INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE KARBOPLATYNA EBewe (CARBOPLATINUM EBewe)

Skład:

substancja czynna: karboplatyna;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 10 mg karboplatyny;

substancja pomocnicza: woda do iniekcji.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATC L01X A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Karboplatyna jest lekiem przeciwnowotworowym, który stanowi nieorganiczną związek kompleksowy platyny. Działanie przeciwnowotworowe karboplatyny jest porównywalne do działania cisplatyny wobec szerokiego spektrum nowotworów niezależnie od ich lokalizacji. Mechanizm działania przeciwnowotworowego karboplatyny wiąże się z hamowaniem syntezy kwasów nukleinowych, co prowadzi do śmierci komórki. Lek powoduje regresję guzów pierwotnych i przerzutów.

Badania metodą elucji DNA w środowisku zasadowym oraz analizy wiązania DNA wykazały jakościową podobieństwo mechanizmów działania karboplatyny i cisplatyny. Karboplatyna, podobnie jak cisplatyna, powoduje zmiany w konformacji supernawinięcia DNA, związane z tzw. „efektem skrócenia DNA”. Powoduje również tworzenie wiązań międzyniciowych i wewnątrzniciowych w DNA.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnym karboplatyny obserwuje się liniową zależność między dawkami a stężeniami ogólnej oraz wolnej ultrafiltrowalnej platyny w osoczu krwi. Zależność między dawkami a polem pod krzywą farmakokinetyczną dla ogólnej platyny jest również liniowa.

Podczas podawania leku przez 4 dni z rzędu nie stwierdzono akumulacji karboplatyny w osoczu krwi.

Okresy połowicznej eliminacji wolnej ultrafiltrowalnej platyny oraz karboplatyny u człowieka wynoszą odpowiednio około 6 godzin i 1,5 godziny. W początkowej fazie wolna ultrafiltrowalna platyna występuje głównie w postaci karboplatyny. Okres połowicznej eliminacji ogólnej platyny z osocza krwi wynosi ponad 24 godziny. W ciągu 24 godzin od podania około 87 % platyny w osoczu krwi wiąże się z białkami.

Karboplatyna wydzielana jest głównie z moczem (w ciągu 24 godzin wydala się około 70 % platyny). Większość platyny wydala się w pierwszych 6 godzinach.

Ogólny i nerkowy klirens wolnej ultrafiltrowalnej platyny korelują ze stopniem filtracji kłębuszkowej, ale nie z sekrecją kanalikową.

Z doniesień wynika, że u dzieci stwierdza się 3–4-krotną zmianę klirensu kreatyniny. Opublikowane dane dotyczące dorosłych pacjentów wskazują, że funkcja nerek może wpływać na zmiany klirensu karboplatyny.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Karboplatyna Ebewe należy stosować u dorosłych pacjentów.

Karboplatyna jest wskazana w leczeniu następujących nowotworów:

1. W postępującym nabłonkowym raku jajnika jako:
   • terapia linii pierwszej;
   • terapia linii drugiej, jeśli inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.
2. W małokomórkowym raku płuca.

Przeciwwskazania.

Karboplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub inne związki zawierające platynę;
• w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• z ciężką mielosupresją;
• z guzami krwawiącymi;
• z krwawiącymi infekcjami oraz ostrymi infekcjami (np. Herpes zoster);
• z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (z klirem kreatyniny < 30 ml/min), chyba że lekarz i pacjent uznają, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko;
• przy jednoczesnym stosowaniu szczepionki przeciw żółtej gorączce;
• z zaburzeniami słuchu.

Środki ostrożności.

Środek leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do przygotowania jednej dawki.

Kontakt z skórą i/lub oczami. W przypadku kontaktu karboplatyny ze skórą lub oczami miejsce narażenia należy dokładnie przepłukać wodą lub roztworem fizjologicznym. Podrażnienia skóry można leczyć łagodnym kremem. W przypadku kontaktu z oczami należy skonsultować się z lekarzem.

Unieszkodliwienie. Nieużywane resztki środka lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Rozcieńczenie. Przed wlewem środek należy rozcieńczyć 5 % roztworem glukozy do stężenia 0,5 mg/ml.

Wskazówki dotyczące bezpiecznego stosowania środków cytotoksycznych:

1. Przygotowanie karboplatyny do stosowania może być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel, który został przeszkolony w bezpiecznym obchodzeniu się ze środkami chemioterapeutycznymi.
2. Przygotowanie należy przeprowadzać w miejscu specjalnie do tego przeznaczonym.
3. Podczas przygotowywania należy stosować odpowiednie rękawiczki ochronne.
4. Należy podjąć środki ostrożności, aby uniknąć przypadkowego kontaktu środka z oczami. W przypadku kontaktu środka z oczami należy dokładnie przepłukać je wodą i/lub roztworem fizjologicznym.
5. Ciężarne pracownice nie powinny mieć kontaktu ze środkami cytotoksycznymi.
6. Unieszkodliwienie materiałów (strzykawek, igieł itp.), które były używane do przygotowania środka cytotoksycznego, należy przeprowadzić z szczególną ostrożnością i zgodnie z zasadami bezpieczeństwa. Resztki środka i odpady stałe należy umieścić w dwustronnie zamkniętym worku polietylenowym i spalić w temperaturze 1000 °C. Odpady ciekłe można spłukać dużą ilością wody.
7. Powierzchnię roboczą należy przykryć jednorazowym papierem pochłaniającym z podłożem plastikowym.
8. Dla wszystkich strzykawek i systemów wlewnych należy stosować końcówki typu „Luer-lock”. W celu zminimalizowania ciśnienia i możliwego powstawania aerozolu zaleca się stosowanie igieł o dużym kalibrze. Powstawanie aerozolu można również zmniejszyć, stosując igły z otworem.

