INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARBOPLATINO «EBEWE» (CARBOPLATIN «EBEWE»)

Composición:

Principio activo: carboplatino;

1 ml de concentrado contiene 10 mg de carboplatino;

Sustancia auxiliar: agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.

Código ATC L01XA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El carboplatino es un agente antineoplásico que constituye un compuesto inorgánico complejo de platino. La actividad antitumoral del carboplatino es comparable a la del cisplatino frente a un amplio espectro de tumores, independientemente de su localización. El mecanismo de acción antitumoral del carboplatino está relacionado con la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, lo que conduce a la muerte celular. El medicamento provoca la regresión de tumores primarios y metástasis.

Estudios mediante el método de elución alcalina del ADN y análisis de unión al ADN han demostrado una similitud cualitativa entre los mecanismos de acción del carboplatino y del cisplatino. Al igual que el cisplatino, el carboplatino induce cambios en la conformación superespiral del ADN, asociados con el denominado «efecto de acortamiento del ADN». Asimismo, provoca la formación de enlaces cruzados intercadena e intracadena en el ADN.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa de carboplatino, se observa una relación lineal entre las dosis y las concentraciones de platino total y de platino ultrafiltrable libre en el plasma sanguíneo. La relación entre las dosis y el área bajo la curva farmacocinética para el platino total también es lineal.

Cuando el medicamento se administra durante 4 días consecutivos, no se observa acumulación de carboplatino en el plasma sanguíneo.

Los periodos terminales de semivida de eliminación del platino ultrafiltrable libre y del carboplatino en humanos son de aproximadamente 6 horas y 1,5 horas, respectivamente. Durante la fase inicial, el platino ultrafiltrable libre está presente principalmente en forma de carboplatino. El periodo terminal de semivida de eliminación del platino total del plasma sanguíneo es superior a 24 horas. Aproximadamente el 87 % del platino en el plasma sanguíneo se une a proteínas durante las 24 horas posteriores a la administración.

El carboplatino se elimina principalmente por orina (en 24 horas se excreta aproximadamente el 70 % del platino). La mayor parte del platino se excreta durante las primeras 6 horas.

El aclaramiento total y el aclaramiento renal del platino ultrafiltrable libre se correlacionan con la velocidad de filtración glomerular, pero no con la secreción tubular.

Según informes publicados, en niños se observa una variación del aclaramiento de creatinina de 3 a 4 veces. Los datos disponibles en pacientes adultos indican que la función renal puede influir en las variaciones del aclaramiento del carboplatino.

Características clínicas.

Indicaciones.

Carboplatino «Ebewe» debe administrarse a pacientes adultos.

El carboplatino está indicado en el tratamiento de los siguientes tipos de cáncer:

1. En el cáncer epitelial ovárico progresivo como:
   • terapia de primera línea;
   • terapia de segunda línea, cuando otros tratamientos no han resultado eficaces.
2. En el cáncer de pulmón de células pequeñas.

Contraindicaciones.

El carboplatino está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad al principio activo o a otros compuestos que contengan platino;
• durante la lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• con mielosupresión grave;
• con tumores hemorrágicos;
• con infecciones hemorrágicas y con infecciones agudas (por ejemplo, herpes zóster);
• con disfunción renal grave previa (con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), salvo cuando, según el criterio del médico y del paciente, los beneficios esperados del tratamiento superen los riesgos;
• durante la administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla;
• con alteraciones auditivas.

Precauciones especiales.

Este medicamento se utiliza exclusivamente para la preparación de una dosis única.

Contacto con la piel y/o los ojos. En caso de contacto del carboplatino con la piel o los ojos, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua o solución fisiológica. Las irritaciones cutáneas pueden tratarse con una crema suave. En caso de contacto con los ojos, debe consultarse a un médico.

Eliminación. Los restos no utilizados del medicamento o los desechos deben destruirse de acuerdo con los requisitos vigentes.

Disolución. Antes de la infusión, el medicamento debe diluirse con solución glucosada al 5 % hasta una concentración de 0,5 mg/ml.

Instrucciones para el uso seguro de agentes citostáticos:

1. La preparación del carboplatino antes de su administración debe realizarse únicamente por personal cualificado y debidamente entrenado en el manejo seguro de agentes quimioterapéuticos.
2. La preparación debe realizarse en un lugar especialmente designado para este fin.
3. Durante la preparación deben usarse guantes protectores adecuados.
4. Deben tomarse precauciones para evitar el contacto accidental del agente con los ojos. En caso de contacto con los ojos, deben lavarse bien con agua y/o solución fisiológica.
5. Los trabajadores embarazadas no deben manipular medicamentos citotóxicos.
6. La eliminación de los materiales (jeringas, agujas, etc.) utilizados en la preparación del agente citostático debe realizarse con especial cuidado y cumpliendo las normas de seguridad. Los restos del medicamento y los desechos sólidos deben colocarse en una bolsa de polietileno cerrada por ambos extremos y quemarse a una temperatura de 1000 °C. Los desechos líquidos pueden eliminarse con una gran cantidad de agua.
7. La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente de un solo uso con base plástica.
8. Para todas las jeringas y sistemas de infusión debe utilizarse un conector tipo «Luer-Lock». Para minimizar la presión y el riesgo de formación de aerosoles, se recomienda el uso de agujas de gran calibre. La formación de aerosoles también puede reducirse mediante el uso de agujas con orificio.

