Capecitabina Shilpa
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CAPECITABINA SHILPA (CAPECITABINSHILPA)
Composizione:
Principio attivo: capecitabina;
1 compressa rivestita con film contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;
Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina (Avicel PH 101), croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina (Avicel PH 102), stearato di magnesio;
Rivestimento filmogeno: per compresse da 150 mg – Opadry rosa 03A84408 (ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)); per compresse da 500 mg – Opadry rosa 03A84598 (ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 150 mg di colore rosa chiaro, di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film, con impresso «CAP» su un lato e «150» sull'altro lato;
compresse da 500 mg di colore rosa scuro, di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film, con impresso «CAP» su un lato e «500» sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina.
Codice ATC L01B C06.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Capecitabina Shilpa – un derivato fluoropirimidinico non citotossico del carbamato, precursore orale di un composto citotossico: il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidina fosforilasi nel tessuto tumorale e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, probabilmente correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.
Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inoltre inibisce la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con maggiore proliferazione e con un più elevato metabolismo del 5-FU.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi da 502 a 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) nel giorno 1 e nel giorno 14 sono risultati simili. Nel giorno 14, l'indicatore AUC del 5-FU era del 30-35% più elevato. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento.
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR). L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un'influenza significativa sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del successivo metabolita 5-FU. Alla dose di 1250 mg/m² assunta dopo i pasti, nel giorno 14 le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono risultate rispettivamente di 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è risultato pari a 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34 ore, mentre l'AUC è risultata di 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3 µg × h/ml rispettivamente.
Distribuzione.
Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine (principalmente albumina) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo.
La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi in 5'-DFCR, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, enzima presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che in quelli normali, ma generalmente a livelli più bassi. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore colorettale e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma sanguigno era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra concentrazione nei tessuti sani e concentrazione nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). Misurazioni hanno mostrato che l'attività della timidina fosforilasi era 4 volte maggiore nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Studi immunohistochimici hanno indicato che la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.
Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando il diidro-5-fluorouracile (FUH2), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluorouridopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione dell'FUPA da parte della β-ureidopropionasi a α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.
Eliminazione.
Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il metabolita principale nelle urine è la FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma invariata.
Terapia combinata.
Non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica della capecitabina e del 5'-DFUR.
Farmacocinetica in gruppi clinici particolari.
È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche prima del trattamento, indice dello stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALAT e ACT non hanno avuto un'influenza statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con metastasi epatiche. Secondo dati di studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica.
Pazienti con compromissione renale. In pazienti oncologici con insufficienza renale di grado da lieve a grave, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con riduzione del 50% della CC). La FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Età avanzata. Sulla base di dati di analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti in un ampio intervallo d'età (27-86 anni), di cui 234 pazienti (46%) di età pari o superiore a 65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzionalità renale.
Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax della capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto ai pazienti di razza caucasica (N=22). Per quanto riguarda FBAL, i pazienti giapponesi presentavano una Cmax della capecitabina inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro del colon, cancro colorettale:
- cancro del colon in terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per cancro allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
- cancro colorettale metastatico.
Cancro gastrico:
- trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato in combinazione con agenti a base di platino.
Cancro al seno:
- cancro al seno localmente avanzato o metastatico, in combinazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace contenente agenti antraciclinici;
- cancro al seno localmente avanzato o metastatico come monoterapia dopo chemioterapia inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.
Controindicazioni.
Gravi, comprese reazioni impreviste, in seguito a trattamento con fluoropirimidine in anamnesi. Ipersensibilità al capécitabine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o al fluorouracile. Carenza completa nota di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Gravidanza o allattamento.
Grave leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Assunzione contemporanea di sorivudina o suoi analoghi strutturali come brivudina.
Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale utilizzato in associazione.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Gli studi sull’interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.
Interazioni con altri medicinali
Substrati del citocromo P450 2C9.
Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, ad eccezione della warfarina. È necessario somministrare capecitabina con cautela insieme a questi farmaci (ad esempio fenitoina).
Anticoagulanti cumarinici.