Po rozcieńczeniu.

Gotowy do stosowania roztwór, przygotowany z 5 % roztworem glukozy, jest fizycznie i chemicznie stabilny przy stężeniu 0,4 mg/ml i 4,0 mg/ml przez 28 dni, pod warunkiem przechowywania w miejscu zabezpieczonym przed światłem w temperaturze 2–8 °C lub 20–25 °C (materiał pojemnika: PE, PVC, szkło). Roztwór wlewny należy natychmiast zastosować po przygotowaniu, jeśli przechowywany jest w temperaturze pokojowej bez ochrony przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy do stosowania roztwór należy zastosować natychmiast. Jeśli nie przewiduje się natychmiastowego zastosowania środka, użytkownik ponosi odpowiedzialność za przestrzeganienie czasu i warunków przechowywania przed użyciem. Ogólnie roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że został przygotowany w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zakrzepów w chorobach nowotworowych często stosuje się terapię przeciwzakrzepową. Znaczne wewnątrzgrupowe wahanie wskaźników krzepnięcia krwi podczas choroby, jak również możliwa interakcja między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a lekiem chemioterapeutycznym, wymagają regularnej kontroli międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Stosowanie w połączeniu ze szczepionką przeciw żółtej gorączce jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko rozwoju śmiertelnej infekcji uogólnionej.

Nie zaleca się stosowania w połączeniu z żywymi osłabionymi szczepionkami (poza szczepionką przeciw żółtej gorączce) z powodu ryzyka rozwoju ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego, schorzenia. Ryzyko to zwiększa się u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu choroby podstawowej. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw polio).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania środków nefrotoksycznych i ototoksycznych, takich jak aminoglikozydy, wancomycyna, kapreomycyna i diuretyki. Zmiany klirensu nerkowego spowodowane stosowaniem tych środków mogą zwiększyć toksyczność.

W przypadku jednoczesnego stosowania karboplatyny i diuretyków pętlowych mogą częściej występować zaburzenia funkcji nerek i słuchu.

Przy łączeniu karboplatyny z innymi substancjami hamującymi szpik kostny może nasilać się działanie karboplatyny i/lub dodatkowo podanych leków na szpik kostny. Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi środkami nefrotoksycznymi u pacjentów może rozwinąć się ciężka i długotrwała mielotoksyczność z powodu obniżenia klirensu nerkowego karboplatyny.

Przy jednoczesnym przyjmowaniu karboplatyny i warfaryny należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ obserwowano przypadki podwyższenia INR.

Nie zaleca się stosowania razem z fenytoiną, fosfenehytoiną ze względu na ryzyko wystąpienia drgawek, ponieważ leki cytotoksyczne obniżają wchłanianie fenytoiny w przewodzie pokarmowym, a także ze względu na ryzywo zwiększenia toksyczności lub utraty skuteczności leków cytotoksycznych z powodu zwiększenia metabolizmu fenytoiny w wątrobie.

Karboplatyny nie należy przepisywać jednocześnie z lekami zawierającymi części chelatujące, ponieważ teoretycznie mogą one osłabiać działanie przeciwnowotworowe karboplatyny. Jednak badania doświadczalne i kliniczne wykazały, że dietyloditiokarbamian nie wpływa na działanie przeciwnowotworowe karboplatyny.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny, a także tarkolimusu i syrolimusu może prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych z powodu nasilonego działania immunosupresyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ostrzeżenie.

Leczenie karboplatyną Ebewe należy prowadzić pod nadzorem doświadczonego onkologa. W celu prowadzenia terapii i zapobiegania powikłaniom w szpitalu powinny być dostępne środki diagnostyczne umożliwiające ocenę stanu pacjenta.

Należy regularnie wykonywać badania krwi oraz testy funkcjonalne w celu oceny stanu nerek i wątroby. W przypadku stwierdzenia znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek lub wątroby należy przerwać stosowanie leku.

Pacjenci, którzy wcześniej byli poddawani intensywnemu leczeniu (szczególnie z zastosowaniem cisplatyny), pacjenci w złym stanie ogólnym, pacjenci w wieku powyżej 65 lat lub pacjenci otrzymujący jednocześnie leki nefrotoksyczne, mogą podobnie jak pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek doświadczać ciężkiej lub długotrwałej mielosupresji.

W przypadku tych grup pacjentów należy zmniejszyć dawkę początkową (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Należy regularnie prowadzić badania krwi w celu monitorowania skutków działania karboplatyny. Działanie mielosupresyjne karboplatyny jest ściśle powiązane z klirem nerkowym. U pacjentów z ograniczoną czynnością nerek należy kontrolować parametry czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania. Należy przerwać terapię w przypadku wystąpienia znacznych odchyleń od normy wskaźników pracy szpiku kostnego lub zaburzeń czynności nerek czy wątroby.

