Капецитабин шилпа

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАПЕЦИТАБИН ШИЛПА (CAPECITABINSHILPA)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), магния стеарат;

пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг – Opadry розовый 03А84408 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)); для таблеток по 500 мг – Opadry розовый 03А84598 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг светло-розового цвета, капсуловидной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «CAP» с одной стороны и «150» с другой стороны;

таблетки по 500 мг темно-розового цвета, капсуловидной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «CAP» с одной стороны и «500» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксичное производное фторпиримидина карбамата, пероральный пролекарство цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Заключительное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридила до тимидиловой кислоты, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействия на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожими. В 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание.

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации С_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Т_max составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение.

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что связывание с белками (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм.

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся преимущественно в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, однако обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрансформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. При колоректальных опухолях значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). По данным измерений активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. Согласно данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридиопропионовой кислоты (ФУПК). Заключительной реакцией является расщепление β-уридиопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина.

Выведение.

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия.

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновскому, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % — при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пожилой возраст. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C_max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). Также для ФБАЛ пациенты японской национальности имели C_max капецитабина ниже на 25 % и AUC ниже на 34 % по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака
  III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклиновые препараты;
• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклиновые препараты, или при наличии противопоказаний к лечению антрациклинами.

Противопоказания.

Тяжелые, включая неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПДГ) (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности или грудного вскармливания.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Одновременный прием силовудина или его структурных аналогов, таких как бривудин.

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, используемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Капецитабин следует назначать с осторожностью в сочетании с этими препаратами (например, с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания терапии капецитабином. По данным клинических исследований, после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг применение капецитабина приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и MHO на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин угнетает изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертывания крови (международный нормализованный коэффициент или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиниевая кислота/фолиевая кислота.

Фолиниевая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиниевая кислота влияет на фармакодинамику препарата Капецитабин Шилпа, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиниевой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) — только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с режима 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиниевой и фолиевой кислотами.

Силовудин и его аналоги.

В литературе описано клинически значимое взаимодействие между силовудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы силовудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецитабин Шилпа нельзя применять одновременно с силовудином или его структурными аналогами, такими как бривудин (см. раздел «Противопоказания»). Интервал между началом терапии капецитабином и окончанием лечения силовудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недель.

Антациды.

Изучали влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза лекарственного средства Капецитабин Шилпа составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина с оксалиплатином с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимых различий в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие «лекарственное средство – пища»

Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат Капецитабин Шилпа с пищей. Прием лекарственного средства Капецитабин Шилпа с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие, зависящее от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, синдромом ладонно-подошвенного эритродизестезии (кожные реакции на ладонях и подошвах, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, однако может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За пациентами с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, проводить регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение числа дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение числа дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение числа дефекаций ≥10/сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентерального питания. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и корректировать её при возникновении. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или при одновременном применении капецитабина с лекарственными средствами, обладающими известной нефротоксичностью. Острая почечная недостаточность вследствие дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) терапию капецитабином необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, вызвавших её (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводить при необходимости.

Синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии.

Синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии также известен как кожные реакции на ладонях и подошвах, ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии I степени не нарушает повседневную активность пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность пациента.

Синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль на ладонях и/или подошвах, и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии (степень II или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении синдрома ладонно-подошвенного эритродизестезии II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксина) не рекомендуется в целях симптоматического или вторичной профилактики синдрома ладонно-подошвенного эритродизестезии, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют, что декспантенол эффективен для профилактики синдрома ладонно-подошвенного эритродизестезии у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая желудочковую фибрилляцию, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении терапии капецитабином пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмиями и стенокардией необходимо соблюдать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении лекарственного средства Капецитабин Шилпа пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо соблюдать осторожность.

Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов.

При назначении препарата Капецитабин Шилпа пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение среднего значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, вследствие подавления капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушения функции печени.

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушения функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно точно установить, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут привести к полному или почти полному отсутствию ферментативной активности ДПД (по данным лабораторных анализов), наблюдается самый высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности, с гетерозиготными мутациями гена DPYD), если считается, что польза от применения капецитабина превышает риски (с учетом целесообразности назначения альтернативных режимов химиотерапии, не основанных на фторпиримидинах), следует лечить с особой осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, схожие с острым передозировкой (см. раздел «Передозировка»). При острой токсичности II–IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Применение препарата Капецитабин Шилпа может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина у пациентов, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять лекарственное средство Капецитабин Шилпа.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.