Después de la dilución.

La solución reconstituida para uso clínico, preparada con solución glucosada al 5 %, es físicamente y químicamente estable a concentraciones de 0,4 mg/ml y 4,0 mg/ml durante 28 días, si se conserva en un lugar protegido de la luz a una temperatura de 2–8 °C o 20–25 °C (material del recipiente: PE, PVC, vidrio). La solución para infusión debe usarse inmediatamente después de su preparación si se conserva a temperatura ambiente sin protección frente a la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para uso clínico debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de garantizar el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso. En general, la solución no debe conservarse más de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, salvo que se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debido al mayor riesgo de trombosis en enfermedades tumorales, a menudo se prescribe terapia anticoagulante. Las variaciones significativas interindividuales en los parámetros de coagulación durante la enfermedad, así como la posible interacción entre anticoagulantes orales y el agente quimioterapéutico, requieren un control regular de la razón normalizada internacional (INR).

La administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada, ya que existe riesgo de infección generalizada letal.

No se recomienda la administración concomitante con vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla) debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal. Este riesgo aumenta en pacientes con inmunosupresión por la enfermedad de base. Deben usarse vacunas inactivadas cuando estén disponibles (por ejemplo, la vacuna contra la poliomielitis).

No se recomienda la administración concomitante de agentes nefrotóxicos y ototóxicos, como aminoglucósidos, vancomicina, capreomicina y diuréticos. Debido a los cambios en el aclaramiento renal provocados por estos agentes, puede aumentar la toxicidad.

La administración concomitante de carboplatino y diuréticos de asa puede provocar con mayor frecuencia alteraciones de la función renal y auditiva.

Cuando se combina el carboplatino con otras sustancias que suprimen la médula ósea, puede intensificarse el efecto del carboplatino y/o de los medicamentos adicionales sobre la médula ósea. La administración concomitante con otros agentes nefrotóxicos puede provocar mielotoxicidad grave y prolongada en pacientes, debido a la disminución del aclaramiento renal del carboplatino.

Debe tenerse extrema precaución al administrar carboplatino junto con warfarina, ya que se han observado casos de aumento del INR.

No se recomienda la administración conjunta con fenitoína o fosfenitoína debido al riesgo de convulsiones, ya que los agentes citotóxicos reducen la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal, y también debido al riesgo de aumento de la toxicidad o pérdida de eficacia de los agentes citotóxicos por el aumento del metabolismo hepático de la fenitoína.

El carboplatino no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan componentes quelantes en su formulación, ya que teóricamente podrían reducir su efecto antitumoral. Sin embargo, estudios experimentales y clínicos han demostrado que el dietilditiocarbamato no afecta la acción antitumoral del carboplatino.

La administración concomitante de ciclosporina, así como de tacrolimus y sirolimus, puede provocar el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas debido al aumento de la inmunosupresión.

Características de uso.

Advertencias.

El tratamiento con carboplatino debe ser administrado bajo la supervisión de un médico oncólogo experimentado. Para la realización del tratamiento y la prevención de complicaciones, el hospital debe disponer de medios diagnósticos adecuados para evaluar el estado del paciente.

Se debe realizar análisis de sangre de forma regular, así como pruebas funcionales para evaluar el estado de los riñones y del hígado. Si se detecta una supresión significativa de la función de la médula ósea o un funcionamiento anómalo de los riñones o del hígado, el uso del medicamento debe interrumpirse.

Los pacientes que ya han recibido un tratamiento previo intenso (especialmente con cisplatino), los pacientes con mal estado general de salud, los pacientes de 65 años o más, o aquellos que reciben tratamiento simultáneo con medicamentos nefrotóxicos, al igual que los pacientes con alteración grave de la función renal, pueden sufrir mielosupresión grave o prolongada.

Para estos grupos de pacientes, la dosis inicial debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se deben realizar exámenes sanguíneos regulares para monitorear los efectos del carboplatino. La acción mielosupresora del carboplatino está estrechamente relacionada con el aclaramiento renal. En pacientes con función renal limitada, se deben controlar los parámetros de función renal antes del inicio del tratamiento y durante su administración. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si aparecen desviaciones significativas de los valores normales en la función de la médula ósea o alteraciones en la función renal o hepática.

Por lo general, la duración de los intervalos entre ciclos de tratamiento no debe ser inferior a 4 semanas. La administración de carboplatino provoca trombocitopenia, leucopenia y anemia.

Toxicidad hematológica. En pacientes tratados con carboplatino se han registrado casos de anemia hemolítica con presencia de anticuerpos serológicos contra el fármaco. La aparición de esta reacción puede provocar un resultado letal.

La leucopenia, la neutropenia y la trombocitopenia dependen de la dosis y constituyen un factor limitante de la dosis durante el tratamiento. Durante y después del tratamiento con carboplatino, es necesario realizar un control frecuente de los parámetros sanguíneos periféricos. Si se detecta toxicidad, el tratamiento con carboplatino debe suspenderse hasta la normalización de los parámetros. En pacientes que reciben inyecciones de carboplatino como monoterapia, la reducción máxima de los niveles de neutrófilos suele producirse alrededor del día 21, mientras que en pacientes que reciben terapia combinada, ocurre alrededor del día 15. En general, no se debe iniciar un nuevo ciclo de tratamiento con carboplatino hasta que se normalicen los recuentos de leucocitos y plaquetas. En este caso, se deben cumplir los siguientes valores: para leucocitos – 2000 leucocitos/mm³, para plaquetas – 100000 plaquetas/mm³.

La anemia puede ser acumulativa y, en algunos casos, puede requerir transfusión de sangre.

Los efectos mielosupresores pueden tener carácter acumulativo cuando se asocian con quimioterapia concomitante. Los pacientes con mielosupresión grave y persistente están en un grupo de alto riesgo de complicaciones infecciosas, incluyendo aquellas con resultado letal. Si aparecen estos efectos, el tratamiento con carboplatino debe interrumpirse inmediatamente.

Para minimizar los efectos aditivos, es necesario planificar cuidadosamente la terapia combinada que incluya carboplatino y otras sustancias mielosupresoras, especialmente en cuanto a dosificación y cronograma de tratamiento. Los pacientes con supresión grave de la médula ósea pueden requerir terapia transfusional de apoyo.

Se han notificado casos de leucemia promielocítica aguda y síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) varios años después del tratamiento con carboplatino y otros agentes antineoplásicos.

El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es un efecto adverso potencialmente mortal. El uso de carboplatino debe suspenderse ante los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, tales como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o lactato deshidrogenasa (LDH). La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la interrupción del tratamiento y puede requerir diálisis.

Reacciones alérgicas. Durante la administración de carboplatino, ocasionalmente pueden presentarse reacciones alérgicas, como eritema, fiebre sin causa aparente y picazón. En algunos casos se han producido anafilaxia, angioedema de Quincke y reacciones anafilactoides, incluyendo broncoespasmo, urticaria y edema facial; muy raramente, el tratamiento ha concluido con resultado letal. Si ocurren estos fenómenos, el tratamiento con carboplatino debe interrumpirse inmediatamente y se deben iniciar medidas terapéuticas adecuadas. Reacciones similares se observan con otros fármacos que contienen compuestos de platino y pueden aparecer minutos después de la administración del agente. La frecuencia de reacciones alérgicas con carboplatino puede aumentar tras un tratamiento previo con agentes que contienen compuestos de platino. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes por posibles reacciones alérgicas y proporcionar tratamiento de apoyo, incluyendo la administración de antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad que progresaron al síndrome de Kounis (espasmo arterial coronario alérgico agudo que puede provocar infarto de miocardio; ver sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad renal y efecto sobre la función hepática. El carboplatino puede provocar alteraciones en la función renal y hepática. Dosis muy altas de carboplatino (superiores en cinco veces a la dosis recomendada en monoterapia) han provocado anomalías graves en la función hepática y renal. Hasta la fecha no se ha determinado si una hidratación adecuada puede contrarrestar este efecto sobre la función renal. En caso de alteración de la función renal o hepática de grado moderado o grave, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con función renal limitada antes del inicio del tratamiento con carboplatino, el efecto nefrotóxico puede ocurrir con mayor frecuencia y mayor gravedad. Además, es más probable que se produzca alteración de la función renal en pacientes que han experimentado nefrotoxicidad con cisplatino. Aunque actualmente no existen datos clínicos que demuestren un aumento del efecto nefrotóxico, no se recomienda combinar carboplatino con aminoglucósidos u otras sustancias nefrotóxicas.

Enfermedad venooclusiva hepática. Se han notificado casos de obstrucción de venas hepáticas (síndrome de obstrucción sinusoidal hepática), algunos con resultado letal. Se debe evaluar a los pacientes en busca de signos y síntomas de alteración de la función hepática o hipertensión portal, que probablemente no sean resultado de metástasis hepáticas.