Zazwyczaj odstępy między cyklami terapii powinny trwać co najmniej 4 tygodnie. Podawanie karboplatyny powoduje wystąpienie trombocytopenii, leukopenii oraz anemii.

Toksykość hematologiczna. U pacjentów leczonych karboplatyną obserwowano zjawisko anemii hemolitycznej z obecnością przeciwciał serologicznych skierowanych przeciw lekowi. Takie reakcje mogą prowadzić do śmiertelnego skutku.

Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia zależą od dawki i są czynnikiem ograniczającym dawkowanie podczas leczenia. W trakcie i po zakończeniu terapii karboplatyną konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. W przypadku wystąpienia toksyczności należy przerwać leczenie karboplatyną do czasu normalizacji wskaźników. U pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia karboplatyny w ramach monoterapii maksymalne obniżenie poziomu neutrofili występuje zazwyczaj w 21. dniu, a u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną – w 15. dobie. Ogólnie nie można rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia karboplatyną przed normalizacją liczby leukocytów i płytek krwi. W tym przypadku obowiązują następujące normy: dla leukocytów – 2000 leukocytów/mm³, dla płytek krwi – 100 000 płytek/mm³.

Anemia może mieć charakter kumulatywny i w niektórych przypadkach może być konieczna transfuzja krwi.

Efekty mielosupresyjne mogą mieć charakter kumulatywny przy współistniejącej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i trwałą mielosupresją są w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań infekcyjnych, w tym ze śmiertelnym skutkiem. W przypadku wystąpienia takich efektów należy natychmiast przerwać terapię karboplatyną.

Aby zminimalizować efekty addytywne, należy bardzo starannie planować terapię skojarzoną zawierającą karboplatynę i inne substancje mielosupresyjne, szczególnie dawkowanie i harmonogram leczenia. Pacjenci, u których występuje ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, mogą wymagać wspomagającej terapii transfuzyjnej.

Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej promielocytowej białaczki oraz zespołu mielodysplastycznego (ZMD) / ostrej białaczki mieloidalnej (OBM) kilka lat po terapii z karboplatyną i innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Zespół hemolityczno-uremiczny (ZHU) jest groźnym dla życia skutkiem ubocznym. Stosowanie karboplatyny należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, takich jak szybkie obniżenie poziomu hemoglobiny towarzyszone trombocytopenią, podwyższenie poziomu bilirubiny surowicy, kreatyniny surowicy, azotu mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu terapii i może wymagać przeprowadzenia dializy.

Reakcje alergiczne. Podczas stosowania karboplatyny czasem występują reakcje alergiczne, np. rumień, gorączka bez widocznej przyczyny i świąd. W niektórych przypadkach wystąpiła anafilaksja, obrzęk Quincka oraz reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, pokrzywka i obrzęk twarzy, bardzo rzadko leczenie kończyło się ze śmiertelnym skutkiem. W przypadku wystąpienia takich zjawisk należy natychmiast przerwać leczenie karboplatyną i rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. Podobne reakcje obserwuje się przy stosowaniu innych leków zawierających związki platyny, mogą one wystąpić kilka minut po podaniu środka. Częstość występowania reakcji alergicznych przy stosowaniu karboplatyny może wzrastać po wcześniejszym leczeniu lekami zawierającymi związki platyny. Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem możliwych reakcji alergicznych i przeprowadzać leczenie wspomagające, w tym podawanie leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i/lub glikokortykosteroidów.

Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, które postępowały do zespołu Kounisa (ostry alergiczny skurcz tętnic wieńcowych, który może prowadzić do zawału mięśnia sercowego – patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Toksykość nerek i wpływ na funkcję wątroby. Karboplatyna może prowadzić do zaburzeń czynności nerek i wątroby. Bardzo wysokie dawki karboplatyny (przekroczenie zalecanej dawki 5-krotnie w ramach monoterapii) prowadziły do ciężkich zaburzeń czynności wątroby i nerek. Do chwili obecnej nie ustalono, czy odpowiednie nawodnienie może przeciwdziałać temu wpływowi na funkcję nerek. W przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z ograniczoną czynnością nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną efekt nefrotoksyczny może występować częściej i mieć cięższy przebieg. Ponadto większe prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności nerek występuje u pacjentów, u których pod wpływem cisplatyny wystąpiła nefrotoksyczność. Chociaż obecnie nie ma danych klinicznych wskazujących na nasilenie efektu nefrotoksycznego, nie zaleca się łączenia karboplatyny z aminoglikozydami ani innymi substancjami nefrotoksycznymi.

Choroba wątrobowo-żylna (veno-occlusive disease). Zgłaszano przypadki obturacji żył wątrobowych (zespół zastójny zatok wątrobowych), niektóre ze śmiertelnym skutkiem. Należy badać pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnej, które prawdopodobnie nie są wynikiem przerzutów do wątroby.