Панкреатит.

В литературе есть сообщения о случаях панкреатита после применения капецитабина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Капецитабин Шилпа может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидинов. В период беременности не следует применять лекарственное средство Капецитабин Шилпа.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. В грудном молоке кормящих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении лекарственным средством Капецитабин Шилпа рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство Капецитабин Шилпа может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Капецитабин Шилпа может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат принимать перорально, не позднее чем через 30 минут после приема пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Капецитабин Шилпа в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина следует распределять на два приема (по 1250 мг/м² поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, следует проводить перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. При комбинированной терапии начальную дозу капецитабина необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации следует назначать пациентам, получающим терапию капецитабином в комбинации с цисплатином или оксалоплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалоплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Капецитабин Шилпа рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Капецитабин Шилпа 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы лекарственного средства Капецитабин Шилпа 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы лекарственного средства Капецитабин Шилпа 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления при применении капецитабина можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Капецитабин Шилпа (путем прерывания лечения или уменьшения дозы препарата). Если доза была уменьшена, в дальнейшем её не следует увеличивать.

При токсических явлениях, которые, по мнению врача, вряд ли могут быть серьезными или угрожать жизни, например, алопеция, изменения вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе без прерывания лечения и без уменьшения дозы.

Пациентов, получающих лечение препаратом Капецитабин Шилпа, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л терапию капецитабином назначать не следует. Лечение следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы лекарственного средства Капецитабин Шилпа (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* согласно общим критериям токсичности (версия 1) Группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о синдроме ладонно-подошвенного эритемы и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Капецитабин Шилпа или другим лекарственным средством следует также отложить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Капецитабин Шилпа следует продолжать, а дозу других лекарственных средств — компонентов схемы — скорректировать в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы лечения — капецитабином можно продолжить лечение после достижения необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин Шилпа.

Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных о безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту-Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений II, III или IV степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина ниже 30 мл/мин терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степени, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась более высокая частота побочных реакций III и IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Капецитабин Шилпа в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций III и IV степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Капецитабин Шилпа до 75 % (950 мг/м² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет с пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселем дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² дважды в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром «рука-нога» (пальмар-плантарная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты проявлений.

Монотерапия капецитабином

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции включены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в объединённом анализе.

Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой соединительной ткани), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто – липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, снижение аппетита, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с панической реакцией, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, сонливость, головокружение, парестезии; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение равновесия, нарушение чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слёзного протока, нарушения роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – головокружение, боль в ухе.

Кардиальные нарушения: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, васоспазм.

Сосудистые расстройства: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, ощущение холода в конечностях.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных проб; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – синдром пальмар-плантарной эритродизестезии (на основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжёлый синдром пальмар-плантарной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, поражения ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожный красный волчанка; очень редко – тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательного аппарата, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – гипертермия, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отёк, утомление, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия капецитабином» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основании данных безопасности от более чем 3000 пациентов дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшиеся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Капецитабин Шилпа.

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – подавление костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто – нарушения сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, нечёткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – шум в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень часто – отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, боль в горле, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения уровня функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, поражения ногтевой пластины; часто – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, сонливость*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Травмы, отравления: часто – ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степени.

Отдельные побочные реакции

Синдром «рука-нога»

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром «рука-нога» всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировали у 53–60 % пациентов и у 63 % пациентов с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром «рука-нога» всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что синдром «рука-нога» всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201–288). С повышенным риском развития синдрома «рука-нога» при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).

Диарея

Возникновение диареи во время терапии капецитабином наблюдали у почти 50 % пациентов. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития синдрома «рука-нога» и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития синдрома «рука-нога» и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % — у пациентов без нарушения функции почек (N=268), 41 % — у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (N=257) и 54 % — у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (N=59)). У пациентов со средней степенью почечной недостаточности чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой степенью почечной недостаточности соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой степенью почечной недостаточности.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для таблеток по 150 мг:

по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке;

по 60 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Для таблеток по 500 мг:

по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке;

по 120 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Шилпа Медикеа Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия.