ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CARBOPLATINO "EBEWE" (CARBOPLATIN "EBEWE")

Composizione:

Principio attivo: carboplatino;

1 ml di concentrato contiene 10 mg di carboplatino;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01X A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il carboplatino è un agente antineoplastico che appartiene al gruppo dei composti inorganici complessi del platino. L'attività antitumorale del carboplatino è paragonabile a quella del cisplatino su un'ampia gamma di tumori, indipendentemente dalla loro localizzazione. Il meccanismo d'azione antitumorale del carboplatino è associato all'inibizione della sintesi degli acidi nucleici, che porta alla morte cellulare. Il farmaco induce regressione delle neoplasie primarie e delle metastasi.

Studi mediante eluizione alcalina del DNA e analisi del legame al DNA hanno dimostrato una somiglianza qualitativa tra i meccanismi d'azione del carboplatino e del cisplatino. Come il cisplatino, anche il carboplatino induce alterazioni nella conformazione superelicoidale del DNA, associate a un "effetto di accorciamento del DNA". Inoltre, induce la formazione di legami crociati intercatena e intracatena nel DNA.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa di carboplatino, si osserva una relazione lineare tra le dosi somministrate e le concentrazioni nel plasma di platino totale e di platino libero ultrafiltrabile. Anche la relazione tra le dosi e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) per il platino totale è lineare.

Nel caso di somministrazione ripetuta del farmaco per 4 giorni consecutivi, non si osserva accumulo di carboplatino nel plasma.

I periodi terminali di emivita del platino libero ultrafiltrabile e del carboplatino nell'uomo sono rispettivamente di circa 6 ore e 1,5 ore. Nella fase iniziale, il platino libero ultrafiltrabile è presente prevalentemente sotto forma di carboplatino. Il periodo terminale di emivita del platino totale nel plasma supera le 24 ore. Circa l'87 % del platino nel plasma si lega alle proteine entro 24 ore dall'infusione.

Il carboplatino viene eliminato principalmente attraverso le urine (entro 24 ore viene escreta circa il 70 % del platino). La maggior parte del platino viene escreto nelle prime 6 ore.

Il clearance totale e quello renale del platino libero ultrafiltrabile correlano con la velocità di filtrazione glomerulare, ma non con la secrezione tubulare.

Secondo quanto riportato, nei bambini si osserva una variazione del clearance della creatinina da 3 a 4 volte. I dati pubblicati nei pazienti adulti indicano che la funzionalità renale può influenzare le variazioni del clearance del carboplatino.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carboplatino "Ebewe" deve essere utilizzato per pazienti adulti.

Il carboplatino è indicato nel trattamento dei seguenti tipi di cancro:

1. Nel carcinoma ovarico epiteliale in evoluzione, come:
   • terapia di prima linea;
   • terapia di seconda linea, qualora altri trattamenti si siano dimostrati inefficaci.
2. Nel carcinoma polmonare a piccole cellule.

Controindicazioni.

Il carboplatino è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità al principio attivo o ad altri composti contenenti platino;
• durante l’allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»);
• con grave mielosoppressione;
• con tumori emorragici;
• con infezioni emorragiche e infezioni acute (ad esempio, Herpes zoster);
• con pregresso grave danno renale (con clearance della creatinina < 30 ml/min), salvo nei casi in cui, a giudizio del medico e del paziente, i potenziali benefici del trattamento superino i rischi;
• durante la contemporanea somministrazione del vaccino contro la febbre gialla;
• con alterazioni dell’udito.

Misure precauzionali particolari.

Questo medicinale è destinato esclusivamente alla preparazione di una singola dose.

Contatto con la pelle e/o con gli occhi. In caso di contatto del carboplatino con la pelle o con gli occhi, la zona interessata deve essere accuratamente sciacquata con acqua o soluzione fisiologica. Le irritazioni cutanee possono essere trattate con una crema delicata. In caso di contatto con gli occhi, è necessario consultare un medico.

Smaltimento. I residui non utilizzati del prodotto o i rifiuti devono essere eliminati in conformità alle norme vigenti.

Riempimento. Prima dell’infusione, il medicinale deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% fino a una concentrazione di 0,5 mg/ml.