Toksykość neurologiczna. Należy regularnie przeprowadzać badania neurologiczne i kontrolować słuch – przede wszystkim u pacjentów przyjmujących wysokie dawki karboplatyny. Czasem występują objawy neurotoksyczności, takie jak parestezje, obniżenie głębokich odruchów ścięgnistych i ototoksyczność, zazwyczaj o łagodnym nasileniu. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat lub u tych, którzy wcześniej byli leczeni lekami zawierającymi związki platyny, lub innymi lekami wpływającymi negatywnie na słuch. Zgłaszano zaburzenia wzroku, w tym utratę wzroku, przy wysokich dawkach karboplatyny. Po zakończeniu leczenia wysokimi dawkami leku wzrok odzyskiwano w ciągu kilku tygodni, zazwyczaj w pełni lub z niewielkimi ograniczeniami.

Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (PRES) u pacjentów otrzymujących karboplatynę w ramach skojarzonej chemioterapii. PRES to rzadkie, odwracalne po przerwaniu leczenia, szybko postępujące zaburzenie neurologiczne, które może obejmować napady padaczkowe, nadciśnienie, ból głowy, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne. Diagnozę PRES potwierdza się wynikami badań obrazowych mózgu, przede wszystkim z wykorzystaniem MRI (rezonansu magnetycznego).

Zespół lizy nowotworu (ZLN). Dane z doświadczenia pozwycenyjnego wskazują na przypadki zespołu lizy nowotworu u pacjentów leczonych karboplatyną w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Należy kontrolować pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia ZLN, tj. pacjentów z nowotworami o wysokiej proliferacyjności komórek, o dużym nasileniu nowotworu i pacjentów o wysokiej wrażliwości na środki cytotoksyczne, oraz podejmować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Badania oceniające terapię skojarzoną z zastosowaniem karboplatyny i cyklofosfamidu wykazały, że u pacjentów starszych trombocytopenia rozwija się częściej niż u młodszych. Ponieważ u pacjentów starszych czynność nerek jest często zmniejszona, należy uwzględnić ten czynnik przy ustalaniu dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie żywych lub osłabionych żywych szczepionek u pacjentów z zaburzoną odpornością podczas chemioterapii, w tym z zastosowaniem karboplatyny, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Z tego powodu należy unikać szczepienia pacjentów żywą szczepionką w trakcie leczenia karboplatyną. Można stosować szczepionki niemieszane lub inaktywowane, jednak odpowiedź na te szczepionki może być osłabiona (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Brak danych dotyczących badań kancerogennego potencjału karboplatyny. Istnieją jednak doniesienia o działaniu kancerogennym substancji o podobnym mechanizmie działania i podobnej mutagenności.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karboplatyny u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych może zmniejszyć częstość i nasilenie działań niepożądanych.

Do przygotowania roztworu i podawania karboplatyny nie wolno stosować sprzętu wykonanego z materiałów zawierających aluminium (patrz sekcja „Niezgodność”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie karboplatyny w okresie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. W badaniach na szczurach karboplatyna wykazała działanie embriotoksyczne i teratogenne, a badania in vitro i in vivo wykazały, że karboplatyna jest mutagenna. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem ciężarnych kobiet. W przypadku zastosowania karboplatyny w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ostrzec przed potencjalnym niebezpieczeństwem dla płodu. W okresie ciąży karboplatynę można stosować wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży w trakcie leczenia karboplatyną. Ciężarne kobiety nie powinny stosować karboplatyny.

Okres karmienia piersią. Obecnie nie wiadomo, czy karboplatyna przenika do mleka matki. Ze względu na możliwy negatywny wpływ na dziecko należy zrezygnować z karmienia piersią w trakcie leczenia karboplatyną.

Karboplatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.

Fertylność. Karboplatyna jest genotoksyczna. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niezawodne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjentkom ciężarnym i tym, które zajęły w ciążę w trakcie leczenia, zaleca się konsultację genetyka.

U pacjentów otrzymujących terapię antyneoplastyczną może wystąpić supresja gonad, objawiająca się brakiem miesiączkowania lub azoospermią. Te efekty zależą od dawki i długości trwania terapii i mogą być nieodwracalne. Prognoza co do stopnia pogorszenia funkcji jąder lub jajników jest utrudniona z powodu częstego stosowania kombinacji kilku leków antyneoplastycznych, co utrudnia ocenę wpływu poszczególnych leków.

Dorosłym mężczyznom poddawanym leczeniu karboplatyną zaleca się unikanie poczęcia w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodnia zaleca się rozważenie możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Jednak karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia wzroku i ototoksyczność. Dlatego pacjentów należy poinformować o możliwym wpływie tych zjawisk na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do wstrzykiwania dożylnej po rozcieńczeniu.

Karboplatyna podaje się wyłącznie dożylnie.

Karboplatynę należy stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwnowotworowych.

Dla dorosłych pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, przy warunku prawidłowego funkcjonowania nerek, tj. przy klirensie kreatyniny > 60 ml/min, zalecana dawka jednorazowa karboplatyny wynosi 400 mg/m², podawaną w formie krótkich wlewek dożylnych (od 15 do 60 minut).

Nie można przeprowadzać kolejnego cyklu leczenia wcześniej niż po upływie czterech tygodni od poprzedniego cyklu leczenia karboplatyną oraz dopóki liczba neutrofili nie osiągnie co najmniej 2000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi – co najmniej 100000 komórek/mm³.