Toxicidad neurológica. Se deben realizar exámenes neurológicos y pruebas auditivas de forma regular, especialmente en pacientes que reciben altas dosis de carboplatino. Ocasionalmente pueden presentarse manifestaciones de neurotoxicidad, como parestesias, disminución de los reflejos tendinosos profundos y ototoxicidad, generalmente de grado leve. Es más probable que estos síntomas aparezcan en pacientes mayores de 65 años o en aquellos que ya han recibido tratamiento con fármacos que contienen compuestos de platino u otros medicamentos que afectan negativamente la audición. Se han notificado alteraciones visuales, incluyendo pérdida de la visión, con altas dosis de carboplatino. Tras finalizar el tratamiento con altas dosis del fármaco, la visión generalmente se recupera completamente o con ligeras limitaciones en varias semanas.

Se han registrado casos del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en pacientes que recibieron carboplatino como parte de una quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica rara, reversible tras la interrupción del tratamiento, que se desarrolla rápidamente y puede incluir convulsiones, hipertensión, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. El diagnóstico de SLPR se confirma mediante estudios de imagen cerebral, principalmente con resonancia magnética (RM).

Síndrome de lisis tumoral (SLT). A partir de la experiencia postcomercialización, se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con carboplatino en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Se debe monitorear a los pacientes con alto riesgo de SLT, es decir, pacientes con tumores cuyas células presentan alta proliferación, con extensión tumoral elevada y pacientes con alta sensibilidad a agentes citotóxicos, y se deben tomar medidas preventivas adecuadas.

Estudios sobre terapia combinada con carboplatino y ciclofosfamida han mostrado que la trombocitopenia se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada que en los más jóvenes. Dado que la función renal suele estar disminuida en pacientes de edad avanzada, este factor debe tenerse en cuenta al determinar la dosis del fármaco (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes con sistema inmunitario comprometido durante la quimioterapia, incluyendo el uso de carboplatino, puede provocar infecciones graves o letales. Por esta razón, debe evitarse la vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con carboplatino. Las vacunas inactivadas o no vivas pueden administrarse, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No existen datos sobre estudios del potencial carcinogénico del carboplatino. Sin embargo, hay informes sobre efectos carcinogénicos de sustancias con mecanismos de acción similares y con mutagenicidad comparable.

La seguridad y eficacia del uso de carboplatino en niños y adolescentes no han sido establecidas.

El carboplatino puede provocar náuseas y vómitos. La premedicación con antieméticos puede reducir la frecuencia e intensidad de los efectos adversos.

Para la preparación de la solución y la administración de carboplatino no deben usarse instrumentos fabricados con materiales que contengan aluminio (ver sección «Incompatibilidades»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de carboplatino durante el embarazo puede provocar anomalías congénitas. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. En experimentos con ratas, el carboplatino mostró efectos embriotóxicos y teratogénicos, y estudios in vitro e in vivo demostraron que el carboplatino es mutagénico. No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas. Si se utiliza carboplatino durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe advertírsele sobre el riesgo potencial para el feto. El carboplatino solo debe usarse durante el embarazo en casos absolutamente necesarios. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar evitar el embarazo durante el tratamiento con carboplatino. No se debe administrar carboplatino a mujeres embarazadas.

Lactancia. Actualmente no se sabe si el carboplatino pasa a la leche materna. Debido al posible efecto adverso sobre el lactante, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con carboplatino.

El carboplatino está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad. El carboplatino es genotóxico. Durante el tratamiento con carboplatino, y al menos durante 6 meses después de finalizarlo, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables para prevenir el embarazo. A las mujeres embarazadas y a las pacientes que quedan embarazadas durante el tratamiento se recomienda consultar con un genetista.

En pacientes que reciben terapia antineoplásica puede producirse supresión gonadal, manifestada como amenorrea o azoospermia. Estos efectos dependen de la dosis y duración del tratamiento y pueden ser irreversibles. El pronóstico sobre el grado de deterioro de la función ovárica o testicular es complicado debido al uso frecuente de combinaciones de varios agentes antineoplásicos, por lo que es difícil evaluar el impacto individual de cada fármaco.

Se recomienda a los hombres adultos que reciben tratamiento con carboplatino evitar la concepción durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo. Debido al riesgo de infertilidad irreversible, se recomienda considerar la criopreservación del semen antes del inicio del tratamiento con carboplatino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha estudiado la capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, el carboplatino puede provocar náuseas, vómitos, alteraciones visuales y ototoxicidad. Por lo tanto, se debe informar a los pacientes sobre el posible impacto de estos efectos sobre su capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración intravenosa tras dilución.

El carboplatino se administra exclusivamente por vía intravenosa.

El carboplatino debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos.

Para pacientes adultos que no han recibido tratamiento previo y con función renal normal, es decir, con aclaramiento de creatinina > 60 ml/min, se recomienda una dosis única intravenosa de carboplatino de 400 mg/m², administrada mediante infusiones intravenosas cortas (de 15 a 60 minutos).