La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarina e fenprocumone), il che può portare a alterazioni dei parametri di coagulazione e a emorragie, già dopo alcuni giorni o mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in singoli casi, anche entro un mese dal termine del trattamento. Dati da studi clinici mostrano che, dopo somministrazione singola di S-warfarina alla dose di 20 mg, l’uso di capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC della warfarina del 57% e dell’MHO del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarina non è alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.
Fenitoina.
Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione, in seguito a somministrazione concomitante di capecitabina e fenitoina. Nei pazienti che assumono capecitabina contemporaneamente alla fenitoina, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.
Acido folinico/acido folico.
L’acido folinico non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica del medicinale Capecitabina Shilpa, il che può portare a un aumento della tossicità della capecitabina: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per os due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un’aumentata tossicità può verificarsi nel passaggio da 5-FU/LV a uno schema terapeutico con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’uso di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.
Sorivudina e suoi analoghi.
È descritta in letteratura un’interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della sorivudina. Tale interazione può potenzialmente portare a un potenziamento letale della tossicità dei fluoropirimidinici. Pertanto, Capecitabina Shilpa non deve essere somministrata contemporaneamente a sorivudina o ai suoi analoghi strutturali come brivudina (vedere paragrafo «Controindicazioni»). L’intervallo tra l’inizio della terapia con capecitabina e la fine del trattamento con sorivudina o suoi analoghi strutturali deve essere di almeno 4 settimane.
Antiacidanti.
È stato studiato l’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di uno dei suoi metaboliti (5'-DFCR); non influiscono invece sui tre principali metaboliti (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.
Allopurinolo.
È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Per questo motivo, si deve evitare l’assunzione concomitante di capecitabina e allopurinolo.
Interferone alfa.
La dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Shilpa è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando la capecitabina viene somministrata come monoterapia.
Terapia radiante.
La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con regime di radioterapia continuo o con ciclo settimanale di 6 settimane, da lunedì a venerdì.
Ossalaplatino.
Nell’uso combinato di capecitabina e ossalaplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, alla platina libera e alla platina totale.
Bevacizumab.
Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di ossalaplatino.
Interazione tra medicinale e alimenti
Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capecitabina con i pasti, si raccomanda di assumere il medicinale Capecitabina Shilpa con i pasti. L’assunzione del medicinale Capecitabina Shilpa con i pasti rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina.
Caratteristiche di impiego.
Effetti tossici dipendenti dalla dose.
Gli effetti tossici dipendenti dalla dose si manifestano con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l’interruzione completa del farmaco, anche se potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento.
Diarea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a reidratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTCAE, versione 2) è definita come aumento del numero di evacuazioni a 4-6 al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è definita come aumento del numero di evacuazioni a 7-9 al giorno, incontinenza fecale o malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come aumento del numero di evacuazioni ≥10 al giorno o diarrea massiva con sangue, oppure necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale o quando il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad agenti farmacologici noti per la loro nefrotossicità. L’insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata la correzione della disidratazione. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo delle cause scatenanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La dose deve essere aggiustata se necessario in caso di comparsa di effetti avversi scatenanti.
Sindrome mano-piede.
La sindrome mano-piede, nota anche come reazioni cutanee mano-piede o eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia, di grado I non interferisce con l’attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, edema o arrossamento asintomatico delle mani e/o dei piedi e/o con disagio.
La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l’attività quotidiana del paziente.
La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, vesciche e dolore acuto delle mani e/o dei piedi e/o grave disagio che impedisce al paziente di lavorare o svolgere le attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguente difficoltà nell’identificazione del paziente. In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l’assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento fino al grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente capecitabina e cisplatino, l’uso della vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o la profilassi secondaria della sindrome mano-piede non è raccomandato, poiché dati pubblicati indicano che ciò può ridurre l’efficacia del cisplatino. Alcuni dati suggeriscono che il dexpanthenol sia efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con capecitabina.
Cardiotoxicità.
Lo spettro di cardiotoxicità associato al trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell’ECG (inclusi rari casi di allungamento dell’intervallo QT). Questi effetti avversi sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Durante l’uso di capecitabina sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia. È necessaria cautela nell’uso di capecitabina in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie o angina pectoris.
