko 0,89, 95% CI: 0,75–1,06, p = 0,19).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), oceniano stosowanie inhibitora ECA w połączeniu z antagonistą receptorów angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego pozytywnego wpływu na wskaźniki nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ECA i antagonistów receptorów angiotensyny II. Dlatego inhibitory ECA i antagoniści receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ECA lub antagonistą receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub obiema chorobami. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych zjawisk. Śmiertelność sercowo-naczyniowa i udar mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a o niepożądane reakcje i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i niewydolność nerek) zgłaszano częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z CHD oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 1997 pacjentów (badanie CAMELOT – porównanie amlodypiny i enalaprylu w celu ograniczenia przypadków zakrzepicy). Z tego grupe 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę 5–10 mg, 673 pacjentów – enalapryl 10–20 mg, a 655 pacjentów – placebo jako dodatek do standardowego leczenia statynami, beta-blokerami, diuretykami i kwasem acetylosalicylowym przez 2 lata. Główne wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i procedur rewaskularyzacji u pacjentów z CHD.

Tabela 1

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo hydrochlorotiazydu

Nieczerniakowy rak skóry (NCRK)

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych stwierdzono związek pomiędzy skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a częstością występowania NCRK. Badanie obejmowało populację 71533 pacjentów z rakiem podstawokomórkowym oraz 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym, porównując je odpowiednio z 1430833 i 172462 pacjentami z grupy kontrolnej. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (łącznie ≥50000 mg) wiązało się ze skorygowanym względnym ryzykiem wynoszącym 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla raka podstawokomórkowego oraz 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla raka płaskokomórkowego.

Obserwowano wyraźną skumulowaną zależność „dawka-odpowiedź” zarówno dla raka podstawokomórkowego, jak i dla raka płaskokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek pomiędzy rakiem wargi a działaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka wargi porównano z 63067 osobami kontrolnymi, stosując strategię doboru próby z populacji grupy ryzyka. Stwierdzono związek pomiędzy skumulowaną dawką a ryzykiem rozwoju raka wargi, ze skorygowanym względnym ryzykiem wynoszącym 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), które wzrastało do 3,9 (95 % CI: 3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~25000 mg) oraz do 7,7 (95 % CI: 5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~100000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji kandesartan + amlodypina + hydrochlorotiazyd

W badaniu wieloośrodkowym oceniano skuteczność kandesartanu cilexetilu stosowanego jako monoterapia lub w połączeniu z amlodypiną, albo w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem, w leczeniu pacjentów z pierwotną nadciśnieniem tętniczym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Po 2-tygodniowym okresie wstępnego leczenia placebo w ramach badania jednoslepej próby pacjenci rozpoczynali 12-tygodniowy okres doboru dawki w badaniu otwartym. Dawkę kandesartanu cilexetilu zwiększano z 8 do 16 mg raz na dobę; amlodypina (5 mg raz na dobę), hydrochlorotiazyd (25 mg raz na dobę); w razie potrzeby dodawano inne leki. Następnie pacjenci rozpoczynali końcowy 4-tygodniowy podwójnie słaby, randomizowany, kontrolowany placebo okres odstawiania monoterapii kandesartanem w grupach równoległych. Ogółem w badaniu wzięło udział 216 pacjentów. Po 2-tygodniowym okresie wstępnego leczenia tabletkami placebo średnie ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej wynosiło 175/108 mm Hg. Na końcu 12-tygodniowego okresu korekty dawki lub leczenia podtrzymującego średnie ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej zmniejszyło się do 141/88 mm Hg. Ogółem 29 pacjentów otrzymywało kandesartanu cilexetil (16 mg) w połączeniu z amlodypiną (5 mg) i hydrochlorotiazydem (25 mg). U 67 pacjentów, którzy zostali randomizowani do grupy placebo, zaobserwowano istotny wzrost średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (13/6 mm Hg) po odstawieniu kandesartanu w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie kandesartanem (ANCOVA, p<0,0001).

Kandesartanu cilexetil okazał się skutecznym lekiem przeciwciśnieniowym zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z amlodypiną lub w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia. Lek był dobrze tolerowany w całym okresie badania klinicznego.

