Capecitabina Shilpa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CAPECITABIN SHILPA (CAPECITABINSHILPA)

Composición:

Principio activo: capecitabina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg o 500 mg de capecitabina;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina (Avicel PH 101), croscarmelosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina (Avicel PH 102), estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: para comprimidos de 150 mg – Opadry rosa 03A84408 (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172)); para comprimidos de 500 mg – Opadry rosa 03A84598 (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos de 150 mg de color rosa claro, forma de cápsula, biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «CAP» en un lado y «150» en el otro;

comprimidos de 500 mg de color rosa oscuro, forma de cápsula, biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «CAP» en un lado y «500» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la pirimidina.

Código ATC L01B C06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidín carbamato, precursor oral de un compuesto citotóxico, el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa mediante varios pasos enzimáticos. La transformación final a 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo cual podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.

Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, del 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y del 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en el día 1 y en el día 14 fueron similares. En el día 14, el valor del AUC del 5-FU fue un 30-35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor que proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción.

Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, y posteriormente sufre biotransformación a los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-DFUR. La ingestión de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un impacto significativo sobre el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco a una dosis de 1250 mg/m² tras la ingestión de alimentos, en el día 14 las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y el AUC fue de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.

Reparto.

Estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.

Metabolismo.

La capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa a 5'-DFCT, que posteriormente se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9; N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8; N=8). En mediciones realizadas, la actividad de la timidina fosforilasa fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según datos de estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.

Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) formando dihidro-5-fluorouracilo (FUh2), compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPC). La reacción final es la escisión del FUPC por la β-ureidopropionasa a α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Eliminación.

El período de semivida (T1/2) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL es de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y la fecal el 2,6 %. El principal metabolito en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta en orina sin cambios.

Tratamiento combinado.

No se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.

Farmacocinética en grupos clínicos especiales.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas antes del inicio del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y ACT no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos disponibles para pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor del AUC del 5'-DFUR (aumento del AUC en un 35 % al reducirse el ACr en un 50 %) y del FBAL (aumento del AUC en un 114 % al reducirse el ACr en un 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Edad avanzada. Basándose en datos de análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron pacientes de un amplio rango de edad (27-86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. El AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en el AUC del FBAL), lo cual probablemente se deba a cambios en la función renal.

Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % menor y el AUC un 24 % menor en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Asimismo, para el FBAL, los pacientes japoneses presentaron una Cmáx de capecitabina un 25 % menor y un AUC un 34 % menor en comparación con pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal:

• cáncer de colon, en tratamiento adyuvante tras la cirugía para cáncer en
  estadio III (estadio C según Dukes);
• cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

• tratamiento de primera línea para cáncer gástrico diseminado, en combinación con agentes basados en platino.

Cáncer de mama:

• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras quimioterapia previa ineficaz que incluyó antraciclinas;
• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico como monoterapia tras quimioterapia ineficaz que incluyó taxanos y antraciclinas, o en caso de contraindicación para tratamiento con antraciclinas.

Contraindicaciones.

Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a tratamiento previo con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo. Deficiencia completa conocida de la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Periodo de embarazo o lactancia.

Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave.

Alteraciones hepáticas graves.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Administración concomitante de sorivudina o análogos estructurales como brivudina.

Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Interacción con otros medicamentos

Sustratos del citocromo P450 2C9.

No se han realizado estudios de interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto la warfarina. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina conjuntamente con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).

Anticoagulantes cumarínicos.

La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, y en algunos casos hasta un mes después de finalizarlo. En estudios clínicos, tras una dosis única de S-warfarina de 20 mg, el uso de capecitabina provocó un aumento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en el MHO. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se alteró, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que toman capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina de forma concomitante, se debe realizar un seguimiento detallado de los parámetros de coagulación (índice internacional normalizado o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Fenitoína.