No se debe iniciar el siguiente ciclo de tratamiento hasta que hayan transcurrido cuatro semanas desde el ciclo anterior con carboplatino y hasta que la cifra de neutrófilos alcance al menos 2000 células/mm³ y la cifra de plaquetas alcance un mínimo de 100 000 células/mm³.

En pacientes con factores de riesgo como tratamiento previo con agentes mielosupresores y un bajo índice de estado general (estado general según la escala de Zubrod [escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)] de 2–4 o índice de Karnofsky inferior a 80), se recomienda una reducción de la dosis inicial entre un 20 % y un 25 %.

Durante el primer ciclo de tratamiento con carboplatino, con el fin de ajustar la dosis, se recomienda determinar el nivel hematológico más bajo alcanzado (nadir) mediante análisis sanguíneo semanal.

Asimismo, para la determinación de la dosis puede utilizarse la fórmula de Calvert:

Dosis (mg) = AUC deseada (mg/ml × min) × [TFG (ml/min) + 25]

AUC — área bajo la curva
TFG — tasa de filtración glomerular

PPK deseada	Quimioterapia planificada	Estado del tratamiento del paciente
5–7 mg/ml × h	Monoterapia con carboplatino	Sin tratamiento previo
4–6 mg/ml × h	Monoterapia con carboplatino	Con tratamiento previo
4–6 mg/ml × h	Carboplatino + ciclofosfamida	Sin tratamiento previo

Nota. Al utilizar la fórmula de Calvert, la dosis total de carboplatino se calcula en mg, no en mg/m².

No utilizar la fórmula de Calvert para calcular las dosis en pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento intensivo**.

**Se considera tratamiento intensivo:

• el uso de mitomicina C;
• el uso de nitrosourea;
• tratamiento combinado con doxorubicina/ciclofosfamida/cisplatino;
• tratamiento combinado con el uso de 5 o más principios activos;
• radioterapia ≥ 4500 rad con enfoque dirigido a un campo de 20 × 20 cm o más de un campo.

El uso de carboplatino debe suspenderse en caso de resistencia tumoral, progresión de la enfermedad y/o aparición de reacciones adversas inaceptables.

El carboplatino no debe administrarse mediante sistemas de infusión, jeringas ni agujas de inyección fabricados con materiales que contengan aluminio, ya que esto podría reducir la actividad antineoplásica del fármaco.

Como ocurre con todos los citostáticos, debe tenerse especial precaución al manipular carboplatino. La solución debe prepararse únicamente por personal debidamente capacitado, utilizando guantes protectores, mascarilla y ropa protectora. Debe evitarse el contacto del producto con la piel y las membranas mucosas. Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con carboplatino.

Función renal limitada. En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min existe un mayor riesgo de supresión de la médula ósea.

La frecuencia de formas graves de leucopenia, neutropenia o trombocitopenia con las dosis siguientes es constante y alcanza el 25 %:

Aclaramiento de creatinina Dosis inicial

41–59 ml/min 250 mg/m² de superficie corporal

16–40 ml/min 200 mg/m² de superficie corporal

Para un uso óptimo del carboplatino, es necesaria una adecuada ajuste de la dosis, así como un control hematológico frecuente y un seguimiento de la función renal en pacientes con función renal reducida. No existen datos suficientes sobre el uso de carboplatino en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min para poder recomendar un tratamiento.

Todas las recomendaciones de dosis anteriores se refieren al primer ciclo de tratamiento. Las dosis siguientes deben ajustarse según la tolerancia del paciente y el grado aceptable de mielosupresión.

Terapia combinada. Para un uso óptimo del carboplatino en combinación con otras sustancias mielosupresoras, es necesaria una adecuada ajuste de la dosis según el régimen y esquema terapéutico elegido.

Pacientes pediátricos. Dado que la experiencia con el uso de carboplatino en niños y adolescentes es limitada, no existen recomendaciones de dosis para este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años). Dependiendo del estado general de salud del paciente, puede ser necesaria una ajuste de la dosis durante el primer o posteriores ciclos de tratamiento.

Dilución del producto. Antes de la infusión, el concentrado debe diluirse.

Niños. La seguridad y eficacia del uso en niños y adolescentes no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis. En una fase inicial de estudio, el carboplatino se administró en dosis de hasta 1600 mg/m² por ciclo. Con esta dosis se observaron reacciones adversas hematológicas graves y potencialmente mortales, como granulocitopenia, trombocitopenia y anemia. Entre el día 9 y 25 (en promedio entre los días 12 y 17) se registraron los valores más bajos de granulocitos, plaquetas y hemoglobina. Los granulocitos volvieron a alcanzar niveles ≥ 500/µl entre los 8 y 14 días (en promedio a los 11 días), y las plaquetas volvieron a alcanzar niveles ≥ 25.000/µl entre los 3 y 8 días (en promedio a los 7 días).