Istruzioni per l’uso sicuro delle sostanze citostatiche:

1. La preparazione del carboplatino può essere effettuata esclusivamente da personale qualificato, adeguatamente addestrato alla manipolazione sicura di agenti chemioterapici.
2. La preparazione deve avvenire in un’area appositamente designata allo scopo.
3. Durante la preparazione devono essere utilizzati guanti protettivi adeguati.
4. Devono essere adottate precauzioni per evitare un contatto accidentale del prodotto con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere accuratamente sciacquati con acqua e/o soluzione fisiologica.
5. Il personale in stato di gravidanza non deve entrare in contatto con farmaci citotossici.
6. Lo smaltimento dei materiali (siringhe, aghi, ecc.) utilizzati per la preparazione del farmaco citostatico deve essere effettuato con particolare attenzione e nel rispetto delle norme di sicurezza. I residui del prodotto e i rifiuti solidi devono essere collocati in un sacchetto di polietilene chiuso su entrambi i lati e bruciati a una temperatura di 1000 °C. I rifiuti liquidi possono essere eliminati con abbondante acqua.
7. La superficie di lavoro deve essere ricoperta con carta assorbente monouso con base in plastica.
8. Per tutte le siringhe e i sistemi di infusione devono essere utilizzati connettori del tipo «Luer-lock». Per minimizzare la pressione e il rischio di formazione di aerosol, si raccomanda l’uso di aghi di grande diametro. La formazione di aerosol può essere ulteriormente ridotta utilizzando aghi con foro.

Dopo la diluizione.

La soluzione pronta all’uso, preparata con soluzione glucosata al 5%, è fisicamente e chimicamente stabile alle concentrazioni di 0,4 mg/ml e 4,0 mg/ml per 28 giorni, se conservata al riparo dalla luce a una temperatura di 2–8 °C o 20–25 °C (materiale del contenitore: PE, PVC, vetro). La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione se conservata a temperatura ambiente senza protezione dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente. Se l’uso immediato non è previsto, l’utente è responsabile del rispetto del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell’uso. Generalmente, la soluzione non deve essere conservata per più di 24 ore a 2–8 °C, a meno che non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché il rischio di trombosi è aumentato nelle malattie tumorali, spesso viene prescritta una terapia anticoagulante. Le significative variazioni interindividuali nei parametri di coagulazione durante la malattia, nonché la possibile interazione tra anticoagulanti orali e il farmaco chemioterapico, richiedono un controllo regolare del rapporto normalizzato internazionale (INR).

La somministrazione contemporanea con il vaccino contro la febbre gialla è controindicata, poiché esiste il rischio di sviluppare un’infezione generalizzata letale.

La somministrazione in combinazione con vaccini vivi attenuati (escluso il vaccino contro la febbre gialla) non è raccomandata a causa del rischio di sviluppare una malattia sistemica, potenzialmente letale. Questo rischio è maggiore nei pazienti con immunodeficienza dovuta alla malattia di base. Si raccomandano vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio, poliomielite).

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di agenti nefrotossici e ototossici, come ad esempio aminoglicosidi, vancomicina, capreomicina e diuretici. A causa dei cambiamenti nel clearance renale indotti da questi agenti, la tossicità può aumentare.

Quando il carboplatino viene somministrato contemporaneamente a diuretici dell’ansa, possono verificarsi più frequentemente alterazioni della funzione renale e dell’udito.

Quando il carboplatino viene combinato con altre sostanze che sopprimono il midollo osseo, l’effetto del carboplatino e/o dei farmaci aggiuntivi sul midollo osseo può essere potenziato. La somministrazione contemporanea con altri agenti nefrotossici può causare una mielotossicità grave e prolungata a causa della riduzione del clearance renale del carboplatino.

Nel caso di somministrazione contemporanea di carboplatino e warfarin, è necessario procedere con grande cautela, poiché sono stati riportati casi di aumento dell’INR.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante con fenitoina o fosfenitoina a causa del rischio di convulsioni, poiché i farmaci citotossici riducono l’assorbimento della fenitoina a livello del tratto gastrointestinale e a causa del rischio di aumento della tossicità o di perdita di efficacia dei farmaci citotossici, legato all’aumento del metabolismo epatico della fenitoina.

Il carboplatino non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci contenenti gruppi chelanti, poiché teoricamente questi ultimi potrebbero ridurre l’effetto antitumorale del carboplatino. Tuttavia, studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che il dietilditiocarbammato non influenza l’effetto antitumorale del carboplatino.

La somministrazione contemporanea di ciclosporina, così come di tacrolimus e sirolimus, può portare allo sviluppo di malattie linfoproliferative a causa di un’immunosoppressione potenziata.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze.

Il trattamento con carboplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto. Per la somministrazione della terapia e la prevenzione di complicanze, in ospedale devono essere disponibili strumenti diagnostici per il monitoraggio del paziente.

È necessario effettuare regolarmente analisi del sangue e test funzionali per valutare lo stato di reni e fegato. In caso di rilevazione di marcata soppressione della funzione del midollo spinale o di alterazioni della funzionalità renale o epatica, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

I pazienti che hanno già ricevuto un trattamento chemioterapico intenso (in particolare con cisplatino), i pazienti con cattive condizioni generali, i pazienti di età superiore ai 65 anni o i pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci nefrotossici possono, come i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, sviluppare una mielosoppressione grave o prolungata.