Se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína cuando se administra conjuntamente con capecitabina, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que toman capecitabina junto con fenitoína, se recomienda controlar regularmente la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido folínico/ácido fólico.

El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinámica del medicamento Capecitabina Shilpa, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina: la dosis máxima tolerada de capecitabina en régimen de monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es solo de 2000 mg/m² por día. La toxicidad aumentada es posible al pasar del tratamiento con 5-FU/LV a un esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir un déficit de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Sorivudina y sus análogos.

En la literatura se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre sorivudina y 5-FU, como resultado de la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por sorivudina. Esta interacción puede potencialmente provocar un aumento letal de la toxicidad de los fluoropirimidinas. Por tanto, Capecitabina Shilpa no debe administrarse simultáneamente con sorivudina ni con análogos estructurales como brivudina (véase la sección «Contraindicaciones»). El periodo entre el inicio del tratamiento con capecitabina y la finalización del tratamiento con sorivudina o sus análogos estructurales debe ser de al menos 4 semanas.

Antiácidos.

Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5'-DFCR); no tienen efecto sobre los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.

Allopurinol.

Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-fluorouracilo, con posible disminución de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante de capecitabina y allopurinol.

Interferón alfa.

La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Shilpa es de 2000 mg/m² por día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m² por día), en comparación con 3000 mg/m² por día cuando se administra capecitabina como monoterapia.

Terapia radiante.

La dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día; cuando se combina con radioterapia para cáncer rectal, es de 2000 mg/m² por día con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de radioterapia de lunes a viernes.

Oxaliplatino.

Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni a la platino libre ni a la platino total.

Bevacizumab.

No se observó un efecto clínicamente significativo del bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción medicamento-alimento

Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar el medicamento Capecitabina Shilpa con alimentos. La ingestión del medicamento Capecitabina Shilpa con alimentos ralentiza la velocidad de absorción de la capecitabina.

Características de uso.

Efectos tóxicos dependientes de la dosis.

Los efectos tóxicos dependientes de la dosis se manifiestan en forma de diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.

Diarrea. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave, administrándoles rehidratación y restitución de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos convencionales (por ejemplo, loperamida). La diarrea de grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones hasta 4-6 veces al día o evacuaciones nocturnas; la diarrea de grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones hasta 7-9 veces al día o incontinencia fecal y malabsorción. La diarrea de grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥10 veces/día o diarrea masiva con sangre, o la necesidad de administración parenteral de líquidos. Si fuera necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si se presenta. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal o cuando se administra capecitabina junto con medicamentos conocidos por su nefrotoxicidad. La insuficiencia renal aguda debida a deshidratación puede ser potencialmente letal. En caso de aparición de deshidratación de grado II (o superior), el tratamiento con capecitabina debe interrumpirse inmediatamente y corregirse la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y el control o corrección de las causas precipitantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Ajustar la dosis si fuera necesario ante la aparición de efectos adversos precipitantes.

Síndrome mano-pie.

El síndrome mano-pie, también conocido como reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia, de grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento en las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o molestias leves.

El síndrome mano-pie de grado II se caracteriza por enrojecimiento doloroso y edema en las manos y/o pies, cuyas molestias interfieren con la actividad diaria del paciente.

El síndrome mano-pie de grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor intenso en las palmas de las manos y/o plantas de los pies, y/o molestias severas que impiden al paciente trabajar o realizar actividades cotidianas. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente. En caso de aparición del síndrome mano-pie de grado II o III, se debe suspender la administración de capecitabina hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome de grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y cisplatino con fines de tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto podría reducir la eficacia del cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.

Cardiotoxicidad.

El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con enfermedad isquémica cardiaca. Con el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedad cardiaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.

Hipocalcemia o hipercalcemia.

Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.

Enfermedades del sistema nervioso central o periférico.

Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos.

Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.

Anticoagulantes derivados de cumarina.

En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de S-warfarina (57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (razón normalizada internacional o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Alteraciones de la función hepática.

Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, el uso de capecitabina debe monitorizarse cuidadosamente en pacientes con alteración hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de tres veces el límite superior normal o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.

Alteraciones de la función renal.

La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteración renal de intensidad moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.

Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD).

A veces, debido al déficit de actividad de DPD, se ha observado una toxicidad grave inesperada (por ejemplo, estomatitis, diarrea, mucositis, neutropenia y neurotoxicidad) asociada con el 5-fluorouracilo (5-FU).

En pacientes con baja o nula actividad de DPD, enzima involucrada en el catabolismo del fluorouracilo, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o letales, inducidas por fluorouracilo. Aunque no es posible determinar con precisión el déficit de DPD, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o algunas combinaciones de mutaciones heterocigotas en el locus genético DPYD, que pueden causar ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD (según análisis de laboratorio), presentan el mayor riesgo de toxicidad mortal o potencialmente mortal, y a estos pacientes no se debe administrar capecitabina (ver sección «Contraindicaciones»). Para pacientes con ausencia total de actividad de DPD no existe una dosis con seguridad demostrada.

Los pacientes con déficit parcial de DPD (especialmente con mutaciones heterocigotas del gen DPYD) y cuando se considere que el beneficio del uso de capecitabina supera los riesgos (teniendo en cuenta la conveniencia de regímenes alternativos de quimioterapia no basados en fluoropirimidinas), deben tratarse con extrema precaución y someterse a un monitoreo frecuente con ajuste de dosis según la toxicidad. No hay suficientes datos para recomendar una dosis específica para pacientes con actividad parcial de DPD según pruebas específicas.

En pacientes con déficit de DPD no reconocido tratados con capecitabina, pueden presentarse manifestaciones de toxicidad potencialmente mortal, similares a una sobredosis aguda (ver sección «Sobredosis»). En caso de toxicidad aguda de grado II-IV, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción definitiva del tratamiento, basándose en la evaluación clínica de la aparición, duración y gravedad de la toxicidad observada.

Complicaciones oftalmológicas.

Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si clínicamente es necesario, se debe iniciar el tratamiento de los trastornos visuales.

Reacciones cutáneas graves.

La administración de capecitabina puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe interrumpir definitivamente el uso de capecitabina en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.

Dado que el medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, no debe administrarse capecitabina a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.

Eliminación de medicamento no utilizado o caducado: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse el medicamento por aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Pancreatitis.

En la literatura se han notificado casos de pancreatitis tras la administración de capecitabina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo en el feto. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Embarazo

No se ha estudiado el uso de capecitabina durante el embarazo, pero se puede suponer que su administración puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, capecitabina provocó efectos embrioletales y teratogénicos, que son efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. No se debe usar capecitabina durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si capecitabina pasa a la leche materna humana. En la leche de ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Por lo tanto, durante el tratamiento con capecitabina se recomienda suspender la lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de capecitabina sobre la fertilidad. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Capecitabina puede causar mareo, debilidad y náuseas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Capcitabina Shilpa solo debe ser prescrito por un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un seguimiento riguroso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.

El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

El medicamento se debe tomar por vía oral, no más de 30 minutos después de las comidas, acompañado con agua.

Monoterapia

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria inicial recomendada del medicamento Capcitabina Shilpa como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: tomar diariamente durante 2 semanas seguidas de una pausa de una semana. La dosis diaria total de capcitabina debe dividirse en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Terapia combinada

Cáncer de mama. En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). Se debe administrar premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, antes de la administración de docetaxel, según lo indicado en la instrucción de uso de docetaxel, a los pacientes que reciben la combinación de capcitabina más docetaxel.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de capcitabina debe reducirse a 800–1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el esquema de tratamiento combinado no afecta la dosis inicial de capcitabina.

Se deben prescribir medicamentos antieméticos y premedicación para asegurar una hidratación adecuada a los pacientes que reciben tratamiento con capcitabina en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en la instrucción de uso de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

La dosis del medicamento Capcitabina Shilpa debe calcularse según la superficie corporal.

