ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАРБОПЛАТИН «ЭБЕВЕ» (CARBOPLATIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоплатин является противоопухолевым средством и представляет собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сопоставима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клеток. Препарат вызывает регрессию первичных опухолей и метастазов.

Исследования методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он вызывает образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтруемой платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой для общей платины также является линейной.

При введении препарата в течение 4 дней подряд накопления карбоплатина в плазме крови не наблюдалось.

Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтруемой платины и карбоплатина у человека составляют соответственно около 6 часов и 1,5 часа. На начальном этапе свободная ультрафильтруемая платина присутствует преимущественно в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Примерно 87 % платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (в течение 24 часов выводится около 70 % платины). Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов.

Общий и почечный клиренсы свободной ультрафильтруемой платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не с канальцевой секрецией.

Согласно сообщениям, у детей наблюдается изменение клиренса креатинина в 3–4 раза. Опубликованные данные у взрослых пациентов свидетельствуют о том, что функция почек может влиять на изменения клиренса карбоплатина.

Клинические характеристики.

Показания.

Карбоплатин «Эбеве» следует применять для взрослых пациентов.

Карбоплатин показан для лечения следующих видов рака:

1. При прогрессирующем эпителиальном раке яичников в качестве:
   • терапии первой линии;
   • терапии второй линии, если другие методы лечения оказались неэффективными.
2. При мелкоклеточном раке лёгких.

Противопоказания.

Карбоплатин противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к действующему веществу или к другим соединениям, содержащим платину;
• в период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• с тяжёлой миелосупрессией;
• с опухолями, склонными к кровотечению;
• с инфекциями, сопровождающимися кровотечением, и острыми инфекциями (например, Herpes zoster);
• с предшествующим тяжёлым нарушением функции почек (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин), за исключением случаев, когда по мнению врача и пациента возможные преимущества от лечения превышают риски;
• при одновременном применении вакцины против жёлтой лихорадки;
• с нарушением слуха.

Особые меры безопасности.

Данный лекарственный препарат используется исключительно для приготовления одной дозы.

Контакт с кожей и/или глазами. В случае контакта карбоплатина с кожей или глазами поражённый участок необходимо тщательно промыть водой или физиологическим раствором. Раздражение кожи можно обработать мягким кремом. В случае контакта с глазами следует обратиться к врачу.

Утилизация. Неиспользованные остатки препарата или отходы должны быть уничтожены в соответствии с действующими требованиями.

Разведение. Перед инфузией лекарственный препарат необходимо развести 5 % раствором глюкозы до концентрации 0,5 мг/мл.

Указания по безопасному использованию цитостатических веществ:

1. Подготовкой карбоплатина к его применению может заниматься только квалифицированный персонал, обученный безопасному обращению с химиотерапевтическими средствами.
2. Подготовка должна проводиться в специально отведённом для этой цели месте.
3. При приготовлении следует использовать соответствующие защитные перчатки.
4. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения случайного контакта препарата с глазами. В случае контакта препарата с глазами их необходимо тщательно промыть водой и/или физиологическим раствором.
5. Беременные работники не должны контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами.
6. Утилизацию материалов (шприцев, игл и др.), использованных для приготовления цитостатического препарата, необходимо проводить с особой тщательностью и с соблюдением правил безопасности. Остатки препарата и твёрдые отходы необходимо поместить в закрытый с двух сторон полиэтиленовый пакет и сжечь при температуре 1000 °С. Жидкие отходы можно смыть большим количеством воды.
7. Рабочую поверхность следует накрыть впитывающей бумагой с пластиковой основой одноразового использования.
8. Для всех шприцев и инфузионных систем необходимо использовать наконечники типа «Луэр-лок». Для минимизации давления и возможного образования аэрозоля рекомендуется использование игл большого диаметра. Образование аэрозоля можно также уменьшить путём применения игл с отверстием.

После разведения.

Готовый к применению раствор, приготовленный с 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабилен при концентрации 0,4 мг/мл и 4,0 мг/мл в течение 28 дней при условии хранения в защищённом от света месте при температуре 2–8 °С или 20–25 °С (материал контейнера: ПЭ, ПВХ, стекло). Инфузионный раствор следует использовать немедленно после приготовления, если он хранится при комнатной температуре без защиты от света.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор следует использовать немедленно. Если немедленное применение препарата не предусмотрено, пользователь несёт ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед использованием. Обычно раствор не следует хранить дольше 24 часов при температуре 2–8 °С, если только он не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Из-за повышенного риска развития тромбозов при опухолевых заболеваниях часто назначают антикоагулянтную терапию. Значительные межсубъектные колебания показателей свёртывания крови во время болезни, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиопрепаратом требуют регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Применение одновременно с вакцинами против жёлтой лихорадки противопоказано, поскольку существует риск развития летальной генерализованной инфекции.

Применение в комбинации с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против жёлтой лихорадки) не рекомендуется из-за риска развития системного, вероятно летального, заболевания. Этот риск повышается у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины при их наличии (например, против полиомиелита).

Не рекомендуется одновременное применение нефротоксических и ототоксических средств, например аминогликозидов, ванкомицина, капреомицина и диуретиков. Из-за изменений почечного клиренса, вызванных применением этих средств, может повышаться токсичность.

При одновременном применении карбоплатина и петлевых диуретиков могут чаще возникать нарушения функции почек и слуха.

При комбинировании карбоплатина с другими веществами, подавляющими костный мозг, может усиливаться действие карбоплатина и/или дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном применении с другими нефротоксическими средствами у пациентов может развиться тяжёлая и продолжительная миелотоксичность за счёт снижения почечного клиренса карбоплатина.

При одновременном приёме карбоплатина и варфарина следует быть крайне осторожным, поскольку наблюдались случаи повышения МНО.

Не рекомендуется применять одновременно с фенитоином, фосфенитоином из-за риска возникновения судорог, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за риска повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов вследствие усиления метаболизма фенитоина в печени.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные компоненты, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатина.

Одновременное применение циклоспорина, а также такролимуса и сиролимуса может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний вследствие усиленной иммуносупрессии.

Особенности применения.

Предостережение.

Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением опытного онколога. Для проведения терапии и профилактики осложнений в больнице должны быть доступны средства диагностики состояния пациента.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные пробы для оценки состояния почек и печени. При выявлении значительного угнетения функции костного мозга или нарушения функции почек или печени применение препарата следует прекратить.

Пациенты, ранее получавшие интенсивное лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья, пациенты в возрасте 65 лет и старше, а также пациенты, одновременно получающие лечение нефротоксичными лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или продолжительной миелосупрессией.

Для этих групп пациентов начальная доза должна быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо проводить регулярные исследования крови с целью контроля за последствиями действия карбоплатина. Миелосупрессивное действие карбоплатина тесно связано с почечным клиренсом. У пациентов с нарушением функции почек необходимо контролировать показатели функции почек до начала лечения и во время его проведения. Следует прекратить терапию препаратом при возникновении значительных отклонений от нормы показателей работы костного мозга или нарушений функции почек или печени.

Как правило, интервал между курсами терапии должен составлять не менее 4 недель. Введение карбоплатина вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию.

Гематологическая токсичность. У пациентов, получавших лечение карбоплатином, отмечалась гемолитическая анемия с наличием серологических антител к препарату. Возникновение такой реакции может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения зависят от дозы и являются дозолимитирующим фактором при лечении. Во время лечения карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль показателей периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до нормализации показателей. У пациентов, получающих инъекции карбоплатина в рамках монотерапии, максимальное снижение уровня нейтрофилов, как правило, наблюдается на 21-й день, а у пациентов, получающих комбинированную терапию, — на 15-й день. Начинать следующий курс лечения карбоплатином нельзя до нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов. В этом случае действуют следующие нормы: для лейкоцитов — 2000 лейкоцитов/мм³, для тромбоцитов — 100 000 тромбоцитов/мм³.

Анемия может быть кумулятивной, и в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Миелосупрессивные эффекты могут иметь кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких эффектов следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Для минимизации аддитивных эффектов необходимо тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график лечения. Пациенты с тяжелым угнетением функции костного мозга могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии.

Сообщалось о случаях развития острой промиелоцитарной лейкемии, миелодиспластического синдрома (МДС) / острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми средствами.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина в сочетании с тромбоцитопенией, повышение уровня сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и требовать проведения диализа.

Аллергические реакции. При применении карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например, эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях наблюдались анафилаксия, ангионевротический отек (отек Квинке) и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица; очень редко лечение заканчивалось летальным исходом. При возникновении таких явлений необходимо немедленно прекратить лечение карбоплатином и начать соответствующие лечебные мероприятия. Подобные реакции наблюдаются при применении других препаратов, содержащих соединения платины, и могут возникнуть через несколько минут после введения средства. Частота аллергических реакций при применении карбоплатина может возрастать при предыдущем лечении препаратами, содержащими соединения платины. Необходимо внимательно наблюдать за возможными аллергическими реакциями пациентов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикостероидов.

Были сообщения о реакциях гиперчувствительности, прогрессирующих до синдрома Куниса (острый аллергический коронарный артериоспазм, который может привести к инфаркту миокарда — см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная токсичность и влияние на функцию печени. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендованной дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым нарушениям функции печени и почек. На данный момент не установлено, может ли адекватная гидратация предотвратить это влияние на функцию почек. При нарушении функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, нарушение функции почек более вероятно у пациентов, у которых под действием цисплатина развивалась нефротоксичность. Хотя на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксичными веществами.

Веноокклюзионная болезнь печени. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые из них с летальным исходом. Следует обследовать пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не связаны с метастазами в печени.

Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха — в первую очередь у пациентов, получающих высокие дозы карбоплатина. Иногда возникают такие проявления нейротоксичности, как парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов и ототоксичность, обычно легкой степени. Возникновение этих симптомов более вероятно у пациентов в возрасте 65 лет и старше или у тех, кто ранее получал лечение препаратами, содержащими соединения платины, или другими медикаментами, негативно влияющими на слух. Сообщалось о нарушениях зрения, включая потерю зрения, при высоких дозах карбоплатина. После завершения лечения высокими дозами препарата зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, как правило, полностью или с незначительными ограничениями.

Случаи синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ — это редкое, обратимое после прекращения лечения неврологическое заболевание, быстро прогрессирующее, которое может включать судороги, гипертонию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз СОЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга, преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухоли (СЛО). По данным пострегистрационного опыта применения, известны случаи синдрома лизиса опухоли у пациентов, проходивших лечение карбоплатином в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать пациентов с высоким риском развития СЛО, т.е. пациентов с опухолями, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной активностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие профилактические меры.

Исследования комбинированной терапии с применением карбоплатина и циклофосфамида показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем у более молодых. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, этот фактор необходимо учитывать при определении дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение живых или ослабленных живых вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время химиотерапии, включая применение карбоплатина, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов живыми вакцинами во время проведения лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на них может быть ослабленной (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные о канцерогенном потенциале карбоплатина отсутствуют. Однако имеются сообщения о канцерогенном действии веществ с аналогичным механизмом действия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Карбоплатин может вызывать тошноту и рвоту. Предварительная медикаментозная подготовка противорвотными средствами может уменьшить частоту и интенсивность побочных эффектов.

Для приготовления раствора и введения карбоплатина нельзя использовать инструменты из материалов, содержащих алюминий (см. раздел «Несовместимость»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение карбоплатина в период беременности может привести к врожденным аномалиям развития. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. В эксперименте на крысах карбоплатин проявил эмбриотоксическое и тератогенное действие, а исследования in vitro и in vivo показали, что карбоплатин является мутагенным. Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. При применении карбоплатина во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, необходимо предупредить о потенциальной опасности для плода. В период беременности карбоплатин можно применять исключительно при наличии однозначных показаний. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности на период лечения карбоплатином. Беременным женщинам не следует применять карбоплатин.

Период лактации. На данный момент неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. В связи с возможным негативным воздействием на ребенка необходимо отказаться от грудного вскармливания на период лечения карбоплатином.

Карбоплатин противопоказан в период лактации.

Фертильность. Карбоплатин является генотоксичным. Во время лечения карбоплатином, а также в течение как минимум 6 месяцев после его завершения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предотвращения беременности. Беременным и пациенткам, забеременевшим во время лечения, рекомендуется проконсультироваться с генетиком.

У пациентов, получающих антинеопластическую терапию, может развиться гонадная супрессия, проявляющаяся аменореей или азооспермией. Эти эффекты зависят от дозы и продолжительности терапии и могут быть необратимыми. Прогноз относительно степени ухудшения функции яичек или яичников осложняется частым использованием комбинаций нескольких антинеопластических препаратов, поэтому трудно оценить влияние отдельных лекарственных средств.

Половозрелым мужчинам, проходящим лечение карбоплатином, рекомендуется избегать зачатия в течение периода лечения и 6 месяцев после него. В связи с возможностью развития необратимого бесплодия рекомендуется рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами не изучалось. Однако карбоплатин может вызывать тошноту, рвоту, нарушения зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентов следует информировать о возможном влиянии этих явлений на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения после разведения.

Карбоплатин вводится исключительно внутривенно.

Карбоплатин следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения цитостатических препаратов.

Для взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, при условии нормальной функции почек, т.е. при клиренсе креатинина > 60 мл/мин, рекомендуемая однократная внутривенная доза карбоплатина составляет 400 мг/м2, вводимая методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут).

Повторный курс лечения нельзя проводить ранее чем через четыре недели после предыдущего курса карбоплатина и только при условии, что количество нейтрофилов достигнет не менее 2000 клеток/мм3, а количество тромбоцитов — не менее 100000 клеток/мм3.

Пациентам с такими факторами риска, как предшествующее лечение препаратами с миелосупрессивным действием и низкий показатель общего состояния (общее состояние по шкале Зуброда (шкала ECOG [Восточная объединённая онкологическая группа]) 2–4 или индекс Карновского менее 80), рекомендуется снижение начальной дозы на 20–25 %.

В ходе начального курса лечения карбоплатином с целью коррекции дозы рекомендуется определять уровень наименьших значений гематологических показателей (nadir) посредством еженедельного анализа крови.

Для определения дозы также может использоваться формула Кальверта:

Доза (мг) = желаемая ППК (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

ППК (AUC) — площадь под кривой

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

Желаемая ППК	Запланированная химиотерапия	Статус лечения пациента
5–7 мг/мл × ч	Монотерапия карбоплатином	Без предыдущего лечения
4–6 мг/мл × ч	Монотерапия карбоплатином	С предыдущим лечением
4–6 мг/мл × ч	Карбоплатин + циклофосфамид	Без предыдущего лечения

Примечание. При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м2.

Не применять формулу Кальверта для расчета доз у пациентов, ранее получавших интенсивную терапию**.

**К интенсивной терапии относится:

• применение митомицина С;
• применение нитрозомочевины;
• комбинированная терапия доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;
• комбинированное лечение с использованием 5 или более действующих веществ;
• лучевая терапия ≥ 4500 рад с облучением поля размером 20 × 20 см или более чем одного поля.

Применение карбоплатина следует прекратить при резистентности опухоли, прогрессировании заболевания и/или возникновении непереносимых побочных реакций.

Карбоплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, шприцев и игл для инъекций, изготовленных из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может снизить противоопухолевое действие препарата.

Как и при работе с цитостатиками вообще, при обращении с карбоплатином следует соблюдать особую осторожность. Раствор должен готовить только специально обученный персонал в защитных перчатках, защитной маске и одежде. Необходимо избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Беременным следует избегать контакта с карбоплатином.

Ограниченная функция почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин существует повышенный риск угнетения функции костного мозга.

Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при следующих дозировках является постоянной и составляет 25 %:

Клиренс креатинина Начальная доза

41–59 мл/мин 250 мг/м2 поверхности тела

16–40 мл/мин 200 мг/м2 поверхности тела

Для оптимального применения карбоплатина необходима соответствующая коррекция дозы, а также регулярный частый контроль гематологических показателей и функции почек у пациентов с нарушением функции почек. Данных по применению карбоплатина у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин недостаточно для рекомендаций по лечению.

Все приведенные выше рекомендации по дозировке относятся к начальному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата пациентами и допустимого эффекта миелосупрессии.

Комбинированная терапия. Для оптимального применения карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными веществами необходима коррекция дозы в соответствии с выбранным режимом и графиком терапии.

Пациенты детского возраста. Поскольку опыт применения карбоплатина у детей и подростков ограничен, нет рекомендаций по дозировке для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). В зависимости от общего состояния здоровья пациента может потребоваться коррекция дозы на первом или последующих курсах лечения.

Разведение препарата. Перед инфузией концентрат необходимо развести.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков не установлена.

Передозировка.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования карбоплатин вводили в дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При этом наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции, как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9–25-й день (в среднем на 12–17-й день) регистрировались самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Гранулоциты вновь достигали уровня ≥ 500/мкл через 8–14 дней (в среднем через 11 дней), тромбоциты вновь достигали уровня ≥ 25 000/мкл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации на 50 %, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелая инфекция. Нарушения слуха в большинстве случаев были кратковременными и обратимыми.

Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатином не существует. Возможные осложнения при передозировке могут касаться угнетения функции костного мозга, а также нарушения функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузии (тромбоциты, кровь).

Побочные реакции.

Частоту побочных эффектов определяли на основе данных по 1893 пациентам, получавшим инъекции карбоплатина в качестве монотерапии, а также данных пострегистрационного опыта.