Además, se observaron reacciones adversas no hematológicas: alteración de la función renal con reducción del 50 % en la velocidad de filtración glomerular, neuropatías, ototoxicidad, pérdida de la visión, hiperbilirrubinemia, mucositis, diarrea, náuseas y vómitos con cefalea, eritema e infección grave. En la mayoría de los casos, los trastornos auditivos fueron transitorios y reversibles.

Tratamiento de la sobredosis. No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de carboplatino. Las complicaciones posibles tras una sobredosis pueden incluir supresión de la médula ósea, así como alteraciones de la función hepática y renal. En el tratamiento de las reacciones adversas hematológicas, pueden ser eficaces la trasplante de médula ósea y las transfusiones (plaquetas, sangre).

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos se determinó basándose en datos de 1893 pacientes que recibieron inyecciones de carboplatino como monoterapia, así como en datos de experiencia poscomercialización.

Las reacciones adversas se presentan por clases de sistemas/órganos según MedDRA, y la frecuencia de aparición de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos). Poco frecuentes: recurrencia tumoral (incluyendo leucemia promielocítica, que se desarrolló 6 años después de la monoterapia con carboplatino y radioterapia previa), así como informes de neoplasias malignas secundarias agudas tras terapia combinada con citostáticos que incluían carboplatino (relación causal no establecida).

Infecciones e infestaciones. Frecuentes: infecciones*. Frecuencia desconocida: neumonía.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia.

El factor limitante de dosis en el tratamiento con carboplatino es la mielosupresión. En pacientes con función renal alterada, radioterapia previa, estado general deficiente y edad ≥65 años, la mielosupresión puede ser más grave y prolongada. Además, la supresión de la médula ósea se intensifica cuando el carboplatino se combina con otros agentes que tienen un efecto mielosupresor similar. Cuando el carboplatino se utiliza como monoterapia y en la dosis recomendada según las indicaciones de uso (frecuencia de administración del medicamento), la supresión de la médula ósea suele ser reversible y no acumulativa.

Al administrar las dosis máximas toleradas de carboplatino como monoterapia, aproximadamente en el 30 % de los pacientes se observó trombocitopenia con recuentos de plaquetas reducidos a un valor mínimo <50000/mm³. El valor mínimo se alcanza generalmente entre los días 14 y 21 del tratamiento, y la normalización ocurre en un plazo de 35 días desde el inicio del tratamiento. Aproximadamente en el 20 % de los pacientes se observó leucopenia con concentración de leucocitos <2000/mm³; la normalización comienza a partir del día en que se alcanza el valor mínimo (entre los días 14 y 28) y ocurre más lentamente, generalmente en un plazo de 42 días desde el inicio del tratamiento.

En ocasiones, el recuento de plaquetas y leucocitos solo regresa a los valores basales tras 35 y 42 días, respectivamente. En tales casos, el tratamiento con carboplatino debe repetirse solo cuando el recuento de plaquetas haya aumentado por encima de 100000/mm³ y el recuento de leucocitos supere 2000/mm³.

Aproximadamente en el 18 % de los pacientes se observó neutropenia con recuento de granulocitos <1000/mm³. En el 15 % de los pacientes con parámetros iniciales normales se observó un nivel bajo de hemoglobina <8 g/dL. La anemia ocurre frecuentemente y puede tener un curso acumulativo. La frecuencia de aparición de anemia aumenta con el incremento de la exposición a las inyecciones de carboplatino. En pacientes previamente tratados intensamente (especialmente con cisplatino) o con función renal alterada, la mielotoxicidad es más pronunciada. En pacientes con estado general grave que recibieron inyecciones de carboplatino, se observó un aumento en la frecuencia de casos de leucopenia y trombocitopenia. Estos efectos adversos mencionados, aunque generalmente reversibles, condujeron a complicaciones infecciosas y hemorrágicas en el 4 % y 5 % de los pacientes que recibieron inyección de carboplatino, respectivamente. Estas complicaciones condujeron a la muerte en menos del 1 % de los pacientes. Asimismo, se observaron complicaciones hemorrágicas transitorias.

Frecuentes: hemorragia*. Raras: fiebre, sepsis/shock séptico. Frecuencia desconocida: insuficiencia de la médula ósea, trastornos de la hematopoyesis, neutropenia febril, síndrome hemolítico-urémico.

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilactoides (que rara vez conducen a un resultado fatal), que pueden ocurrir en cuestión de minutos tras la inyección. Síntomas: broncoespasmo, urticaria, edema y enrojecimiento facial, disnea, hipotensión, mareo, shock anafiláctico, sibilancias y taquicardia (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones alérgicas ocurrieron en menos del 2 % de los pacientes y se manifestaron como erupciones cutáneas, urticaria, erupciones eritematosas sin etiología evidente o prurito. Algunas reacciones alérgicas requieren tratamiento adicional (por ejemplo, uso de antihistamínicos, glucocorticosteroides o adrenalina). Entre estas reacciones se incluyen anafilaxia/reacciones anafilactoides (a veces fatales), shock anafiláctico, angioedema, edema e hiperemia facial, presión arterial baja, broncoespasmo, mareo, sibilancias, disnea, taquicardia y pirexia. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir en cuestión de minutos tras la inyección.