En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de dosis durante el tratamiento») del medicamento Capcitabina Shilpa de 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Tabla 1

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capcitabina Shilpa 1250 mg/m² según la superficie corporal

Tabla 2

Cálculos de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capcitabina Shilpa 1000 mg/m² según la superficie corporal

Corrección de la dosis durante el tratamiento

Recomendaciones generales

Los fenómenos de toxicidad tras la administración de capecitabina pueden controlarse mediante tratamiento sintomático y/o modificaciones de la dosis del medicamento Capecitabina Shilpa (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha reducido la dosis, no debe aumentarse posteriormente.

En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o poner en peligro la vida, como alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.

Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con Capecitabina Shilpa que deben suspender el tratamiento si aparecen reacciones tóxicas moderadas o graves. Si por efectos tóxicos se han omitido varias tomas de capecitabina, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las omitidas.

Toxicidad hematológica

No debe administrarse capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos <1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas <100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento, en exámenes de laboratorio no planificados, se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos <1,0 × 10⁹/l o plaquetas <75 × 10⁹/l.

A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de toxicidad, de acuerdo con los criterios de clasificación de toxicidad. Estos criterios fueron desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTС, versión 1).

Tabla 3

Esquema de reducción de la dosis del medicamento Capecitabina Shilpa (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)

* según los Criterios Comunes de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Expertos en Investigación Clínica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios Comunes de Terminología para la Evaluación de la Gravedad de las Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias contra el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Ajuste de la dosis en caso de aparición de toxicidad durante la administración de capecitabina en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos

El ajuste de la dosis en caso de aparición de toxicidad durante la administración de capecitabina en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones de uso médico de los demás fármacos.

Al comienzo del tratamiento, si fuera necesario retrasar la terapia con el medicamento Capecitabina Shilpa u otro fármaco, también se debe posponer la administración de los demás medicamentos hasta que sea posible reanudar todos los componentes del régimen.

Si durante el tratamiento aparecen efectos tóxicos que, en opinión del médico, no están relacionados con la administración de capecitabina, se debe continuar el tratamiento con Capecitabina Shilpa y ajustar la dosis de los demás medicamentos del régimen según sus respectivas instrucciones de uso.

Si fuera necesario suspender otros medicamentos componentes del régimen, el tratamiento con capecitabina puede continuar una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la readministración de Capecitabina Shilpa.

Las recomendaciones indicadas se aplican a todas las indicaciones terapéuticas y a todos los grupos de pacientes.

Ajuste de la dosis en caso de aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos

El ajuste de la dosis en caso de aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones de uso médico de los demás fármacos.

Ajuste de la dosis en casos especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para poder recomendar un ajuste de dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.

Pacientes con alteración de la función renal

La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio). La frecuencia de reacciones adversas de grado III o IV aumenta en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Para pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min).

Se recomienda una monitorización cuidadosa y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado II, III o IV, así como un ajuste posterior de la dosis según la tabla 3. Si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con capecitabina debe interrumpirse. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia como para terapia combinada con capecitabina.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grados III y IV se presentaron con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.

Al utilizar capecitabina en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grados III y IV que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes de 60 años o más.

En el tratamiento con Capecitabina Shilpa en combinación con docetaxel, en pacientes mayores de 60 años se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados III y IV. Se recomienda reducir la dosis inicial de Capecitabina Shilpa al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en esta categoría de edad cuando se trate con capecitabina y docetaxel en combinación. Si no se observan efectos de toxicidad durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de ≥ 60 años, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.

Niños

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de capecitabina en niños.

Sobredosis

Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general se basa en datos procedentes de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en tratamiento adyuvante es comparable.

Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-pedal), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.

Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de aparición.