Per questi gruppi di pazienti, la dose iniziale deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

È necessario effettuare regolari esami ematici per monitorare gli effetti del carboplatino. L’azione mielosoppressiva del carboplatino è strettamente correlata al clearance renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, è necessario monitorare i parametri renali prima e durante il trattamento. La terapia deve essere interrotta in caso di significative alterazioni dei parametri del midollo osseo o di funzionalità renale o epatica.

Di norma, l’intervallo tra i cicli di trattamento non deve essere inferiore a 4 settimane. La somministrazione di carboplatino può causare trombocitopenia, leucopenia e anemia.

Toxicità ematologica. Nei pazienti trattati con carboplatino sono stati riportati casi di anemia emolitica associata ad anticorpi sierologici contro il farmaco. Tale reazione può portare a esito fatale.

Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono dose-dipendenti e rappresentano il fattore dose-limitante nel trattamento. Durante e dopo il trattamento con carboplatino è necessario un controllo frequente dei parametri ematici periferici. In caso di tossicità, il trattamento con carboplatino deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei parametri. Nei pazienti sottoposti a monoterapia con carboplatino, la massima riduzione dei livelli di neutrofili si verifica generalmente al giorno 21, mentre nei pazienti sottoposti a terapia combinata al giorno 15. Il successivo ciclo di trattamento con carboplatino non deve essere iniziato prima della normalizzazione dei livelli di leucociti e piastrine. I valori di riferimento sono: 2.000 leucociti/mm³ per i leucociti e 100.000 piastrine/mm³ per le piastrine.

L’anemia può essere cumulativa e in alcuni casi può richiedere trasfusioni di sangue.

Gli effetti mielosoppressivi possono essere cumulativi in caso di chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono a rischio elevato di complicanze infettive, anche con esito fatale. In caso di comparsa di tali effetti, la terapia con carboplatino deve essere immediatamente interrotta.

Per minimizzare gli effetti additivi, è necessario pianificare con grande attenzione la terapia combinata che comprende carboplatino e altre sostanze mielosoppressive, in particolare riguardo al dosaggio e al programma di trattamento. I pazienti con marcata soppressione della funzione del midollo osseo possono richiedere terapia trasfusionale di supporto.

Sono stati riportati casi di leucemia promielocitica acuta e di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) diversi anni dopo il trattamento con carboplatino e altri agenti antineoplastici.

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è un effetto indesiderato potenzialmente letale. L’uso di carboplatino deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’azotemia o della lattato deidrogenasi (LDH). L’insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l’interruzione della terapia e può richiedere dialisi.

Reazioni allergiche. Con l’uso di carboplatino si possono verificare occasionalmente reazioni allergiche, come eritema, febbre senza causa evidente e prurito. In alcuni casi si sono verificate anafilassi, angioedema di Quincke e reazioni anafilattoidi, compresi broncospasmo, orticaria e gonfiore del viso; molto raramente il trattamento si è concluso con esito fatale. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con carboplatino deve essere immediatamente interrotto e devono essere avviate le misure terapeutiche appropriate. Reazioni simili si osservano con l’uso di altri farmaci contenenti composti del platino e possono manifestarsi pochi minuti dopo la somministrazione. La frequenza delle reazioni allergiche con carboplatino può aumentare in caso di pregresso trattamento con farmaci a base di platino. È necessario monitorare attentamente i pazienti per possibili reazioni allergiche e fornire terapia di supporto, compresa la somministrazione di antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità che hanno evoluto verso il sindrome di Kounis (spasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto miocardico — vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Toxicità renale e impatto sulla funzionalità epatica. Il carboplatino può causare alterazioni della funzionalità renale ed epatica. Dosi molto elevate di carboplatino (superiori di 5 volte alla dose raccomandata in monoterapia) hanno causato gravi anomalie della funzionalità epatica e renale. Non è ancora chiaro se un’adeguata idratazione possa contrastare tale effetto renale. In caso di alterazioni della funzionalità renale o epatica di grado moderato o grave, è necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale già presente prima dell’inizio del trattamento con carboplatino, l’effetto nefrotossico può manifestarsi più frequentemente e in forma più grave. Inoltre, il rischio di alterazioni renali è maggiore nei pazienti che hanno precedentemente sviluppato nefrotossicità con cisplatino. Sebbene non vi siano dati clinici che dimostrino un aumento della nefrotossicità, non si raccomanda di combinare carboplatino con aminoglicosidi o altre sostanze nefrotossiche.