Ipo- o ipercalcemia.
Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia.
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.
È necessaria cautela nell’uso del medicinale Capecitabina Shilpa in pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
Diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti.
È necessaria cautela nell’uso del medicinale Capecitabina Shilpa in pazienti con diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti, poiché l’uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.
Anticoagulanti derivati dalle cumarine.
In uno studio sull’interazione con una singola dose di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) media del S-warfarin (+57%), indicando un’interazione probabilmente dovuta all’inibizione da parte della capecitabina dell’isoenzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.
Alterazioni della funzionalità epatica.
A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’uso di capecitabina deve essere attentamente monitorato nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si osserva un’iperbilirubinemia superiore a tre volte il limite superiore della norma o un aumento dell’attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l’uso di capecitabina deve essere sospeso. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l’attività delle transaminasi epatiche tornano al di sotto dei limiti indicati.
Alterazioni della funzionalità renale.
La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.
Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD).
A volte, a causa della carenza di attività della DPD, si è osservata una tossicità grave inattesa (ad esempio, stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-fluorouracile (5-FU).
Nei pazienti con bassa attività o assenza di attività della DPD, enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o letali, indotte dal fluorouracile. Sebbene la carenza di DPD non possa essere determinata con precisione, è noto che i pazienti con specifiche mutazioni omozigoti o alcune combinazioni di mutazioni eterozigoti nel locus genetico DPYD, che possono causare assenza totale o quasi totale di attività enzimatica della DPD (secondo definizione di test di laboratorio), presentano il rischio più elevato di tossicità potenzialmente letale o letale, e a questi pazienti non deve essere somministrata la terapia con capecitabina (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per i pazienti con assenza completa di attività della DPD non esiste una dose con sicurezza dimostrata.
I pazienti con carenza parziale di DPD (in particolare con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e nei quali si ritiene che il beneficio dell’uso di capecitabina superi i rischi (considerando l’opportunità di prescrivere regimi di chemioterapia alternativi non basati su fluoropirimidine), devono essere trattati con estrema cautela e sottoposti a monitoraggio frequente con aggiustamento della dose in base alla tossicità. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare una specifica dose per i pazienti con attività parziale della DPD in base a test specifici.
Nei pazienti con carenza di DPD non riconosciuta, trattati con capecitabina, possono manifestarsi sintomi di tossicità potenzialmente letale, simili a un sovradosaggio acuto (vedere la sezione «Sovradosaggio»). In caso di tossicità acuta di grado II-IV, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Si deve considerare l’interruzione definitiva del trattamento, basandosi sulla valutazione clinica dell’insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata.
Complicanze oftalmologiche.
Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per possibili complicanze oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di patologie oculari pregresse. In caso di necessità clinica, deve essere iniziato il trattamento delle alterazioni visive.
Reazioni cutanee gravi.
L’uso del medicinale Capecitabina Shilpa può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L’uso di capecitabina deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante il trattamento.
Poiché il medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, il medicinale Capecitabina Shilpa non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: l’ingresso del medicinale nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.
Pancreatite.
Sono stati riportati casi di pancreatite dopo l’uso di capecitabina.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne
Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Gravidanza
L’uso di capecitabina in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l’uso del medicinale Capecitabina Shilpa possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato effetti embrioletrali e teratogeni, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Il medicinale Capecitabina Shilpa non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se capecitabina passi nel latte materno umano. Nel latte di topi allattanti sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e dei suoi metaboliti. Pertanto, durante il trattamento con il medicinale Capecitabina Shilpa, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto della capecitabina sulla fertilità. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Il medicinale ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il medicinale Capecitabina Shilpa può causare capogiri, debolezza e nausea.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Il medicinale Capecitabina Shilpa deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Il medicinale va assunto per via orale, non più tardi di 30 minuti dopo i pasti, con acqua.
Monoterapia
Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno. La dose giornaliera raccomandata iniziale di Capecitabina Shilpa come terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assunzione quotidiana per 2 settimane, seguita da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di capecitabina deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
Terapia combinata
Cancro al seno. In combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in combinazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, in conformità con il foglio illustrativo di docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.
Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico. Nelle terapie combinate, la dose iniziale di capecitabina deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno con somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² al giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L’aggiunta di bevacizumab al regime di trattamento combinato non influenza la dose iniziale di capecitabina.
Ai pazienti sottoposti a terapia con capecitabina in combinazione con cisplatino o ossalaplatino devono essere somministrati farmaci antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, prima della somministrazione di cisplatino, in conformità con il foglio illustrativo di cisplatino e ossalaplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
La dose di Capecitabina Shilpa deve essere calcolata in base alla superficie corporea.
Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose iniziale standard e ridotta (vedere «Adeguamento posologico durante il trattamento») di Capecitabina Shilpa a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabella 1
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capecitabina Shilpa 1250 mg/m² in base alla superficie corporea
| Dose 1250 mg/m2 (2 volte al giorno) |
|||||
| Superficie corporea, m2 |
Dose completa 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattino e sera) |
Dose ridotta (75 %) 950 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 625 mg/m2 |
|
| Dose per 1 assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dose per 1 assunzione, mg |
Dose per |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27-1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39-1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53-1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67-1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79-1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93-2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07-2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Tabella 2
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capecitabina Shilpa 1000 mg/m² in base alla superficie corporea
| Superficie corporea, m2 |
Dosaggio 1000 mg/m2 (2 volte al giorno) |
||||
| Dosaggio completo 1000 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattino e sera) |
Dosaggio ridotto (75 %) 750 mg/m2 |
Dosaggio ridotto (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dosaggio per assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosaggio per assunzione, mg |
Dosaggio per assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27-1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39-1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53-1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67-1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79-1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93-2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07-2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Adattamento della dose durante il trattamento
Raccomandazioni generali
Gli effetti di tossicità associati all'uso di capecitabina possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di Capecitabina Shilpa (interruzione temporanea o riduzione della dose). Se la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata successivamente.
Il trattamento può proseguire alla stessa dose senza interrompere la terapia né ridurre la dose del medicinale in caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, difficilmente possono essere gravi o mettere in pericolo la vita del paziente, ad esempio alopecia, alterazioni del gusto, cambiamenti delle unghie.
I pazienti in trattamento con Capecitabina Shilpa devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune somministrazioni di capecitabina, le dosi omesse non devono essere recuperate in seguito.
Tossicità ematologica
Ai pazienti con livelli iniziali di neutrofili <1,5 × 109/l e/o piastrine <100 × 109/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se durante il trattamento, in seguito a esami ematochimici effettuati in modo non programmato, si riscontra una riduzione dei neutrofili <1,0 × 109/l o delle piastrine <75 × 109/l.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, secondo i criteri delle manifestazioni tossiche. I criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC СТС, versione 1).
Tabella 3
Schema di riduzione della dose del medicinale Capecitabina Shilpa (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)
| Grado di tossicità* |
Modifica della dose durante il ciclo di trattamento |
Adeguamento della dose per il ciclo successivo (% della dose iniziale) |
| Grado I |
Non modificare la dose |
Non modificare la dose |
| Grado II |
||
|
Interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0-1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Sospendere il medicinale |
non utilizzare |
| Grado III |
||
|
Interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0-1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Sospendere il medicinale |
non utilizzare |
| Grado IV |
||
|
Sospendere il medicinale oppure, se necessario proseguire il trattamento per motivi legati al paziente, interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0-1 |
50 % |
|
Sospendere il medicinale |
non utilizzare |
* secondo i criteri generali di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindrome mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».
Modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso di capecitabina in ciclo di tre settimane in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso di capecitabina in ciclo di tre settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali.
All'inizio del ciclo di trattamento, se necessario ritardare la terapia con Capecitabina Shilpa o con un altro medicinale, si deve rinviare anche la somministrazione degli altri farmaci fino al momento in cui sia possibile riprendere tutti i componenti del regime terapeutico.
In caso di tossicità durante il trattamento ritenuta dal medico non correlata all'uso di capecitabina, la terapia con Capecitabina Shilpa deve essere continuata e deve essere effettuata la correzione della dose degli altri medicinali componenti il regime terapeutico, secondo le istruzioni per l'uso.