Monoterapia con capecitabina

A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales con 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se clasifican en el grupo correspondiente según su frecuencia total en el análisis combinado.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis (inflamación del tejido conectivo subcutáneo), amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: poco frecuentes – lipoma.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la relación internacional normalizada (INR)/prolongación del tiempo de protrombina.

Sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, disminución del apetito, hipertrigliceridemia.

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.

Sistema nervioso: frecuentes – cefalea, letargo, mareo, parestesias; poco frecuentes – afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos del equilibrio, alteración de la sensibilidad, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.

Órganos de la visión: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.

Sistema auditivo y del laberinto: poco frecuentes – vértigo, dolor de oído.

Alteraciones cardiacas: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular en torsade de pointes, bradicardia, vasoespasmo.

Trastornos vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío en extremidades.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome de eritrodisestesia palmar-pedal (basado en la experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmar-pedal persistente o grave puede eventualmente provocar la pérdida de las huellas dactilares (véase la sección «Instrucciones de uso»); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras cutáneas, erupción, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome de radiación reversible; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – dolor en extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del aparato musculoesquelético, debilidad muscular.

Riñón y sistema urinario: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de los niveles de creatinina en sangre.

Sistema reproductivo y mamas: poco frecuentes – hemorragia vaginal.

Trastornos generales: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edemas periféricos, malestar general, dolor en el pecho; poco frecuentes – edema, astenia, síntomas similares a la gripe, escalofríos, fiebre.

En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia con capecitabina» indican reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (grados III-IV), o reacciones adversas médicamente significativas.

Tratamiento combinado

A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas con monoterapia y/o que se observaron con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales.

Algunas reacciones adversas son frecuentes en la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse un aumento de estas reacciones adversas con el uso de Capecitabina Shilpa.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.

Sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.

Sistema nervioso: muy frecuentes – parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipoestesia.

Órganos de la visión: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – alteración visual, sequedad ocular, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa.

Sistema auditivo y del laberinto: frecuentes – tinnitus, pérdida auditiva.

Alteraciones cardiacas: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – edema en extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: muy frecuentes – angina, disestesia de la garganta; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipoestesia oral, molestias abdominales.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones de la lámina ungueal; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgias, mialgias, dolor en extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.

Riñón y sistema urinario: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos generales: muy frecuentes – fiebre, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor, astenia; frecuentes – inflamación de mucosas, dolor en extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor en el pecho, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.

*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados III-IV.

Reacciones adversas específicas

Síndrome mano-pie

Con el uso de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53-60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con el uso de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22-30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.

Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con el uso de capecitabina en monoterapia o en tratamiento combinado con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabina (IC del 95 %: 201-288). Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por incremento de 10 años), sexo femenino, buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥1).

Diarrea

La aparición de diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según los resultados de un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de diarrea en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por incremento de 10 años), sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con una reducción del riesgo de diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Cardiotoxicidad

Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basado en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.

Encefalopatía

Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabina, basada en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en 7 estudios clínicos, se asoció con la aparición de encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.

Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas de grados III y IV y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con pacientes menores de 60 años.

Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos demostró que, en todos los estudios combinados, con cada aumento de 10 años en la edad, se observó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie y diarrea, así como una disminución del riesgo de neutropenia.

Sexo

Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, combinando los datos de todos los estudios, demostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados III y IV relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % – en pacientes sin alteración de la función renal (N=268), 41 % – en pacientes con insuficiencia renal leve (N=257) y 54 % – en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=59)). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducción de dosis (44 %) en comparación con 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con el 5 % y 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para comprimidos de 150 mg:

10 comprimidos por blíster, 6 blísters por caja de cartón

60 comprimidos por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Para comprimidos de 500 mg:

10 comprimidos por blíster, 12 blísters por caja de cartón

120 comprimidos por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Shilpa Medicines Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad 4, Farmacéuticas Formulaciones SEZ, Parcela S-20 a S-26, Farmaceútica SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polapally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.