Farmakokinetyka

Absorpcja i rozkład

Kandesartanu cilexetil

Po doustnym przyjęciu kandesartanu cilexetil przekształca się w aktywną substancję, kandesartan. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cilexetil wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu cilexetil w postaci tabletek w porównaniu z tym samym roztworem do użytku doustnego wynosi około 34% z bardzo niewielką zmiennością. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu osiągane jest po 3–4 godzinach po przyjęciu kapsułek. Stężenie kandesartanu w osoczu rośnie liniowo wraz ze wzrostem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie wykazano różnic farmakokinetycznych związanych z płcią. Spożycie pokarmu nie wywiera istotnego wpływu na wartość pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie kandesartanu w osoczu – czas” (AUC). Kandesartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (powyżej 99%). Uczynny objętościowy rozkład kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Amlodypina

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6–12 godzin po przyjęciu. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność wynosi od 64 do 80%. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.

Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu w połączeniu z antagonistą receptorów angiotensyny II średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu wynosił od 2 do 5 godzin po przyjęciu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64% i ma uczynny objętościowy rozkład 0,5–1,1 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartanu cilexetil

Kandesartan jest wydalany głównie w niezmienionej formie z moczem i żółcią, a jedynie w niewielkim stopniu wydalany jest poprzez wątrobowy metabolizm (CYP2C9). Dane z badań interakcji lekowych wskazują na brak wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych in vitro nie oczekuje się interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450, a mianowicie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Okres półwydalenia (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kumulacja po wielokrotnym przyjmowaniu nie występuje. Okres półwydalenia kandesartanu po przyjmowaniu kandesartanu cilexetil w połączeniu z hydrochlorotiazydem pozostaje niezmieniony (około 9 godzin). Dodatkowa akumulacja kandesartanu przy wielokrotnym przyjmowaniu w kombinacji, w porównaniu z wartościami przy pojedynczym przyjmowaniu, nie występuje. Całkowity klirens kandesartanu z osocza wynosi około 0,37 ml/min/kg, klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu kandesartanu cilexetil znaczonego 14C, około 26% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie kandesartanu oraz 7% – w formie nieaktywnego metabolitu, około 56% dawki wydalane jest z kałem w formie kandesartanu i 10% – w formie nieaktywnego metabolitu kandesartanu.

Amlodypina

Okres półwydalenia w fazie eliminacji po pojedynczym przyjęciu wynosi około 35–50 godzin. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym 10% pierwotnej substancji oraz 60% metabolitów wydalanych jest z moczem.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie człowieka i wydalany jest z moczem w niemal niezmienionej formie. Oколо 60% doustnie podanej dawki wydalane jest w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres półwydalenia hydrochlorotiazydu wynosi 10–15 godzin.

Kombinacja kandesartanu cilexetil, amlodypiny besylanu i hydrochlorotiazydu

W badaniu farmakokinetycznej interakcji po pojedynczym przyjęciu na czczo nie zaobserwowano istotnej farmakokinetycznej interakcji między kandesartanu cilexetil, amlodypiną besylanem i hydrochlorotiazydem.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się o około 50% i 80% odpowiednio, w porównaniu z wartościami u młodszych pacjentów. Jednak efekt przeciwciśnieniowy oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne przy stosowaniu tych samych dawek kandesartanu cilexetil z hydrochlorotiazydem u młodszych pacjentów i u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny we krwi jest podobny u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych. Klirens amlodypiny jest ogólnie obniżony, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półwydalenia u pacjentów w wieku podeszłym. Zwiększenie AUC i okresu półwydalenia u pacjentów z niewydolnością serca było oczekiwane dla badanej grupy wiekowej pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększały się po wielokrotnym przyjmowaniu o około 50% i 70% odpowiednio w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, ale t½ pozostawał niezmieniony. Zmiany tych parametrów u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Okres półwydalenia w końcowej fazie eliminacji kandesartanu był około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Profil farmakokinetyczny u pacjentów poddawanych hemodializie był podobny do takiego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10% substancji wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny we krwi nie korelują z nasileniem zaburzenia funkcji nerek. Takim pacjentom amlodypinę można przepisywać w dawkach standardowych. Amlodypina nie poddaje się dializie.

Okres półwydalenia hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim do umiarkowanego nasilenia zaobserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest ograniczone.

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wydłużenia okresu półwydalenia i zwiększenia AUC o około 40–60%. Niewydolność wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.