Se necessario interrompere gli altri medicinali componenti il regime terapeutico, la capecitabina può essere continuata una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa della somministrazione di Capecitabina Shilpa.
Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.
Modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali.
Correzione della dose in casi particolari
Pazienti con compromissione della funzione epatica
I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con compromissione della funzione epatica sono insufficienti per fornire raccomandazioni sulla correzione della dose. Non vi sono informazioni sulla compromissione della funzione epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Pazienti con compromissione della funzione renale
La capecitabina è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di effetti avversi di grado III o IV aumenta nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale non è necessaria alcuna riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.
Si raccomanda un rigoroso monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento in caso di effetti avversi di grado II, III o IV, con successiva correzione della dose secondo la tabella 3. Se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto. Le raccomandazioni per la correzione della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.
Pazienti anziani
Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nella monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti avversi di grado III e IV correlati al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.
Nell’uso di capecitabina in combinazione con altri medicinali nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di effetti avversi di grado III e IV di tossicità, che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
Nel trattamento con Capecitabina Shilpa in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di effetti avversi di grado III e IV di tossicità. Ai pazienti di questa fascia d’età sottoposti a terapia combinata con capecitabina e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capecitabina Shilpa al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina nei pazienti di età ≥ 60 anni in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.
Bambini
La sicurezza e l'efficacia della capecitabina nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio
Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché depressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard atte a correggere le manifestazioni cliniche e prevenire complicanze possibili.
Effetti indesiderati.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo si basa sui dati di oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in regime di monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.
Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento comprendono reazioni a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento del danno renale in pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.
Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di incidenza.
Monoterapia con Capecitabina Shilpa
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con Capecitabina Shilpa, basati sull’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati assegnati al gruppo di frequenza appropriato in base alla frequenza complessiva riscontrata nell’analisi combinata.
Infezioni e infestazioni: comune – herpes (infezione virale), rinite faringea, infezioni delle basse vie respiratorie; non comune – sepsi, infezioni del tratto urinario, cellulite (infiammazione del tessuto connettivo sottocutaneo), tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate: non comune – lipoma.
Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune – anemia, neutropenia; non comune – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)/prolungamento del tempo di protrombina.
Disturbi del sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – anoressia; comune – disidratazione, riduzione del peso corporeo; non comune – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, riduzione dell’appetito, ipertrigliceridemia.
Disturbi psichici: comune – insonnia, depressione; non comune – confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, umore depressivo, riduzione del libido.
Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, letargia, capogiri, parestesie; non comune – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, alterazioni della sensibilità, neuropatia periferica; molto raro – leucoencefalopatia tossica.
Disturbi della vista: comune – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comune – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; raro – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.
Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non comune – vertigini, dolore all’orecchio.
Disturbi cardiaci: non comune – angina instabile, angina, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; raro – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.
Disturbi vascolari: comune – tromboflebite; non comune – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate, sensazione di freddo agli arti.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – dispnea, epistassi, tosse, rinite; non comune – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.
Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; comune – emorragia gastrointestinale, stitichezza, dolore nell’area superiore dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comune – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’area inferiore dell’addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.
Disturbi epatobiliari: comune – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune – ittero; raro – insufficienza epatica ed epatite colestasica.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – sindrome eritrodisestesica palmo-plantare (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-plantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»); comune – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzioni maculari, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comune – formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione reversibile; raro – lupus eritematoso cutaneo; molto raro – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comune – edema articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità del sistema muscoloscheletrico, debolezza muscolare.
Disturbi renali e urinari: non comune – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia.
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – emorragia vaginale.
Disturbi generali: molto comune – debolezza, astenia; comune – ipertermia, edemi periferici, malessere, dolore al torace; non comune – edema, prostrazione, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.
Nel presente contesto, gli «effetti indesiderati comuni» nella sezione «Monoterapia con Capecitabina Shilpa» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado III-IV), o effetti indesiderati clinicamente significativi.
Terapia combinata
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di Capecitabina Shilpa in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche, sulla base dei dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, in aggiunta a quelli già segnalati con la monoterapia e/o osservati con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Alcuni effetti indesiderati sono comuni con la chemioterapia (ad esempio, neuropatia periferica sensitiva con docetaxel o ossalaplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di Capecitabina Shilpa.
Infezioni e infestazioni: comune – herpes zoster, infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezioni delle alte vie respiratorie, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.
Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto comune – neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; comune – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.
Disturbi del sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – riduzione dell’appetito; comune – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.
Disturbi psichici: comune – disturbi del sonno, irrequietezza.
Disturbi del sistema nervoso: molto comune – parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensitiva, alterazione del gusto, cefalea; comune – neurotossicità, tremore, nevralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.
Disturbi della vista: molto comune – lacrimazione; comune – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, visione offuscata.
Disturbi dell’orecchio e del labirinto: comune – acufeni, perdita dell’udito.
Disturbi cardiaci: comune – fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio.
Disturbi vascolari: molto comune – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; comune – vampate, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – angina, disestesia della faringe; comune – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.
Disturbi gastrointestinali: molto comune – stitichezza, dispepsia; comune – emorragia delle alte vie gastrointestinali, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’area inferiore dell’addome, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesie orali, disagio addominale.
Disturbi epatobiliari: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia, alterazioni dell’unghia; comune – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgie, mialgie, dolore agli arti; comune – dolore alla mascella, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare.
Disturbi renali e urinari: comune – ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina, disuria; raro – insufficienza renale acuta da disidratazione (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Disturbi generali: molto comune – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore, astenia; comune – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore generale, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.
Lesioni, avvelenamenti e procedure: comune – contusione.
*La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo effetti indesiderati di grado III-IV.
Effetti indesiderati specifici
Sindrome mano-piede
Con l’uso di Capecitabina Shilpa alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53-60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con Capecitabina Shilpa/docetaxel. Con l’uso di Capecitabina Shilpa alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità è stata osservata nel 22-30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con Capecitabina Shilpa.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità con l’uso di Capecitabina Shilpa in monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti, in media dopo 239 giorni dall’inizio del trattamento con Capecitabina Shilpa (IC 95% 201-288). Le seguenti covariate sono risultate statisticamente associate a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di Capecitabina Shilpa (in grammi), riduzione della dose cumulativa di Capecitabina Shilpa (0,1*kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥1).
Diarrea
La diarrea durante la terapia con Capecitabina Shilpa è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. Secondo i risultati di una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici, le seguenti covariate sono risultate statisticamente associate a un rischio aumentato di sviluppare diarrea in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di Capecitabina Shilpa (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. Le seguenti covariate sono risultate statisticamente associate a una riduzione del rischio di diarrea: aumento della dose cumulativa di Capecitabina Shilpa (0,1*kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.
Cardiotoxicità
Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% con la monoterapia con Capecitabina Shilpa, sulla base dell’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II nel carcinoma colorettale metastatico e nel carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, morte improvvisa.
Encefalopatia
Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con Capecitabina Shilpa, sulla base dell’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti in 7 studi clinici, è stata associata all’insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.
Effetti indesiderati in popolazioni particolari
Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥60 anni sottoposti a monoterapia con Capecitabina Shilpa o a trattamento combinato con Capecitabina Shilpa e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado III e IV e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età <60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥60 anni sottoposti a trattamento combinato con Capecitabina Shilpa e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età <60 anni.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che negli studi di tutte le combinazioni, con l’aumento dell’età (incremento di 10 anni), si è osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, nonché una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici, con l’aggregazione dei dati di tutti gli studi, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente associato a un rischio aumentato di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, nonché a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con compromissione della funzione renale
Nei pazienti con compromissione della funzione renale prima dell’inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con Capecitabina Shilpa (per carcinoma colorettale), si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata, è stata più frequente la necessità di riduzione della dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e si è osservata una maggiore interruzione precoce del trattamento (21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazioni della funzione renale e con insufficienza renale lieve.
Durata della validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezione.
Per compresse da 150 mg:
10 compresse in blister, 6 blister in una confezione di cartone
60 compresse in flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.
Per compresse da 500 mg:
10 compresse in blister, 12 blister in una confezione di cartone
120 compresse in flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Shilpa Medica Limited, India.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, plots S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.