Trastornos del metabolismo y nutrición. Muy frecuentes: tras el tratamiento con carboplatino se ha registrado disminución de electrolitos en suero sanguíneo (magnesio (29 %), potasio (20 %), sodio (29 %) y calcio (22 %)), aunque estos hallazgos no fueron lo suficientemente graves como para causar signos o síntomas clínicos. Incluyendo casos de hiponatremia precoz. Raras: anorexia, hiponatremia. Frecuencia desconocida: deshidratación, síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, disminución de los reflejos tendinosos profundos, alteraciones sensoriales, disgeusia.

La frecuencia de neuropatía periférica tras el tratamiento con carboplatino es del 4 %. En la mayoría de los pacientes, la neurotoxicidad se limita a parestesias y disminución de los reflejos tendinosos profundos. En pacientes de 65 años o más, o con tratamiento previo con cisplatino, aumenta la frecuencia e intensidad de los efectos adversos. Las parestesias presentes antes del inicio del tratamiento con carboplatino, principalmente debidas a terapia previa con cisplatino, pueden persistir o empeorar durante el tratamiento con carboplatino.

En casos aislados se han notificado síntomas del sistema nervioso central, que sin embargo a menudo pueden explicarse por el uso concomitante de medicamentos antieméticos.

En el 1 % de los pacientes se observaron alteraciones sensoriales clínicamente significativas (por ejemplo, alteraciones visuales, cambios en el gusto).

La frecuencia de efectos adversos neurológicos fue mayor en pacientes que recibieron carboplatino como parte de terapia combinada. Esto puede estar relacionado con un efecto acumulativo.

Muy raras: accidente cerebrovascular*. Frecuencia desconocida: trastornos cerebrovasculares, síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible#. Posibles alucinaciones, ansiedad y pesadillas (sueños aterradores).

Trastornos oculares. Frecuentes: durante el tratamiento con agentes que contienen compuestos de platino se han registrado alteraciones visuales transitorias, hasta pérdida completa de la visión. Estos trastornos generalmente solo ocurren con dosis elevadas en pacientes con función renal alterada. En estudios de vigilancia poscomercialización se han notificado casos de neuritis óptica.

Trastornos del oído y del laberinto. Muy frecuentes: según estudios audiométricos, en el 15 % de los pacientes tras el tratamiento con carboplatino se observaron alteraciones subclínicas de la audición con limitaciones en el rango superior de frecuencias (4000–8000 Hz). Frecuentes: ototoxicidad clínica. Solo en el 1 % de los pacientes se presentaron síntomas clínicos, principalmente manifestados como acúfenos. En pacientes con pérdida auditiva previa debida al tratamiento con cisplatino, las alteraciones auditivas pueden persistir o empeorar.

Pérdida auditiva clínicamente significativa se ha observado en niños que recibieron dosis más altas de carboplatino de las recomendadas, en combinación con otros fármacos ototóxicos.

Frecuencia desconocida: pérdida de audición.

Trastornos cardíacos. Frecuentes: enfermedades cardiovasculares*. Muy raras: enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolia), enfermedades cerebrovasculares (ictus) (relación causal con el uso de carboplatino no establecida), arritmia, hipertensión. Frecuencia desconocida: insuficiencia cardíaca*, enfermedad isquémica cardíaca (por ejemplo, infarto de miocardio, paro cardíaco, angina de pecho, isquemia miocárdica), síndrome de Kounis.

Trastornos vasculares. Frecuencia desconocida: embolia*, hipertensión, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino. Frecuentes: trastornos respiratorios, fibrosis pulmonar con dolor opresivo en el pecho y disnea, enfermedad pulmonar intersticial, broncoespasmo; esto debe considerarse si se puede excluir hipersensibilidad pulmonar.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: vómitos, náuseas, dolor abdominal; aproximadamente en el 15 % de los pacientes se observaron náuseas sin vómitos. El 65 % de los pacientes informaron vómitos, en un tercio de ellos intensos. Las náuseas y vómitos ocurren principalmente entre 6 y 12 horas tras la administración de carboplatino. Estos síntomas generalmente desaparecen con el uso de medicamentos antieméticos y suelen resolverse en las primeras 24 horas tras el tratamiento. En un cuarto de los pacientes no se presentaron náuseas ni vómitos. Solo en el 1 % de los pacientes se observaron vómitos refractarios al tratamiento medicamentoso. En pacientes previamente tratados, especialmente con cisplatino, los vómitos ocurren con mayor frecuencia. Asimismo, la frecuencia de vómitos aumenta cuando el carboplatino se administra simultáneamente con otros fármacos emetógenos.