Właściwości kliniczne

Wskazania

Leczenie esencjalnej nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których odpowiednia kontrola ciśnienia tętniczego jest osiągana poprzez jednoczesne stosowanie kandesartanu cilexetilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu w tych samych dawkach, co w leku złożonym z ustalonym połączeniem, jak w leku Kasarck® Triniti.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub pochodne sulfonamidów, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze.
• Szok, w tym szok kardiogenny.
• Przeszkoda odpływu z lewej komory serca (np. ciężki zwężenie aorty).
• Hipowolemia.
• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
• Anuria.
• Ciężka niewydolność wątroby i/lub cholestaza, prekoma związaną z niewydolnością wątroby.
• Utrzymująca się hipokaliemia, hipozatriemia i hiperkalcemia.
• Przeciwskazania objawowe hiperurykemia, podagra.
• Jednoczesne stosowanie leku Kasarck® Triniti z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Wiek dziecięcy do 18 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leku Kasarck® Triniti z innymi lekami. W tej sekcji przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach znane dla poszczególnych substancji czynnych.

Należy jednak wziąć pod uwagę, że lek Kasarck® Triniti może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na właściwości farmakologiczne, można oczekiwać, że następujące leki mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym Kasarck® Triniti, mianowicie: baklofen, amifostyna, neuroleptyki lub leki przeciwdepresyjne.

Potencjalne interakcje związane z kandesartanem cilexetylem

Substancje badane w badaniach klinicznych interakcji farmakokinetycznych to: hydrochlorotiazyd, warfaryna, digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne (np. etyniloestrogen/levonorgestrel), glibenklamid, nifedypina oraz enalapryl. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie z lekami moczopędnymi zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas oraz z innymi lekami (np. heparyną) może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAA w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym odsetkiem występowania niepożądanych zjawisk, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem antagonistów RAA jako monoterapii (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszano przejściowe podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi oraz zwiększoną toksyczność litu przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE.

Podobny efekt obserwowano również przy stosowaniu blokerów receptora angiotensyny II. Nie zaleca się stosowania kandesartanu z litem. Jeśli taka kombinacja leków jest konieczna, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) (tj. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (>3 g/dobę) oraz nieselektywnymi NSAID) może obserwować się zmniejszenie efektu przeciwnadciśnieniowego.

Tak jak w przypadku stosowania z inhibitorami ACE, jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i NSAID może prowadzić do zwiększonego ryzyka zaburzeń funkcji nerek, w tym możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek. Taką kombinację leków należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, należy również rozważyć możliwość monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu wspomagającej terapii oraz okresowo przez pewien czas po leczeniu.

Potencjalne interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę, co wiąże się z zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego. Kliniczne znaczenie tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej wyraźne u osób starszych. Dlatego może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawkowania.

Induktory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny jednoczesne z znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie we krwi. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć możliwość zmiany dawki zarówno podczas, jak i po jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z innymi lekami, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. z ryfampicyną, Hypericum perforatum).

Grejpfrut

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności leku u niektórych pacjentów, co może nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego.

Dantrolen (infuzja)

U zwierząt obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór i kolapsu krążeniowego z hiperkaliemią po wewnątrzżylnym podaniu werapamilu i dantrolenu. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do gorączki złośliwej oraz w leczeniu gorączki złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Amlodypina nasila działanie hipotensyjne innych leków o właściwościach hipotensyjnych.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu we krwi, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie został w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznych efektów takrolimusu, pacjentom leczonym takrolimusem należy kontrolować jego stężenie we krwi podczas stosowania amlodypiny i, w razie potrzeby, dostosować dawkowanie.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków)

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami izoenzymów CYP3A, a amlodypina jest słabym inhibitorem izoenzymów CYP3A. Amlodypina może być stosowana jednoczesnie z inhibitorami mTOR, co zwiększa ekspozycję tych ostatnich.

Cyklosporyna

Badania interakcji między cyklosporyną a amlodypiną nie były prowadzone u zdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano zmienny wzrost stężenia cyklosporyny (średnio od 0 do 40%). Należy rozważyć możliwość kontroli stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna

Wielokrotne jednoczesne przyjmowanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z przyjmowaniem symwastatyny samodzielnie. Dawka symwastatyny dla pacjentów przyjmujących amlodypinę powinna być ograniczona do 20 mg dziennie.

Potencjalne interakcje związane z hydrochlorotiazydem

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Leki wpływające na poziom potasu

Działanie hydrochlorotiazydu powodującego utratę potasu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) może być nasilane przez jednoczesne stosowanie innych leków związanych z utratą potasu i hipokaliemią (np. z innymi moczopędnymi zatrzymującymi potas, lekami przeczyszczającymi, kortykosteroidami, hormonem adrenokortykotropowym (ACTH), amfoterycydą, karbenoksolonem, penicyliną G sodową lub pochodnymi kwasu salicylowego).

Preparaty litu

Tiazydy zmniejszają wydalanie litu przez nerki. Zgłaszano przejściowe podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi i toksyczność litu przy jednoczesnym stosowaniu litu i tiazidów, w tym hydrochlorotiazydu.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą podnosić poziom wapnia w surowicy krwi poprzez zmniejszenie jego wydalania. W razie potrzeby przepisania preparatów wapnia należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi i odpowiednio dostosować dawkę.

Cholestyramina i kolestypol

W obecności żywic wymieniających aniony absorpcja hydrochlorotiazydu może być pogorszona.

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołane przez tiazydy mogą sprzyjać powstawaniu zaburzeń rytmu serca wywołanych glikozydami naparstnicy.

Leki wpływające na zaburzenia poziomu potasu w surowicy krwi

Zalecane jest okresowe monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi i EKG, gdy lek Kasarck® Triniti stosuje się z lekami powodującymi zaburzenia poziomu potasu w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) oraz z następującymi lekami, które mogą wywołać komorową tachyarytmię typu torsade de pointes (w tym z niektórymi lekami przeciwarytmicznymi), gdy hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes:

• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramida).
• Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid).
• Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol).
• Inne (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina dożylne).

Leki wpływające na poziom sodu w surowicy krwi

Efekt hiponatremiczny diuretyków może być nasilany przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwpadaczkowych. Należy zachować ostrożność przy długotrwałym stosowaniu tych leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niedepolaryzujące relaksanty mięśni szkieletowych (np. tubokuraryna)

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących relaksantów mięśni szkieletowych.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna)

Biodostępność diuretyków tiazydowych może być zwiększona poprzez zmniejszenie ruchomości przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka.

Leki przeciwdiabetyczne (doustne leki i insulina)

Leczenie tiazidami może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwdiabetycznego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Metformina

Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i nieselektywne NSAID

NSAID mogą osłabiać działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu przy jednoczesnym stosowaniu. Ponadto jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i NSAID może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się kontrolę funkcji nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Blokery beta i diazoksyd

Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące działanie blokerów beta i diazoksydu.

Aminy presorowe (np. noradrenalina)

Działanie amin presorowych może być osłabione.

Leki stosowane w leczeniu podagry (np. probenecyd, sulfinpirazon i allopurinol)

Może być konieczna korekta dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazidów może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amantadyna

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Salicylany

Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczny wpływ salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki anemii hemolitycznej pojawiającej się przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cyklosporyna

Jednoczesne przepisywanie z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań podobnych do podagry.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren w celu podwójnej blokady RAAS nie jest zalecane (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Jeżeli podwójna blokada RAAS jest uznawana za absolutnie konieczna, leczenie powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i towarzyszyć mu częste oraz staranne monitorowanie funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Niewydolność nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ RAAS, podczas leczenia kandesartanu cileksetyli w kombinacji z hydrochlorotiazydem u wrażliwych pacjentów można spodziewać się zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz wymaga starannego i częstego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów, kreatyniny i ciśnienia tętniczego. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy. U pacjentów z niewydolnością nerek ze względu na ryzyko hiperkaliemii należy starannie kontrolować poziom elektrolitów w surowicy oraz poziom mocznika we krwi.

Ostra toksyczność oddechowa

Po podaniu hydrochlorotiazydu donoszono o bardzo rzadkich przypadkach ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Opuchlizna płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po podaniu hydrochlorotiazydu. Wczesne objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję tętniczą. W przypadku podejrzenia ARDS należy natychmiast odstawić lek i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazyd nie powinien być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpił ARDS po podaniu hydrochlorotiazydu.

Przeszczepienie nerki

Dane kliniczne dotyczące stosowania kandesartanu cileksetyli w kombinacji z hydrochlorotiazydem u pacjentów z przeszczepioną nerką są ograniczone.

Stenoza tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą jednej tętnicy nerkowej leki działające na układ RAAS, w tym antagoniści receptora angiotensyny II, mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa krążącej cieczy

U pacjentów z obniżoną objętością wewnątrznaczyniową krążącej cieczy i/lub niedoborem sodu może wystąpić hipotensja objawowa, podobnie jak przy stosowaniu innych leków działających na układ RAAS. Dlatego kandesartanu cileksetyli/hydrochlorotiazydu nie zaleca się stosować, dopóki stan ten nie zostanie skorygowany.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Hipotensja tętnicza może wystąpić podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II z powodu blokady RAAS. Bardzo rzadko hipotensja tętnicza może być tak ciężka, że może wymagać wlewu dożylnego płynów i/lub zastosowania leków wazopresyjnych.

Stenoza aortalna i mitralna (obstrukcyjna kardiomiopatia przerostowa)

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, ten lek należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z hemodynamicznie istotną stenozą aortalną lub mitralną lub obstrukcyjną kardiomiopatią przerostową.

Zaburzenia funkcji wątroby

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tiazydów u pacjentów z niewydolnością wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobą. Brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania kandesartanu cileksetyli w kombinacji z hydrochlorotiazydem u pacjentów z niewydolnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby okres półwydalenia amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC jest wyższa; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od niższego zakresu dawek i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki i staranne monitorowanie.

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Donoszono o przypadkach obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów stosujących blokery receptora angiotensyny II, w tym kandesartan (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptora angiotensyny II. W przypadku rozpoznania obrzęku naczynioruchowego jelita należy odstawić kandesartan i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca

Amlodypinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, zrandomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według NYHA) częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie otrzymującej placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i śmierci.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez blokadę RAAS. Dlatego kandesartanu cileksetyli w kombinacji z hydrochlorotiazydem nie zaleca się stosować w tej populacji.

Zaburzenia równowagi elektrolitów

Regularna ocena zawartości elektrolitów w surowicy powinna być przeprowadzana w odpowiednich odstępach czasu. Pochodne tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i alkaloza hipochlorymowa). Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i niewielkie podwyższenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonego hiperparateroidyzmu.

Przed wykonaniem testów funkcji gruczołów przytarczycznych należy odstawić tiazydy. Diuretyki tiazydowe mogą powodować hiponatremię lub nasilać istniejącą hiponatremię. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiponatremię z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, nasilająca się dezorientacja, apatia). Przed rozpoczęciem leczenia diuretykami tiazydowymi należy skorygować poziom sodu i/lub usunąć odwodnienie.

Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu z moczem w sposób zależny od dawki, co może prowadzić do hipokaliemii. Ten efekt hydrochlorotiazydu jest mniej wyrażony przy stosowaniu go w połączeniu z kandesartanu cileksetyli. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów poddawanych intensywnej diurezie, u osób przyjmujących niewystarczającą ilość elektrolitów z pożywieniem oraz u pacjentów leczonych jednocześnie kortykosteroidami lub ACTH. Leczenie kandesartanu cileksetyli może powodować hiperkaliemię, szczególnie w obecności niewydolności serca i/lub niewydolności nerek.

Hiperkaliemia

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cileksetyli z inhibitorami ACE, aliskirenu, diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyną sodową), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne

Terapia z zastosowaniem diuretyków tiazydowych może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny. Ujawnić się może utajona cukrzyca podczas leczenia tiazydami.

Leczenie diuretykami tiazydowymi wiąże się ze wzrostem poziomu cholesterolu i trójglicerydów. W dawkach zawartych w kombinacji kandesartanu cileksetyli i hydrochlorotiazydu obserwowano jedynie minimalne efekty.

Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy i mogą wywołać atak podagry u wrażliwych pacjentów.

Hemodializa

Podczas dializy ciśnienie tętnicze może być szczególnie wrażliwe na blokadę receptorów AT1 z powodu zmniejszenia objętości osocza i aktywacji RAAS. Dlatego u pacjentów poddawanych hemodializie dawkę kandesartanu cileksetyli należy dostosowywać z ostrożnością przy starannym monitorowaniu ciśnienia tętniczego.

Wrażliwość na światło

Donoszono o przypadkach reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie leczenia. Jeżeli ponowne zastosowanie środka moczopędnego jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części skóry przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznego światła ultrafioletowego.

Wypot choroidalny, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Pochodne sulfonamidów, w tym hydrochlorotiazyd, mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Pierwotne leczenie obejmuje jak najszybsze przerwanie przyjmowania leku. W przypadku, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczna decyzja o szybkim leczeniu medycznym lub chirurgicznym. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może należeć wcześniejsza alergia na sulfonamidy lub penicylinę.

Rak skóry nieczerniakowy (NMSC)

Zwiększone ryzyko rozwoju NMSC (raka podstawnokomórkowego i raka płytkokomórkowego) wraz ze wzrostem całkowitej dawki ekspozycji na hydrochlorotiazyd zostało stwierdzone w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów. Działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu może być możliwym mechanizmem rozwoju NMSC. Należy poinformować pacjentów stosujących hydrochlorotiazyd o ryzyku rozwoju NMSC, zalecać im regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i szybkie zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka skóry należy zalecać pacjentom środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe lub stosowanie odpowiednich środków ochronnych podczas przebywania na słońcu lub pod działaniem promieni UV. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać z zastosowaniem badań histologicznych materiału z biopsji. Może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu u pacjentów z wywiadem NMSC (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Informacje ogólne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzie nadciśnieniowym nie zostały ustalone. U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek zależą głównie od aktywności RAAS (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym ze stenozą tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami wpływającymi na ten układ, w tym antagonistami receptora angiotensyny II, wiązano z ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią lub rzadko z ostrą niewydolnością nerek. Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwhypertensyjnych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobą mózgu naczyniowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez niego, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Donoszono o nasileniu lub aktywacji toczeń układowy rumieniowaty podczas stosowania diuretyków tiazydowych.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w czasie ciąży. Jeżeli kontynuacja terapii antagonistami receptora angiotensyny II nie jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przeprowadzić na alternatywne leki przeciwhypertensyjne o znanym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić antagonistów receptora angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Ten lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Żółty barwnik FCF (E 110)

Lek Kasarck® Triniti zawiera żółty barwnik FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeżeli podczas leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast odstawić lek i zastąpić go innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antagoniści receptora angiotensyny II

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka efektów teratogennych po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niejednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyk związanych ze stosowaniem antagonistów receptorów angiotensyny II, podobne ryzyko może istnieć również dla tej klasy leków. Z wyjątkiem przypadków, w których konieczne jest kontynuowanie stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny otrzymywać inne leczenie przeciwhypertensyjne o znanym profilu bezpieczeństwa u kobiet w ciąży. Jeżeli zajście w ciążę zostanie stwierdzone, leczenie antagonistem receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży ma toksyczny wpływ na rozwój płodu (upostępnienie funkcji nerek, trombocytopenia, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

W przypadku działania antagonistów receptorów angiotensyny II począwszy od II trymestru ciąży zaleca się wykonanie USG czaszki oraz badanie funkcji nerek.

Noworodki matek, które przyjmowały antagoniści receptorów angiotensyny II, powinny być poddane dokładnej obserwacji w celu wykrycia hipotensji tętniczej (patrz punkty «Przeciwwskazania» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Amłodypina

Bezpieczeństwo stosowania amłodypiny w okresie ciąży u ludzi nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach przy zastosowaniu wysokich dawek obserwowano toksyczność reprodukcyjną.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może negatywnie wpływać na perfuzję łożyskową i może powodować takie skutki u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego ani pre-eklampsji ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyskowej bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Karmienie piersią

Stosowanie leku Kasarck® Triniti nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W tym okresie należy preferować leki alternatywne o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą hamować produkcję mleka. Amłodypina również przenika do mleka matki. Szacuje się, że procent dawki, jaką niemowlę otrzymuje od karmiącej matki, mieści się w zakresie międzykwartylowym od 3 do 7%, z maksymalną wartością 15%. Wpływ amłodypiny na niemowlęta jest nieznany. Nie wiadomo, czy kandesartan cilexetil przenika do mleka matki.