Побочные реакции приведены по классам систем/органов в соответствии с MedDRA, а частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Нечасто: повторное развитие опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, который развился через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предшествующей лучевой терапии) после окончания монотерапии карбоплатином, а также сообщалось о острых вторичных злокачественных новообразованиях после комбинированной цитостатической терапии с содержанием карбоплатина (причинно-следственная связь не установлена).

Инфекции и инвазии. Часто: инфекции*. Частота неизвестна: пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия;

дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином является миелосупрессия. У пациентов с нарушением функции почек, после предшествующей лучевой терапии, с плохим общим состоянием здоровья и возрастом от 65 лет миелосупрессия может иметь более тяжелое и продолжительное течение. Кроме того, угнетение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатина с другими средствами, имеющими схожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин применять в рамках монотерапии и в рекомендованной дозе в соответствии с показаниями к применению (частота приема средства), угнетение костного мозга, как правило, является обратимым и некумулятивным.

При применении максимальных переносимых доз карбоплатина в рамках монотерапии у около 30 % пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов до минимального значения — менее 50000/мм3. Минимальное значение достигается, как правило, на 14–21 день терапии, нормализация происходит в течение 35 дней после начала лечения. У приблизительно 20 % пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм3, нормализация показателей начинается с дня достижения минимального значения (на 14–28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии.

Иногда количество тромбоцитов и лейкоцитов достигает исходных значений только после 35 и 42 дней соответственно. В этих случаях лечение карбоплатином следует повторять только тогда, когда количество тромбоцитов увеличилось до более чем 100000/мм3, а количество лейкоцитов превысило 2000/мм3.

У приблизительно 18 % пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов < 1000/мм3. У 15 % пациентов с нормальными исходными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина — менее 8 г/дл. Анемия развивается часто и может протекать кумулятивно. Частота возникновения анемии возрастала при увеличении воздействия инъекций карбоплатина. У пациентов, проходивших серьезное предшествующее лечение (особенно с применением цисплатина), или пациентов с нарушением функции почек миелотоксичность является более выраженной. У пациентов с тяжелым общим состоянием здоровья, получавших инъекции карбоплатина, наблюдалось увеличение частоты случаев лейкопении и тромбоцитопении. Указанные побочные эффекты, хотя обычно были обратимыми, приводили к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекцию карбоплатина соответственно. Эти осложнения приводили к смерти у менее чем 1% пациентов. В целом, также наблюдались временные геморрагические осложнения.

Часто: кровотечение*. Редко: лихорадка, сепсис/септический шок. Частота неизвестна: недостаточность костного мозга, нарушения кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции (которые редко приводят к летальному исходу), могут возникать в течение нескольких минут после введения инъекции. Симптомы: бронхоспазм, крапивница, отек и покраснение лица, одышка, гипотензия, головокружение, анафилактический шок, свистящее дыхание и тахикардия (см. раздел «Особенности применения»).

Аллергические реакции возникали у менее чем 2 % пациентов и проявлялись в виде высыпаний на коже,

крапивницы, эритематозных высыпаний без очевидной этиологии или зуда. Некоторые аллергические реакции требуют дополнительного лечения (например, применение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов или адреналина). К таким реакциям относят анафилаксию/анафилактоидные реакции (иногда летальные), анафилактический шок, отек Квинке, отек и гиперемию лица, низкое артериальное давление, бронхоспазм, головокружение, хрипы, пропасницу, тахикардию и пирексию. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в течение нескольких минут после инъекции.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов в сыворотке крови (магния (29 %), калия (20%), натрия (29 %) и кальция (22 %)), однако эти проявления не были настолько серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. В том числе сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Редко: анорексия, гипонатриемия. Частота неизвестна: обезвоживание, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы. Часто: периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушения чувствительности, дисгевзия.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4 %. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов в возрасте от 65 лет или после предшествующего лечения цисплатином увеличивается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, которые уже присутствовали до начала лечения карбоплатином и были вызваны, прежде всего, предшествующей терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.

В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые, однако, часто могут быть объяснены одновременным применением противорвотных препаратов.

У 1 % пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например, нарушения зрения, изменения вкуса).

Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Очень редко: инсульт головного мозга*. Частота неизвестна: цереброваскулярные расстройства, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии#. Возможны галлюцинации, тревожность и кошмары (страшные сновидения).

Со стороны органов зрения. Часто: при лечении средствами, содержащими соединения платины, были зарегистрированы временные нарушения зрения, вплоть до полной его потери. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: на основании аудиометрических исследований у 15 % пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот (4000–8000 Гц). Часто: клиническая ототоксичность. Только у 1 % пациентов имели место клинические симптомы, которые преимущественно проявлялись в виде шума в ушах. У пациентов со сниженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться.

Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, которые получали более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.

Частота неизвестна: потеря слуха.

Со стороны сердца. Часто: сердечно-сосудистые заболевания*. Очень редко: сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, эмболия), цереброваскулярные заболевания (инсульт) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия, гипертония. Частота неизвестна: сердечная недостаточность *, ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда), синдром Куниса.

Со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия*, гипертензия, гипотония.

Со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения. Часто: респираторные нарушения, фиброз легких с сдавливающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм; это следует учитывать, если можно исключить легочную гиперчувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: рвота, тошнота, боль в животе; приблизительно у 15 % пациентов наблюдалась тошнота без рвоты. 65 % пациентов сообщили о рвоте, у трети из них была сильная рвота. Тошнота и рвота возникали в основном через 6–12 часов после введения карбоплатина. Эти симптомы, как правило, проходят при применении противорвотных средств и исчезают обычно в течение первых 24 часов после лечения. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1 % пациентов наблюдалась рвота, которая не поддавалась медикаментозному лечению. У пациентов, ранее получавших лечение, особенно с применением цисплатина, рвота возникает чаще. Также частота возникновения рвоты увеличивается, когда карбоплатин вводят одновременно с другими эметогенными лекарственными средствами.

17 % пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея (8 %), запор (6 %), мукозит, воспаление пищевода. Частота неизвестна: стоматит, панкреатит#.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней степени тяжести приблизительно у трети пациентов с нормальными исходными показателями, получавших лечение с применением карбоплатина. Уровень щелочной фосфатазы повышается чаще (у 24 % пациентов), чем уровень сывороточной глутаминовой оксалоацетаттрансаминазы (у 15 % пациентов), уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови или уровень общего билирубина (у 5 % пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми.

В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина в виде инъекций и которым проводили аутологическую трансплантацию костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печени. Редко: тяжелые нарушения функции печени (включая острые некрозы печени) возникают после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: алопеция, кожные заболевания. Редко: экссудативный дерматит. Частота неизвестна: крапивница, высыпания, эритема, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: заболевания костно-мышечной системы. Редко: миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, повышение уровня азота мочевины в крови.

Часто: урогенитальные нарушения, гиперурикемия, повышение уровня креатинина сыворотки возникало у 6% пациентов, повышение азота мочевины крови — у 14% и мочевой кислоты — у 5% пациентов. Однако

эти явления обычно были легкой степени и были обратимыми приблизительно у половины пациентов. Клиренс креатинина оказался наиболее чувствительным показателем функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина: у 27% пациентов с базальным показателем 60 мл/мин или более возникало снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином.

У пациентов, у которых наблюдалась ограниченная функция почек до начала лечения карбоплатином, нефротоксическое действие может возникать чаще или иметь более тяжелую форму.

Неизвестно, можно ли компенсировать это действие с помощью адекватной гидратации. В случае нарушения функции почек средней (клиренс креатинина 41–59 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 16–40 мл/мин) степени необходимо уменьшить дозу или прекратить прием средства.

Применение карбоплатина противопоказано пациентам с клиренсом креатинина ≤ 15 мл/мин. При применении обычных доз появление нарушений функции почек является редким. В целом нефротоксическое действие не требует снижения дозы или профилактических мер, например введения больших объемов жидкости или форсированного диуреза.

При значительных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином — см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Гиперурикемия часто наблюдается у пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол. Сообщалось о случаях гематурии, отеки.

Нарушения общего состояния и реакции в месте введения. Часто: астения. Нечасто: гриппоподобные симптомы, озноб, головная боль. Частота неизвестна: лихорадка без признаков инфекции, реакции в месте инъекции, такие как жжение, боль, покраснение, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание, экстравазация в месте инъекции.

Исследования. Очень часто: снижение клиренса креатинина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения показателей функции печени, снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в крови. Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина и уровня мочевины в крови.

* Летальный исход у <1%, смертельные сердечно-сосудистые явления у <1%, включая сердечную недостаточность, эмболию и инсульт.

Из пострегистрационных данных.

Срок годности. 18 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы».

Для введения средства нельзя применять инфузионные системы, шприцы и иглы для инъекций, изготовленные из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить противоопухолевое действие средства.

Упаковка.

По 5 мл (50 мг) или по 15 мл (150 мг), или по 45 мл (450 мг), или по 60 мл (600 мг) в флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского применения в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

(ответственный за выпуск серий)

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

или

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзе, Австрия.