Malattia epatica da occlusione venosa. Sono stati riportati casi di ostruzione delle vene epatiche (sindrome da ostruzione sinusoidale epatica), alcuni con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di alterata funzionalità epatica o ipertensione portale, che non siano attribuibili a metastasi epatiche.

Toxicità neurologica. È necessario effettuare regolari esami neurologici e audiologici, soprattutto nei pazienti che ricevono alte dosi di carboplatino. Talvolta si possono verificare manifestazioni di neurotossicità come parestesie, riduzione dei riflessi tendinei profondi e ototossicità, generalmente di grado lieve. Tali sintomi sono più probabili nei pazienti di età superiore ai 65 anni o in quelli precedentemente trattati con farmaci a base di platino o con altri medicinali che influiscono negativamente sull’udito. Sono stati riportati disturbi della vista, compresa perdita visiva, con alte dosi di carboplatino. Dopo l’interruzione del trattamento con alte dosi, la vista si è generalmente ripristinata entro alcune settimane, completamente o con lievi limitazioni.

Sono stati riportati casi di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con carboplatino in regime di chemioterapia combinata. La PRES è una malattia neurologica rara, reversibile dopo l’interruzione del trattamento, che si sviluppa rapidamente e può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi di PRES è confermata dagli esami di imaging cerebrale, principalmente con risonanza magnetica (RM).

Sindrome da lisi tumorale (SLT). Dall’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di SLT in pazienti trattati con carboplatino in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. I pazienti a rischio elevato di SLT, ovvero quelli con tumori caratterizzati da alta proliferazione cellulare, ampia massa tumorale e alta sensibilità agli agenti citotossici, devono essere monitorati e devono essere adottate misure preventive adeguate.

Studi sulla terapia combinata con carboplatino e ciclofosfamide hanno mostrato che la trombocitopenia si verifica più frequentemente negli anziani rispetto ai giovani. Poiché negli anziani la funzionalità renale è spesso ridotta, questo fattore deve essere considerato nella determinazione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso durante la chemioterapia, compresa quella con carboplatino, può causare infezioni gravi o letali. Per tale motivo, la vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata durante il trattamento con carboplatino. Vaccini inattivati o non vivi possono essere utilizzati, ma la risposta vaccinale può essere ridotta (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non sono disponibili dati sugli studi sul potenziale cancerogeno del carboplatino. Tuttavia, sono stati riportati effetti cancerogeni per sostanze con meccanismo d’azione e mutagenicità simili.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di carboplatino nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Il carboplatino può causare nausea e vomito. Una premedicazione con agenti antiemetici può ridurre la frequenza e l’intensità degli effetti indesiderati.

Per la preparazione della soluzione e la somministrazione del carboplatino non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. L’uso di carboplatino durante la gravidanza può causare anomalie congenite. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Negli esperimenti sui ratti, il carboplatino ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni, e studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il carboplatino è mutageno. Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Se il carboplatino viene usato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informato del potenziale rischio per il feto. Il carboplatino può essere usato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con carboplatino. Il carboplatino è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se il carboplatino passi nel latte materno. A causa del possibile effetto negativo sul neonato, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con carboplatino.

Il carboplatino è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità. Il carboplatino è genotossico. Durante il trattamento con carboplatino e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia, alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi affidabili per prevenire la gravidanza. Alle donne in gravidanza e alle pazienti che rimangono incinte durante il trattamento si raccomanda una consulenza genetica.

Nei pazienti sottoposti a terapia antineoplastica può verificarsi soppressione delle gonadi, manifestata come amenorrea o azoospermia. Tali effetti dipendono dalla dose e dalla durata del trattamento e possono essere irreversibili. La prognosi riguardo al deterioramento della funzione ovarica o testicolare è complicata dall’uso frequente di combinazioni di più agenti antineoplastici, rendendo difficile valutare l’effetto di singoli farmaci.

Ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi in trattamento con carboplatino è raccomandato di evitare il concepimento durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Data la possibilità di sviluppare sterilità irreversibile, si raccomanda di considerare la criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento con carboplatino.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non è stata studiata la capacità di influire sulla rapidità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari. Tuttavia, il carboplatino può causare nausea, vomito, disturbi della vista e ototossicità. I pazienti devono pertanto essere informati del possibile impatto di tali effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale è destinato all'uso endovenoso dopo diluizione.

Il carboplatino viene somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Il carboplatino deve essere utilizzato solo sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici.

Per i pazienti adulti non precedentemente trattati, in caso di normale funzionalità renale, ovvero con clearance della creatinina > 60 ml/min, si raccomanda una dose endovenosa singola di carboplatino di 400 mg/m², somministrata mediante infusione endovenosa breve (da 15 a 60 minuti).

Il ciclo successivo di trattamento non deve essere effettuato prima che siano trascorse quattro settimane dal precedente ciclo di trattamento con carboplatino e che il conteggio dei neutrofili abbia raggiunto almeno 2000 cellule/mm³ e il conteggio delle piastrine almeno 100000 cellule/mm³.

Nei pazienti con fattori di rischio come trattamenti precedenti con agenti mielosoppressivi e un basso indice di stato generale (stato generale secondo la scala Zubrod (scala ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group]) 2–4 o indice di Karnofsky inferiore a 80), si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 20–25%.

Durante il primo ciclo di trattamento con carboplatino, al fine di aggiustare la dose, si raccomanda di determinare il livello ematologico più basso (nadir) mediante analisi settimanali del sangue.

In alternativa, per determinare la dose può essere utilizzata la formula di Calvert:

Dose (mg) = AUC desiderata (mg/ml × min) × [GFR (ml/min) + 25]

AUC = area sotto la curva

GFR = velocità di filtrazione glomerulare

Concentrazione plasmatica desiderata	Chemioterapia pianificata	Stato di trattamento del paziente
5–7 mg/ml × h	Monoterapia con Carboplatino "Ebewe"	Senza trattamento precedente
4–6 mg/ml × h	Monoterapia con Carboplatino "Ebewe"	Con trattamento precedente
4–6 mg/ml × h	Carboplatino "Ebewe" + ciclofosfamide	Senza trattamento precedente

Nota. Quando si utilizza la formula di Calvert, la dose totale di carboplatino viene calcolata in mg e non in mg/m2.

Non utilizzare la formula di Calvert per il calcolo della dose nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento intensivo**.

**Si considera trattamento intensivo:

• l’uso di mitomicina C;
• l’uso di nitrosourea;
• trattamento combinato con doxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino;
• trattamento combinato con l’impiego di 5 o più principi attivi;
• radioterapia ≥ 4500 rad con campo irradiato di dimensioni 20 × 20 cm oppure su più di un campo.

L’uso di carboplatino deve essere interrotto in caso di resistenza tumorale, progressione della malattia e/o comparsa di reazioni avverse inaccettabili.

Il carboplatino non deve essere somministrato mediante fleboclisi, siringhe e aghi per iniezione realizzati con materiali contenenti alluminio, poiché ciò potrebbe ridurre l’effetto antineoplastico del farmaco.

Come per tutti i citostatici, è necessario prestare particolare attenzione nella manipolazione del carboplatino. La soluzione deve essere preparata esclusivamente da personale specializzato, indossando guanti protettivi, maschera e abbigliamento protettivo. È necessario evitare il contatto del prodotto con la pelle e le membrane mucose. Le donne in stato di gravidanza devono evitare il contatto con il carboplatino.

Funzionalità renale ridotta. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min esiste un aumentato rischio di soppressione del midollo osseo.

La frequenza di forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia con i dosaggi indicati di seguito è costante e pari al 25 %:

Clearance della creatinina Dosaggio iniziale

41–59 ml/min 250 mg/m2 di superficie corporea

16–40 ml/min 200 mg/m2 di superficie corporea

Per un impiego ottimale del carboplatino è necessaria una corretta correzione della dose e un controllo ematologico e renale frequente e regolare nei pazienti con funzionalità renale ridotta. I dati sull’uso del carboplatino in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min sono insufficienti per fornire raccomandazioni terapeutiche.

Tutte le raccomandazioni dosaggi sopra indicate si riferiscono al ciclo iniziale di trattamento. I cicli successivi devono essere adattati in base alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente e all’effetto mielosoppressivo accettabile.

Terapia combinata. Per un impiego ottimale del carboplatino in associazione con altre sostanze mielosoppressive, è necessaria una correzione della dose in base al regime e allo schema terapeutico scelto.

Pazienti pediatrici. Poiché l’esperienza nell’uso del carboplatino nei bambini e negli adolescenti è limitata, non esistono raccomandazioni relative alla dose per questa fascia d’età.

Pazienti anziani (65 anni o più). A seconda delle condizioni generali di salute del paziente, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose durante il primo o successivi cicli di trattamento.

Preparazione della soluzione. Prima dell’infusione, il concentrato deve essere diluito.

Bambini. Sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Nelle prime fasi di studio, il carboplatino è stato somministrato a dosi fino a 1600 mg/m2 per ciclo. A questa dose sono state osservate reazioni avverse ematologiche potenzialmente letali, come granulocitopenia, trombocitopenia e anemia. I valori più bassi di granulociti, piastrine ed emoglobina sono stati registrati tra il 9° e il 25° giorno (in media tra l’11° e il 17° giorno). I granulociti hanno raggiunto nuovamente il valore ≥ 500/µl dopo 8–14 giorni (in media dopo 11 giorni), le piastrine hanno raggiunto nuovamente il valore ≥ 25.000/µl dopo 3–8 giorni (in media dopo 7 giorni).