El 17 % de los pacientes informaron dolor abdominal.

Frecuentes: diarrea (8 %), estreñimiento (6 %), mucositis, esofagitis. Frecuencia desconocida: estomatitis, pancreatitis#.

Trastornos hepatobiliares. Muy frecuentes: se han notificado alteraciones de la función hepática de leve a moderada en aproximadamente un tercio de los pacientes con valores basales normales que recibieron tratamiento con carboplatino. El nivel de fosfatasa alcalina aumenta con más frecuencia (en el 24 % de los pacientes) que el de transaminasa glutámico-oxalacética sérica (en el 15 % de los pacientes), el nivel de alanina aminotransferasa en suero o el nivel de bilirrubina total (en el 5 % de los pacientes). La mayoría de las desviaciones de la normalidad se normalizan espontáneamente durante el curso del tratamiento. En la mitad de los pacientes, estos cambios fueron principalmente leves y reversibles.

En un grupo limitado de pacientes que recibieron altas dosis de carboplatino en forma de inyecciones y que se sometieron a trasplante autólogo de médula ósea, se observaron alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos. Raras: alteraciones graves de la función hepática (incluyendo necrosis hepática aguda) tras la administración de dosis más altas de carboplatino de las recomendadas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: alopecia, enfermedades cutáneas. Raras: dermatitis exfoliativa. Frecuencia desconocida: urticaria, erupción cutánea, eritema, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: enfermedades del sistema musculoesquelético. Raras: mialgia, artralgia.

Trastornos renales y urinarios. Muy frecuentes: alteraciones de la función renal con aclaramiento de creatinina <60 ml/min, aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre.

Frecuentes: trastornos urogenitales, hiperuricemia, aumento del nivel de creatinina en suero en el 6 % de los pacientes, aumento del nitrógeno ureico en sangre en el 14 % y del ácido úrico en el 5 % de los pacientes. Sin embargo, estos fenómenos generalmente fueron de grado leve y reversibles en aproximadamente la mitad de los pacientes. El aclaramiento de creatinina resultó ser el indicador más sensible de la función renal en pacientes que recibieron inyecciones de carboplatino: en el 27 % de los pacientes con un valor basal ≥60 ml/min se produjo una disminución del aclaramiento de creatinina durante el tratamiento con carboplatino.

En pacientes con función renal limitada antes del inicio del tratamiento con carboplatino, la acción nefrotóxica puede ocurrir con mayor frecuencia o tener una forma más grave.

No se sabe si esta acción puede compensarse mediante una hidratación adecuada. En caso de alteración de la función renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina 41–59 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 16–40 ml/min), se debe reducir la dosis o suspender el medicamento.

El uso de carboplatino está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤15 ml/min. Con la administración de dosis habituales, la aparición de alteraciones de la función renal es infrecuente. En general, la acción nefrotóxica no requiere reducción de dosis ni medidas profilácticas, como la administración de grandes volúmenes de líquidos o diuresis forzada.

En caso de desviaciones significativas en las pruebas renales, se deben reducir las dosis o suspender el tratamiento con carboplatino; véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso». La hiperuricemia se observa frecuentemente en pacientes. Para reducir la concentración de ácido úrico en suero se puede utilizar alopurinol. Se han notificado casos de hematuria, edema.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Frecuentes: astenia. Poco frecuentes: síntomas similares a los de la gripe, escalofríos, cefalea. Frecuencia desconocida: fiebre sin signos de infección, reacciones en el sitio de inyección tales como ardor, dolor, enrojecimiento, eritema, edema, urticaria y necrosis, malestar general, extravasación en el sitio de inyección.

Pruebas. Muy frecuentes: disminución del aclaramiento de creatinina, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, alteraciones en las pruebas de función hepática, disminución de sodio, potasio, calcio y magnesio en sangre. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento del nivel de creatinina y del nivel de urea en sangre.

* Resultado fatal en <1 %, eventos cardiovasculares fatales en <1 %, incluyendo insuficiencia cardíaca, embolia e ictus.

Datos poscomercialización.

Período de validez. 18 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se debe mezclar el medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en las secciones «Precauciones especiales de seguridad» y «Instrucciones de uso y dosis».

No deben utilizarse sistemas de infusión, jeringas ni agujas para inyección fabricadas con materiales que contengan aluminio, ya que esto podría reducir el efecto antineoplásico del medicamento.

Envase.

5 ml (50 mg) o 15 ml (150 mg) o 45 ml (450 mg) o 60 ml (600 mg) en un frasco; 1 frasco junto con el prospecto en una caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

(responsable de la liberación del lote)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

o

FARÉVA Unterach GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.