Dla pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak wcześniejsze leczenie lekami o działaniu mielosupresyjnym oraz niska wartość ogólnej kondycji (stan ogólny według skali Zubroda (skala ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group]) 2–4 lub wskaźnik Karnofskiego poniżej 80), zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 20–25%.

W trakcie wstępnego cyklu leczenia karboplatyną w celu dostosowania dawki zaleca się oznaczać poziom najniższych wartości parametrów hematologicznych (nadir) poprzez cotygodniowe badania krwi.

Do ustalenia dawki można również wykorzystać formułę Calverta:

Dawka (mg) = pożądana AUC (mg/ml × min) × [GFR (ml/min) + 25]

AUC – pole pod krzywą stężenia leku we krwi
GFR – tempo filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate)

Uwaga. W przypadku stosowania formuły Calverta całkowita dawka karboplatyny jest obliczana w mg, a nie w mg/m2.

Nie stosować formuły Calverta do obliczania dawek u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali intensywne leczenie**.

**Intensywnym leczeniem uważa się:

• stosowanie mitomycyny C;
• stosowanie nitrozomocznika;
• leczenie kombinowane doksorubicyną/cyklofosfamidem/cysplatyną;
• leczenie kombinowane z wykorzystaniem 5 lub więcej substancji czynnych;
• radioterapię ≥ 4500 rad skoncentrowaną na polu o wymiarach 20 × 20 cm lub obejmującą więcej niż jedno pole.

Stosowanie karboplatyny należy przerwać w przypadku oporności nowotworu, postępu choroby i/lub wystąpienia niedopuszczalnych działań niepożądanych.

Karboplatyny nie wolno podawać za pomocą zestawów do infuzji, strzykawek i igieł do wstrzykiwań wykonanych z materiałów zawierających aluminium, ponieważ może to zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe leku.

Tak jak w przypadku pracy z cytotoksycznymi lekami ogólnie, należy zachować szczególną ostrożność przy obchodzeniu się z karboplatyną. Roztwór powinien być przygotowywany wyłącznie przez specjalnie przeszkolony personel w rękawiczkach ochronnych, maseczce i odzieży ochronnej. Należy unikać kontaktu leku z skórą i błonami śluzowymi. Ciężarne kobiety powinny unikać kontaktu z karboplatyną.

Ograniczona funkcja nerek. U pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 60 ml/min istnieje zwiększony ryzyko supresji szpiku kostnego.

Częstość występowania ciężkiej leukopenii, neutropenii lub trombocytopenii przy poniższych dawkach jest stała i wynosi 25 %:

Klirens kreatyniny Początkowa dawka

41–59 ml/min 250 mg/m2 powierzchni ciała

16–40 ml/min 200 mg/m2 powierzchni ciała

W celu optymalnego stosowania karboplatyny u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek konieczna jest odpowiednia korekta dawki oraz regularne, częste monitorowanie parametrów hematologicznych i funkcji nerek. Dane dotyczące stosowania karboplatyny u pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 15 ml/min są niewystarczające, aby sformułować rekomendacje dotyczące leczenia.

Wszystkie powyższe zalecenia dotyczące dawek dotyczą wstępnego cyklu leczenia. Kolejne dawki należy dostosować w zależności od tolerancji leku przez pacjenta oraz akceptowalnego efektu mielosupresyjnego.

Leczenie skojarzone. W celu optymalnego stosowania karboplatyny w połączeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczna jest korekta dawki zgodnie z wybranym trybem i schematem terapii.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Ponieważ doświadczenie w stosowaniu karboplatyny u dzieci i nastolatków jest ograniczone, nie ma rekomendacji dotyczących dawek dla tej grupy wiekowej.

Pacjenci w starszym wieku (od 65 roku życia). W zależności od ogólnego stanu zdrowia pacjenta może być konieczna korekta dawki w trakcie pierwszego lub kolejnych cykli leczenia.

Rozcieńczanie leku. Przed podaniem dożylnym stężony roztwór należy rozcieńczyć.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci i nastolatków nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania. W wczesnym etapie badań karboplatynę podawano w dawkach do 1600 mg/m2 w jednym cyklu. W tej dawce obserwowano grożące życiu hematologiczne działania niepożądane, takie jak granulocytopenia, trombocytopenia i anemia. Najniższe wartości granulocytów, płytek krwi i hemoglobiny odnotowano w dniach 9–25 (średnio w dniach 12–17). Granulocyty ponownie osiągnęły wartość ≥ 500/µl po 8–14 dniach (średnio po 11 dniach), płytki krwi ponownie osiągnęły wartość ≥ 25 000/µl po 3–8 dniach (średnio po 7 dniach).

Obserwowano również następujące działania niehematologiczne: zaburzenia funkcji nerek ze zmniejszeniem szybkości filtracji kłębuszkowej o 50 %, neuropatie, ototoksyczność, utratę wzroku, hiperbilirubinemię, mukozyt, biegunkę, nudności i wymioty z bólem głowy, rumień oraz ciężką infekcję. Zaburzenia słuchu w większości przypadków były krótkotrwałe i odwracalne.