Inoltre, sono state osservate reazioni avverse non ematologiche: alterazione della funzionalità renale con riduzione della velocità di filtrazione glomerulare del 50 %, neuropatie, ototossicità, perdita della vista, iperbilirubinemia, mucosite, diarrea, nausea e vomito con cefalea, eritema e infezioni gravi. I disturbi dell’udito sono stati nella maggior parte dei casi transitori e reversibili.

Trattamento del sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da carboplatino. Le complicazioni potenziali del sovradosaggio possono riguardare la soppressione del midollo osseo, nonché alterazioni della funzionalità epatica e renale. Nel trattamento delle reazioni avverse ematologiche, possono essere efficaci il trapianto di midollo osseo e le trasfusioni (piastrine, sangue).

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata sulla base dei dati relativi a 1893 pazienti trattati con iniezioni di carboplatino in monoterapia e dei dati post-commercializzazione.

Gli effetti indesiderati sono riportati per classi di sistemi/organi secondo MedDRA e la frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000) e frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi). Non comune: recidiva di tumori (incluso leucemia promielocitica sviluppatasi a 6 anni di distanza dalla monoterapia con carboplatino e da precedente radioterapia) dopo la fine della monoterapia con carboplatino, e sono stati segnalati casi di tumori maligni secondari acuti dopo terapia combinata con citostatici contenenti carboplatino (nessun rapporto causa-effetto stabilito).

Infezioni e infestazioni. Comune: infezioni*. Frequenza non nota: polmonite.

Patologie del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia;

il fattore limitante la dose nel trattamento con carboplatino è la mielosoppressione. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, dopo precedente radioterapia, con cattivo stato generale di salute e di età superiore a 65 anni, la mielosoppressione può essere più grave e prolungata. Inoltre, l'inibizione del midollo osseo è potenziata quando il carboplatino viene somministrato in associazione con altri agenti dotati di analogo effetto mielosoppressivo. Se il carboplatino viene utilizzato in monoterapia e alla dose raccomandata in base alle indicazioni (frequenza di somministrazione del farmaco), l'inibizione del midollo osseo è generalmente reversibile e non cumulativa.

Con l'uso delle massime dosi tollerate di carboplatino in monoterapia, la trombocitopenia con riduzione del numero di piastrine al valore minimo di <50000/mm3 è stata osservata in circa il 30% dei pazienti. Il valore minimo viene generalmente raggiunto tra il 14° e il 21° giorno di terapia e la normalizzazione avviene entro 35 giorni dall'inizio del trattamento. La leucopenia con concentrazione di leucociti <2000/mm3 è stata osservata in circa il 20% dei pazienti; la normalizzazione inizia dal giorno del raggiungimento del valore minimo (tra il 14° e il 28° giorno) e avviene più lentamente, generalmente entro 42 giorni dall'inizio della terapia.

Talvolta, il numero di piastrine e leucociti ritorna ai valori basali solo dopo 35 e 42 giorni rispettivamente. In questi casi, il trattamento con carboplatino deve essere ripetuto solo quando il numero di piastrine supera 100000/mm3 e il numero di leucociti supera 2000/mm3.

La neutropenia con numero di granulociti <1000/mm3 è stata osservata in circa il 18% dei pazienti. Nel 15% dei pazienti con valori iniziali normali è stato osservato un basso livello di emoglobina (<8 g/dl). L'anemia si sviluppa spesso e può avere un andamento cumulativo. La frequenza di insorgenza dell'anemia aumenta con l'aumento dell'esposizione alle iniezioni di carboplatino. Nei pazienti sottoposti a trattamento pregresso intensivo (in particolare con cisplatino) o nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la mielotossicità è più marcata. Nei pazienti con cattivo stato generale di salute che ricevono iniezioni di carboplatino, si osserva un aumento della frequenza di leucopenia e trombocitopenia. Questi effetti indesiderati, sebbene generalmente reversibili, hanno portato a complicanze infettive ed emorragiche nel 4% e nel 5% dei pazienti trattati con iniezione di carboplatino rispettivamente. Queste complicanze hanno causato la morte in meno dell'1% dei pazienti. In generale, sono state osservate anche complicanze emorragiche transitorie.

Comune: emorragia*. Raro: febbre, sepsi/sepsi settica. Frequenza non nota: insufficienza del midollo osseo, disturbi ematopoietici, neutropenia febbrile, sindrome emolitico-uremica.

Patologie del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattoidi (che raramente possono essere fatali), che possono insorgere alcuni minuti dopo l'iniezione. Sintomi: broncospasmo, orticaria, edema e arrossamento del viso, dispnea, ipotensione, capogiri, shock anafilattico, respiro sibilante e tachicardia (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Le reazioni allergiche si sono verificate in meno del 2% dei pazienti e si sono manifestate con eruzioni cutanee,

orticaria, eruzioni eritematose senza etiologia evidente o prurito. Alcune reazioni allergiche richiedono un trattamento aggiuntivo (ad esempio, l'uso di antistaminici, corticosteroidi o adrenalina). Tra queste reazioni vi sono anafilassi/reazioni anafilattoidi (talvolta letali), shock anafilattico, angioedema, edema e iperemia del viso, pressione arteriosa bassa, broncospasmo, capogiri, sibili, dispnea, tachicardia e piressia. Le reazioni di ipersensibilità possono insorgere entro pochi minuti dall'iniezione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: dopo il trattamento con carboplatino sono stati osservati cali degli elettroliti nel siero (magnesio (29%), potassio (20%), sodio (29%) e calcio (22%)), tuttavia tali manifestazioni non sono state così gravi da causare segni o sintomi clinici. Tra questi, sono stati segnalati casi di iponatriemia precoce. Raro: anoressia, iponatriemia. Frequenza non nota: disidratazione, sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso. Comune: neuropatia periferica, parestesia, riduzione dei riflessi tendinei profondi, alterazioni della sensibilità, disgeusia.

La frequenza di insorgenza della neuropatia periferica dopo il trattamento con carboplatino è del 4%. Nella maggior parte dei pazienti, la neurotossicità si limita a parestesie e riduzione dei riflessi tendinei profondi. Nei pazienti di età superiore a 65 anni o dopo un trattamento pregresso con cisplatino, aumentano la frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati. Le parestesie presenti prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, causate principalmente da terapie precedenti con cisplatino, possono persistere o peggiorare durante il trattamento con carboplatino.

In singoli casi sono state segnalate manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale, che tuttavia spesso possono essere spiegate dall'uso concomitante di farmaci antiemetici.

Nell'1% dei pazienti sono stati osservati disturbi della sensibilità clinicamente significativi (ad esempio, alterazioni della vista, alterazioni del gusto).

La frequenza degli effetti indesiderati neurologici è stata più elevata nei pazienti trattati con carboplatino in terapia combinata. Ciò può essere correlato all'effetto cumulativo.

Molto raro: ictus cerebrale*. Frequenza non nota: disturbi cerebrovascolari, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile#. Possibili allucinazioni, ansia e incubi (sogni terrificanti).

Patologie dell'occhio. Comune: durante il trattamento con farmaci contenenti composti del platino, sono stati osservati disturbi visivi temporanei, fino alla perdita totale della vista. Tali disturbi si verificano generalmente solo con dosi elevate in pazienti con funzionalità renale compromessa. Nell'ambito di studi di monitoraggio post-commercializzazione sono stati segnalati casi di neurite ottica.

Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno. Molto comune: in base ad esami audiometrici, nel 15% dei pazienti dopo il trattamento con carboplatino sono stati osservati disturbi udittivi subclinici con limitazioni nell'intervallo di frequenze superiori (4000–8000 Hz). Comune: ototossicità clinica. Solo nell'1% dei pazienti si sono manifestati sintomi clinici, prevalentemente acufeni. Nei pazienti con ridotta acutezza uditiva a seguito del trattamento con cisplatino, i disturbi udittivi possono persistere o peggiorare.

La perdita udittiva clinicamente significativa è stata osservata in bambini che hanno ricevuto dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate, in combinazione con altri farmaci che causano effetti negativi sull'udito.

Frequenza non nota: perdita dell'udito.

Patologie cardiache. Comune: malattie cardiovascolari*. Molto raro: malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), malattie cerebrovascolari (ictus) (nessun rapporto causa-effetto stabilito con l'uso di carboplatino), aritmia, ipertensione. Frequenza non nota: insufficienza cardiaca *, cardiopatia ischemica (ad esempio, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina pectoris, ischemia miocardica), sindrome di Kounis.

Patologie vascolari. Frequenza non nota: embolia*, ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: disturbi respiratori, fibrosi polmonare con dolore toracico costrittivo e dispnea, malattia polmonare interstiziale, broncospasmo; ciò deve essere considerato se si può escludere ipersensibilità polmonare.

Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea, dolore addominale; circa il 15% dei pazienti ha manifestato nausea senza vomito. Il 65% dei pazienti ha riferito vomito, in un terzo dei casi di intensità grave. Nausea e vomito si manifestano principalmente 6-12 ore dopo l'infusione di carboplatino. Tali sintomi generalmente regrediscono con l'uso di farmaci antiemetici e scompaiono entro le prime 24 ore dopo il trattamento. Un quarto dei pazienti non manifesta né nausea né vomito. Solo nell'1% dei pazienti si è osservato vomito non controllabile farmacologicamente. Nei pazienti precedentemente trattati, specialmente con cisplatino, il vomito si verifica più frequentemente. Inoltre, la frequenza del vomito aumenta quando il carboplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci emetogeni.