Fertylność

Kandesartan cilexetil nie wywierał negatywnego wpływu na płodność szczurów.

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych, takich jak amłodypina, obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amłodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach doniesiono o niekorzystnym wpływie na płodność samców.

W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wpływał na płodność ani zapłodnienie.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Amłodypina może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Przy prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu innych urządzeń należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, zmęczenia lub nudności oraz pogorszenia reakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Kasarck® Triniti to 1 kapsułka dziennie.

Kasarck® Triniti nie jest przeznaczony do wstępnego leczenia. W przypadku konieczności dostosowania dawki, dawkę każdego składnika należy dostosować oddzielnie. Po ustaleniu odpowiednich dawek poszczególnych składników możliwe jest przejście na nową stałą kombinację.

Pacjentom, u których osiągnięto kontrolę ciśnienia tętniczego po przyjmowaniu stałych dawek candesartanu cilexetylu, amlodypiny oraz hydrochlorotiazidu przyjmowanych jednocześnie, leczenie można zmienić na lek Kasarck® Triniti zawierający te same dawki składników.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na ich skłonność do zaburzeń elektrolitowych. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku (patrz punkty „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

W trakcie stosowania leku Kasarck® Triniti u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek Kasarck® Triniti jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego oraz czynności nerek.

Lek Kasarck® Triniti jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Kapsułkę należy połknąć, popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Kapsułki nie należy żuć. Należy je przyjmować codziennie o tej samej porze.

Lek Kasarck® Triniti można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci

Kasarck® Triniti nie jest zalecany dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Objawy

Ze względu na właściwości farmakologiczne, głównym objawem przedawkowania candesartanu cilexetylu jest prawdopodobnie hipotensja objawowa i zawroty głowy. Zanotowano pojedyncze przypadki przedawkowania (do 672 mg candesartanu cilexetylu), w których pacjenci wyzdrowieli bez powikłań.

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej i odruchowej tachykardii. Opisywano znaczną i potencjalnie długotrwałą hipotensję ogólnoustrojową, która może prowadzić do szoku i skutku śmiertelnego. Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc po przedawkowaniu amlodypiny, który może wystąpić z opóźnieniem (do 24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać wspomagania oddechowego. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym wypłukanie cieczy) w celu utrzymania perfuzji i minutowej objętości serca mogą mieć korzystny wpływ.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazidu jest szybka utrata płynów i elektrolitów. Mogą również wystąpić takie objawy jak zawroty głowy, hipotensja tętnicza, pragnienie, tachykardia, arytmie komorowe, osłabienie/utrata przytomności oraz skurcze mięśni.

Leczenie

W przypadku przedawkowania leku Kasarck® Triniti należy zastosować leczenie objawowe i wspierające. Leczenie zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia leku, oraz od nasilenia objawów.

Jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, należy rozważyć przepłukanie żołądka. U zdrowych osób wykazano, że zastosowanie węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny znacząco zmniejsza jej wchłanianie.

Klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana przedawkowaniem leku Kasarck® Triniti wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładnego monitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Środki zwężające naczynia mogą być pomocne w przywróceniu normalnego napięcia naczyniowego i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie wewnątrzżylne glukonianu wapnia może być pomocne w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Należy często kontrolować poziom elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i szybko uzupełnić ubytek soli i płynów. Candesartanu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Ponieważ amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dializa raczej nie będzie skuteczna. Stopień eliminacji hydrochlorotiazidu w trakcie hemodializy jest nieznany.

Niepożądane działania

Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania substancji czynnych oddzielnie sklasyfikowano pod względem częstości w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

* Najczęściej towarzyszy cholestazie.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zgłaszano przypadki wypotu choroideus towarzyszącego defektowi pola widzenia po zastosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów.

Wyniki badań laboratoryjnych

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów układu RAA, podczas stosowania kandesartanu obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny.

Rutynowa kontrola parametrów laboratoryjnych zazwyczaj nie jest wymagana u pacjentów otrzymujących kandesartan. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się okresowy pomiar stężenia potasu i kreatyniny w surowicy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-skutkową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowego raka skóry (NMSC) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

10 kapsułek w blistrze, 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Adamed Pharma S.A., Polska

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności

ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polska.