Leczenie przedawkowania. Nie istnieje specyficzny antydotum w leczeniu przedawkowania karboplatyną. Możliwe powikłania związane z przedawkowaniem mogą dotyczyć supresji szpiku kostnego oraz zaburzeń funkcji wątroby i nerek. W leczeniu hematologicznych działań niepożądanych skuteczne mogą być przeszczep szpiku kostnego i transfuzje (płytki krwi, krew).

Efekty uboczne.

Częstotliwość działań niepożądanych określono na podstawie danych dotyczących 1893 pacjentów otrzymujących wstrzykiwania karboplatyny jako monoterapię oraz danych z doświadczenia pozarejestracyjnego.

Działania niepożądane są wymienione według klas układów/organów zgodnie z MedDRA, a częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), rzadkie (≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadkie (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10000) oraz nieznana częstotliwość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbie i polipy). Rzadkie: nawrót nowotworu (w tym promielocytowy białaczka, która rozwinęła się 6 lat po zakończeniu monoterapii karboplatyną i wcześniejszej radioterapii) po zakończeniu monoterapii karboplatyną, a także zgłaszano ostrych wtórnych nowotworów złośliwych po terapii kombinowanej cytostatykami zawierającymi karboplatynę (związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony).

Infekcje i inwazje. Częste: infekcje*. Nieznana częstotliwość: zapalenie płuc.

Układ krwionośny i układ chłonny. Bardzo częste: trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia;

ograniczającym dawkowanie czynnikiem w leczeniu karboplatyną jest mielosupresja. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, po wcześniejszej radioterapii, z złym ogólnym stanem zdrowia oraz w wieku powyżej 65 lat mielosupresja może mieć cięższy i dłuższy przebieg. Ponadto, supresja szpiku kostnego nasila się przy łączeniu karboplatyny z innymi lekami o podobnym działaniu mielosupresyjnym. Gdy karboplatyna stosowana jest w ramach monoterapii i w zalecanej dawce zgodnie z wskazaniami (częstotliwość podawania leku), supresja szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalna i niekumulatywna.

W przypadku stosowania maksymalnych tolerowalnych dawek karboplatyny w ramach monoterapii u około 30% pacjentów obserwowano trombocytopenię z obniżeniem liczby płytek krwi do wartości minimalnej – poniżej 50000/mm³. Minimalna wartość osiągana jest zazwyczaj w dniu 14–21 terapii, normalizacja następuje w ciągu 35 dni od rozpoczęcia leczenia. U około 20% pacjentów obserwowano leukopenię z koncentracją leukocytów > 2000/mm³, normalizacja wskaźników rozpoczyna się od dnia osiągnięcia wartości minimalnej (w dniu 14–28) i zachodzi powoli, zazwyczaj w ciągu 42 dni od rozpoczęcia terapii.

Czasami liczba płytek krwi i leukocytów wraca do wartości wyjściowych dopiero po 35 i 42 dniach odpowiednio. W takich przypadkach leczenie karboplatyną należy powtarzać dopiero wtedy, gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej 100000/mm³, a liczba leukocytów przekroczy 2000/mm³.

U około 18% pacjentów obserwowano neutropenię z liczbą granulocytów < 1000/mm³. U 15% pacjentów z normalnymi początkowymi wartościami obserwowano niski poziom hemoglobiny – poniżej 8 g/dl. Anemia rozwija się często i może mieć charakter kumulatywny. Częstotliwość występowania anemii wzrastała wraz ze wzrostem wpływu wstrzykiwań karboplatyny. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali intensywne leczenie (szczególnie z zastosowaniem cisplatyny), lub u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, mielotoksyczność jest bardziej nasilona. U pacjentów z ciężkim ogólnym stanem zdrowia, którzy otrzymywali wstrzykiwania karboplatyny, obserwowano wzrost częstości występowania leukopenii i trombocytopenii. Wymienione działania niepożądane, choć zazwyczaj odwracalne, prowadziły do powikłań infekcyjnych i krwotocznych u odpowiednio 4% i 5% pacjentów otrzymujących wstrzykiwanie karboplatyny. Te powikłania prowadziły do śmierci u mniej niż 1% pacjentów. Ogólnie obserwowano również tymczasowe powikłania krwotoczne.

Częste: krwotoki*. Rzadkie: gorączka, sepsa/septyczny szok. Nieznana częstotliwość: niewydolność szpiku kostnego, zaburzenia hematopoezy, febrilna neutropenia, zespół hemolityczno-mocznicowy.

Układ odpornościowy. Częste: reakcje nadwrażliwościowe, reakcje anafilaktyczne (rzadko prowadzące do śmiertelnego skutku), mogą wystąpić kilka minut po podaniu zastrzyku. Objawy: skurcz oskrzeli, pokrzywka, obrzęk i zaczerwienienie twarzy, duszność, hipotensja, zawroty głowy, szok anafilaktyczny, świsty i tachykardia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Reakcje alergiczne występowały u mniej niż 2% pacjentów i objawiały się w postaci wysypek na skórze,

pokrzywki, wybroczyn erytematycznych bez wyraźnej etiologii lub swędzenia. Niektóre reakcje alergiczne wymagają dodatkowego leczenia (np. stosowanie leków przeciwhistaminowych, glikokortykosteroidów lub adrenaliny). Do takich reakcji zalicza się anafilaksję/reakcje anafilaktyczne (czasem śmiertelne), szok anafilaktyczny, obrzęk Quinckego, obrzęk i hiperemię twarzy, niskie ciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, zawroty głowy, świsty, uczucie duszności, tachykardię i pirozę. Reakcje nadwrażliwościowe mogą wystąpić kilka minut po zastrzyku.

Przemiana materii i zaburzenia odżywiania. Bardzo częste: po leczeniu karboplatyną odnotowano obniżenie elektrolitów w surowicy krwi (magnezu (29%), potasu (20%), sodu (29%) i wapnia (22%)), jednak te objawy nie były na tyle poważne, aby spowodować objawy kliniczne lub objawy. W tym zakresie zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii. Rzadkie: anoreksja, hiponatremia. Nieznana częstotliwość: odwodnienie, zespół lizy nowotworu.

Układ nerwowy. Częste: neuropatia obwodowa, parestezje, obniżenie odruchów ścięgnistych, zaburzenia czucia, dysgezja.

Częstotliwość występowania neuropatii obwodowej po leczeniu karboplatyną wynosi 4%. U większości pacjentów neurotoksyczność ogranicza się do parestezji i obniżenia odruchów ścięgnistych. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat lub po wcześniejszym leczeniu cisplatyną częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych wzrasta. Parestezje, które występują przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną i są przede wszystkim spowodowane wcześniejszą terapią z zastosowaniem cisplatyny, mogą utrzymywać się lub nasilać się w trakcie leczenia karboplatyną.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które jednak często mogą być wyjaśnione jednoczesnym stosowaniem leków przeciwwymiotnych.

U 1% pacjentów obserwowano klinicznie istotne zaburzenia czucia (np. zaburzenia wzroku, zmiany smaku).

Częstotliwość występowania działań niepożądanych neurologicznych była wyższa u pacjentów, którzy otrzymywali karboplatynę w ramach terapii kombinowanej. Może to być związane z działaniem kumulatywnym.

Bardzo rzadkie: udar mózgu*. Nieznana częstotliwość: zaburzenia mózgowo-naczyniowe, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii#. Możliwe są halucynacje, lęk i koszmary (przerażające sny).

Oczy. Częste: w trakcie leczenia lekami zawierającymi związki platyny odnotowano tymczasowe zaburzenia wzroku, aż po całkowitą utratę wzroku. Te zaburzenia zazwyczaj występują tylko przy terapii zwiększoną dawką u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. W ramach badań monitorujących po rejestracji odnotowano przypadki rozwoju zapalenia nerwu wzrokowego.

Ucho i narząd równowagi. Bardzo częste: na podstawie badań audiometrycznych u 15% pacjentów po leczeniu karboplatyną obserwowano zaburzenia subkliniczne słuchu z ograniczeniami w górnym zakresie częstotliwości (4000–8000 Hz). Częste: kliniczna ototoksyczność. Tylko u 1% pacjentów występowały objawy kliniczne, które głównie objawiały się jako szum w uszach. U pacjentów ze zmniejszoną ostrością słuchu w wyniku leczenia cisplatyną zaburzenia słuchu mogą utrzymywać się lub nasilać.

Klinicznie istotna utrata słuchu obserwowana była u dzieci, które otrzymywały wyższe dawki karboplatyny niż zalecane, w połączeniu z innymi lekami powodującymi negatywny wpływ na słuch.

Nieznana częstotliwość: utrata słuchu.

Serце. Częste: choroby układu sercowo-naczyniowego*. Bardzo rzadkie: choroby układu sercowo-naczyniowego (niewydolność serca, zatorowość), choroby mózgowo-naczyniowe (udar mózgu) (związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem karboplatyny nie został ustalony), arytmia, nadciśnienie. Nieznana częstotliwość: niewydolność serca *, choroba niedokrwienna serca (np. zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie serca, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego), zespół Kounisa.

Naczynia. Nieznana częstotliwość: zatorowość*, nadciśnienie, hipotensja.

Dróg oddechowych, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Częste: zaburzenia oddechowe, włóknienie płuc z uciskającym bólem w klatce piersiowej i dusznością, choroba międzybłonkowa płuc, skurcz oskrzeli; należy to wziąć pod uwagę, jeśli można wykluczyć nadwrażliwość płuc.

Układ pokarmowy. Bardzo częste: wymioty, nudności, ból brzucha; u około 15% pacjentów obserwowano nudności bez wymiotów. 65% pacjentów zgłaszało wymioty, u jednej trzeciej z nich były one silne. Nudności i wymioty pojawiały się głównie 6–12 godzin po podaniu karboplatyny. Te objawy zazwyczaj ustępują po zastosowaniu leków przeciwwymiotnych i znikają zwykle w ciągu pierwszych 24 godzin po leczeniu. U jednej czwartej pacjentów nie występują ani nudności, ani wymioty. Tylko u 1% pacjentów obserwowano wymioty, które nie poddawały się leczeniu farmakologicznemu. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, szczególnie z zastosowaniem cisplatyny, wymioty występują częściej. Częstotliwość występowania wymiotów wzrasta również, gdy karboplatyna jest podawana jednocześnie z innymi lekami emetogennymi.

17% pacjentów zgłaszało dolegliwości bólowe w obszarze układu pokarmowego.