Il 17% dei pazienti ha riferito dolore nell'area del tratto gastrointestinale.

Comune: diarrea (8%), stipsi (6%), mucosite, infiammazione dell'esofago. Frequenza non nota: stomatite, pancreatite#.

Patologie epatobiliari. Molto comune: sono stati segnalati cambiamenti della funzionalità epatica di lieve o moderata entità in circa un terzo dei pazienti con valori iniziali normali che ricevevano trattamento con carboplatino. L'aumento della fosfatasi alcalina si verifica più frequentemente (nel 24% dei pazienti) rispetto all'aumento della transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (nel 15% dei pazienti), dell'alaninaminotransferasi nel siero o del bilirubina totale (nel 5% dei pazienti). La maggior parte delle deviazioni dalla norma si normalizza spontaneamente durante il ciclo di trattamento. Nella metà dei pazienti tali alterazioni sono state principalmente lievi e reversibili.

In un gruppo limitato di pazienti che hanno ricevuto alte dosi di carboplatino per via iniettiva e sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, sono stati osservati disturbi dei parametri funzionali epatici. Raro: gravi disturbi della funzionalità epatica (inclusi necrosi epatiche acute) si verificano dopo somministrazione di dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: alopecia, malattie della pelle. Raro: dermatite esfoliativa. Frequenza non nota: orticaria, eruzione cutanea, eritema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: malattie del sistema muscoloscheletrico. Raro: mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie. Molto comune: alterazioni della funzionalità renale con clearance della creatinina <60 ml/min, aumento dell'azoto ureico nel sangue.

Comune: disturbi urogenitali, iperuricemia, aumento della creatinina nel siero si verificano nel 6% dei pazienti, aumento dell'azoto ureico nel sangue nel 14% e dell'acido urico nel 5%. Tuttavia,

questi fenomeni sono generalmente di grado lieve e reversibili in circa la metà dei pazienti. La clearance della creatinina si è dimostrata il parametro più sensibile della funzionalità renale nei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino: nel 27% dei pazienti con valore basale di 60 ml/min o superiore si è verificata una riduzione della clearance della creatinina durante la terapia con carboplatino.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, l'effetto nefrotossico può verificarsi più frequentemente o in forma più grave.

Non è noto se tale effetto possa essere compensato con un'adeguata idratazione. In caso di compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-59 ml/min) o grave (clearance della creatinina 16-40 ml/min) è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento.

L'uso di carboplatino è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤15 ml/min. Con l'uso delle dosi abituali, l'insorgenza di alterazioni della funzionalità renale è rara. In generale, l'effetto nefrotossico non richiede riduzione della dose o misure preventive, come l'infusione di grandi volumi di liquidi o diuresi forzata.

In caso di significative deviazioni nei test renali, è necessario ridurre le dosi o interrompere la terapia con carboplatino (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). L'iperuricemia è spesso osservata nei pazienti. Per ridurre la concentrazione di acido urico nel siero si può utilizzare allopurinolo. Sono stati segnalati casi di ematuria, edema.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia. Non comune: sintomi simil-influenzali, brividi, cefalea. Frequenza non nota: febbre senza segni di infezione, reazioni nel sito di iniezione come bruciore, dolore, arrossamento, eritema, edema, orticaria e necrosi, malessere, extravasazione nel sito di iniezione.

Indagini. Molto comune: riduzione della clearance della creatinina, aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell'aspartato aminotransferasi, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, riduzione dei livelli di sodio, potassio, calcio e magnesio nel sangue. Comune: aumento della bilirubina nel sangue, aumento della creatinina e dell'azoto ureico nel sangue.

* Esito fatale in <1%, eventi cardiovascolari fatali in <1%, inclusi insufficienza cardiaca, embolia e ictus.

Dati post-commercializzazione.

Durata della validità. 18 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dalla luce e in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nelle sezioni «Misure precauzionali di sicurezza» e «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Per la somministrazione del medicinale non devono essere utilizzati sistemi per infusione, siringhe e aghi per iniezioni fabbricati con materiali contenenti alluminio, poiché ciò potrebbe ridurre l'effetto antitumorale del medicinale.

Confezionamento.

5 ml (50 mg) o 15 ml (150 mg) o 45 ml (450 mg) o 60 ml (600 mg) in un flacone; 1 flacone insieme al foglietto illustrativo in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

(responsabile del rilascio dei lotti)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

oppure

Fareva Unterach GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

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