Częste: biegunka (8%), zaparcia (6%), mukozyt, zapalenienie przełyku. Nieznana częstotliwość: stomatyt, zapalenie trzustki#.

Układ wątrobowo-pęcherzykowy. Bardzo częste: zgłaszano zmiany funkcji wątroby lekkiego lub średniego nasilenia u około jednej trzeciej pacjentów z normalnymi początkowymi wartościami, którzy otrzymywali leczenie z zastosowaniem karboplatyny. Poziom fosfatazy zasadowej podnosi się częściej (u 24% pacjentów) niż poziom surowicy glutaminianowej oksaloacetatowej transaminazy (u 15% pacjentów), poziom alaninaminotransferazy w surowicy krwi lub poziom bilirubiny ogólnej (u 5% pacjentów). Większość odchyleń od normy spontanicznie normalizuje się w trakcie cyklu leczenia. U połowy pacjentów te zmiany były głównie lekkie i odwracalne.

W ograniczonej grupie pacjentów, którzy otrzymywali wysokie dawki karboplatyny w postaci zastrzyków i którym wykonano autologiczną transplantację szpiku kostnego, odnotowano zaburzenia wskaźników funkcji wątroby. Rzadkie: ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (w tym ostre martwice wątroby) pojawiają się po przyjęciu wyższych dawek karboplatyny niż zalecane.

Skóra i tkanka podskórna. Częste: łysienie, choroby skóry. Rzadkie: egzfoliatywny zapalenie skóry. Nieznana częstotliwość: pokrzywka, wysypka, rumień, swędzenie.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna. Częste: choroby układu mięśniowo-szkieletowego. Rzadkie: mialgia, artreagia.

Nerki i drogi moczowe. Bardzo częste: zaburzenia funkcji nerek z klirem kreatyniny < 60 ml/min, podwyższenie poziomu azotu mocznika we krwi.

Częste: zaburzenia układu moczowo-płciowego, hiperurykemia, podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy wystąpiło u 6% pacjentów, podwyższenie azotu mocznika we krwi – u 14% oraz kwasu moczowego – u 5% pacjentów. Jednak

te zjawiska były zazwyczaj lekkiego stopnia i odwracalne u około połowy pacjentów. Klirens kreatyniny okazał się najbardziej wrażliwym wskaźnikiem funkcji nerek u pacjentów, którzy otrzymywali wstrzykiwania karboplatyny: u 27% pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem 60 ml/min lub wyższym występowało obniżenie klirensu kreatyniny podczas terapii karboplatyną.

U pacjentów, u których obserwowano ograniczoną funkcję nerek przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną, działanie nefrotoksyczne może występować częściej lub mieć cięższą postać.

Nie wiadomo, czy można skompensować to działanie za pomocą odpowiedniej hydratacji. W przypadku zaburzeń funkcji nerek średniego (klirens kreatyniny 41–59 ml/min) lub ciężkiego (klirens kreatyniny 16–40 ml/min) stopnia należy zmniejszyć dawkę lub przerwać przyjmowanie leku.

Stosowanie karboplatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z kliremsem kreatyniny ≤ 15 ml/min. Przy stosowaniu standardowych dawek występowanie zaburzeń funkcji nerek jest rzadkie. Ogólnie działanie nefrotoksyczne nie wymaga zmniejszenia dawki ani środków zapobiegawczych, takich jak podawanie dużych objętości płynów lub wymuszonego moczowania.

W przypadku istotnych odchyleń wyników badań nerek należy zmniejszyć dawki lub przerwać terapię karboplatyną – patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”. Hiperurykemia często występuje u pacjentów. Aby zmniejszyć stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, można stosować allopurinol. Zgłaszano przypadki hematurii, obrzęki.

Zaburzenia ogólnego stanu i reakcje w miejscu podania. Częste: osłabienie. Rzadkie: objawy grypopodobne, dreszcze, ból głowy. Nieznana częstotliwość: gorączka bez objawów infekcji, reakcje w miejscu zastrzyku, takie jak pieczenie, ból, zaczerwienienie, rumień, obrzęk, pokrzywka i martwica, niedowaga, ekstrawazacja w miejscu zastrzyku.

Badania. Bardzo częste: obniżenie klirensu kreatyniny, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej, podwyższenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej, odchylenia wskaźników funkcji wątroby, obniżenie zawartości sodu, potasu, wapnia i magnezu we krwi. Częste: podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny i poziomu mocznika we krwi.

* Skutek śmiertelny u <1%, śmiertelne zdarzenia sercowo-naczyniowe u <1%, w tym niewydolność serca, zatorowość i udar.

Dane z okresu pozarejestracyjnego.

Termin ważności. 18 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcjach „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób podania i dawki”.

Nie można stosować do podania leku systemów infuzyjnych, strzykawek i igieł do wstrzykiwań wykonanych z materiałów zawierających aluminium, ponieważ może to zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe leku.

Opakowanie.

Po 5 ml (50 mg) lub po 15 ml (150 mg), lub po 45 ml (450 mg), lub po 60 ml (600 mg) w fiolce; po 1 fiolce razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

(odpowiedzialny za wydanie serii)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

lub

Fareva Unterach GmbH

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.