Kapacytabin Shilpa

INSTRUKCJA stosowania leku KAPACYTABIN SHILPA (CAPECITABINSHILPA)

Skład:

substancja czynna: kapacytabin;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabinu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa (Avicel PH 101), sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy (natrium kroskarboksymeloza), hipromeloza, celuloza mikrokryształowa (Avicel PH 102), stearyna magnezu;

powłoka filmowa: dla tabletek 150 mg – Opadry różowy 03A84408 (hipromeloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)); dla tabletek 500 mg – Opadry różowy 03A84598 (hipromeloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki 150 mg – jasnoróżowe, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe tabletki powlekane, z tłoczeniem „CAP” z jednej strony i „150” z drugiej strony;

tabletki 500 mg – ciemnoróżowe, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe tabletki powlekane, z tłoczeniem „CAP” z jednej strony i „500” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny.

Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Kapacytabin – nietoksyczny pochodny fluoropirydynowy karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego 5-fluorouracylu (5-FU). Kapacytabin aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczne przekształcenie do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminydynofosforanazy w tkance nowotworowej, jak również w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworowych u ludzi kapacytabin wykazał efekt synergiczny w połączeniu z doksztakselem, co może być związane ze zwiększoną aktywnością tyminydynofosforanazy wywołaną przez doksztaksel.

Dane świadczą o tym, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tydydylowego, co z kolei przeszkadza w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tydyny, co sprzyja niestabilnemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapacytabinu została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabinu, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1. i 14. były podobne. W dniu 14. wskaźnik AUC 5-FU był o 30–35 % wyższy. Zmniejszenie dawki kapacytabinu prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób większy niż proporcjonalny do dawki, z powodu nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnym kapacytabin jest szybko i całkowicie wchłaniany, po czym następuje jego biotransformacja do metabolitów 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabinu, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku w dawce 1250 mg/m² po posiłku w dniu 14. maksymalne stężenia Cmax kapacytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił odpowiednio 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3 μg × godz/ml.

Rozkład

Badania osocza ludzkiego in vitro wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) kapacytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54 %, 10 %, 62 % i 10 %.

Metabolizm

Metabolizowany w wątrobie pod wpływem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalizowana zachodzi dzięki tyminydynofosforanazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalizowaną znajdują się zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabinu do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumieniowych guza. Po doustnym zastosowaniu kapacytabinu pacjentom z rakiem kolorektalnym stosunek stężenia 5-FU w guzach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). W pomiarach aktywność tyminydynofosforanazy była 4 razy wyższa w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Dane badań immunohistochemicznych wskazują, że większość tyminydynofosforanazy lokalizuje się w komórkach strumieniowych guza.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydroperydynynodehydrogenazy (DPD) z powstaniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUN2). Dihydroperydynynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-mocznikopropionazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydalana jest z moczem. Aktywność dihydroperydynynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do nasilenia toksyczności kapacytabinu.

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapacytabinu, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 i 3,23 godziny. Kapacytabin i metabolity kapacytabinu są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5 %, z kałem – 2,6 %. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57 % podanej dawki. Około 3 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Terapia skojarzona

Nie stwierdzono wpływu kapacytabinu na farmakokinetykę doksztakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksztakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapacytabinu i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po leczeniu kapacytabinem w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy osoczowej, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, biodostępność kapacytabinu i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Przy różnym (od łagodnego do ciężkiego) stopniu niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wielkość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35 % przy zmniejszeniu KK o 50 %) i FBAL (zwiększenie AUC o 114 % przy zmniejszeniu KK o 50 %). FBAL – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Na podstawie danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46 %) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20 % wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15 %), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabinu dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapacytabinu była niższa o 36 %, a AUC – o 24 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Również dla FBAL pacjenci japońskiej narodowości mieli Cmax kapacytabinu niższą o 25 % i AUC niższą o 34 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy – leczenie adjuwantowe po leczeniu chirurgicznym raka w stadium III (stadium C wg Dukes);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi w połączeniu z doksytakselą po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taksoidy i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do leczenia antracyklinami.

Przeciwwskazania.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirymidynami w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik preparatu, lub fluorouracyl. Znana pełna brak aktywności dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Jednoczesne stosowanie soriwudyny lub jej strukturalnych analogów typu briwudyna.

Przeciwwskazania do stosowania dowolnego leku stosowanego w połączeniu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami

Substraty cytochromu P450 2C9.

Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były przeprowadzane. Stosowanie kapacytabiny należy zachować ostrożność w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn.

Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrzepliwych pośrednich (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. Dane z badań klinicznych wskazują, że jednorazowe podanie S-warfaryny w dawce 20 mg w połączeniu z kapacytabiną prowadziło do zwiększenia AUC warfaryny o 57% i MHO o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów stosujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi ( międzynarodowym współczynnik normalizacji lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Fenytoina.

Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i fenytoiny donoszono o pojedynczych przypadkach wzrostu stężenia fenytoiny w osoczu, towarzyszących wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.

Kwas folinowy/kwas foliowy.

Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę leku Kapacytabin Shilpa, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w trybie monoterapii przy dawkowaniu przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) – tylko 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z reżimu 5-FU/LV na terapię kapacytabiną. Może to również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego z powodu podobieństwa między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Soriwudyna i jej analogi.

W literaturze opisano klinicznie istotną interakcję między soriwudyną a 5-FU wynikającą z hamowania dihydropirymidynodehydrogenazy przez soriwudynę. Taka interakcja może potencjalnie prowadzić do śmiertelnego nasilenia toksyczności fluoropirymidyn. Dlatego leku Kapacytabin Shilpa nie można stosować jednocześnie z soriwudyną ani jej strukturalnymi analogami, takimi jak briwudyna (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Okres między rozpoczęciem terapii kapacytabiną a zakończeniem leczenia soriwudyną lub jej strukturalnymi analogami powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie.

Antyacidy.

Badano wpływ antyacidyłów zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny. Antyacidy zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z jej metabolitów (5'-DFCR) w osoczu krwi; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol.

Obserwowano interakcję między allopurynomolem a 5-fluorouracylem, która może prowadzić do obniżenia skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kapacytabiny i allopurynomolu.

Interferon alfa.

Maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabin Shilpa wynosi 2000 mg/m² na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z interferonem alfa-2a (3 mln JEDN./m² na dobę) w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kapacytabiny w trybie monoterapii.

Leczenie promieniowaniem.

Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w trybie monoterapii przy dawkowaniu przerywanym wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy jednoczesnym stosowaniu z leczeniem promieniowaniem raka odbytu – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu leczenia promieniowaniem lub 6-tygodniowym cyklu leczenia promieniowaniem od poniedziałku do piątku.

Oksalipłatin.

Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i oksalipłatinu z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę ani jej metabolity, wolną platynę i całkowitą platynę.

Bevacizumab.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksalipłatinu.

Interakcja „lek – pokarm”

Ponieważ istniejące dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie leku Kapacytabin Shilpa z posiłkiem. Przyjmowanie leku Kapacytabin Shilpa z posiłkiem powoduje spowolnienie szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Toxiczność zależna od dawki.

Toxiczność zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem dłoniowo-stopy (reakcje skórne dłoniowo-stopy, erytrodyzestezja dłoniowo-stopy). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może zaistnieć konieczność dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. U pacjentów z ciężką biegunką należy prowadzić dokładne obserwacje oraz przeprowadzać nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTCAE, wersja 2) definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III – jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i maldigestię. Biegunkę stopnia IV definiuje się jako wzrost liczby wyprzążnień ≥10/dobę lub ciężką biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia oraz korygować odwodnienie w przypadku jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu leków o znanej nefrotoksyczności. Ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie kapacytabinem należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz korekcie/kontroli czynników wywołujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Korekcję dawki należy przeprowadzić w razie wystąpienia wywołujących działań niepożądanych, w razie potrzeby.

Zespół dłoniowo-stopy.

Zespół dłoniowo-stopy znany również jako reakcje skórne dłoniowo-stopy lub erytrodyzestezja dłoniowo-stopy, lub obwodowa rumień wywołany chemioterapią. Zespół dłoniowo-stopy stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, parestezjami, dyzestezjami, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszew stóp i/lub dyskomfortem.

Zespół dłoniowo-stopy stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszew stóp; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-stopy stopnia III definiuje się jako wilgotne złuszczanie się naskórka, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszew stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego. Utrwalejący lub ciężki zespół dłoniowo-stopy (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabinu do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabinu. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują kapacytabin i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-stopy, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-stopy u pacjentów otrzymujących kapacytabin.

Kardiotoxyczność.

Zakres kardiotoxyczności podczas leczenia kapacytabinem jest podobny do takiego przy stosowaniu innych fluoropirydyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu serca, szok kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca i zmiany w EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabinu zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca (w tym migotanie komór, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu terapii kapacytabinem pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu serca i chorobą wieńcową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia.

Podczas leczenia kapacytabinem zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego.

Przy przepisywaniu leku Kapacytabin Shilpa pacjentom z chorobą ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów.

Przy przepisywaniu leku Kapacytabin Shilpa pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabinu może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych stanów.

Antykoagulancje – pochodne kumaryny.

W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, prawdopodobnie wynikającej z hamowania przez kapacytabin izoenzymu 2C9 układu cytochromu P450. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabin i doustne antykoagulancje – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (międzynarodowe znormalizowane stosunki lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę antykoagulanta.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie kapacytabinu należy starannie monitorować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia nasilenia, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabinem wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca normę więcej niż 3 razy lub wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5 razy w porównaniu z górną granicą normy, należy przerwać stosowanie kapacytabinu. Leczenie kapacytabinem jako monoterapią można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek.

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek umiarkowanego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD).

Czasem w wyniku deficytu aktywności DPD obserwowano nieoczekiwaną ciężką toksyczność (np. stomatytę, biegunkę, zapalenie błon śluzowych, neutropenię i neurotoksyczność) związaną z 5-fluorouracylem (5-FU).

U pacjentów z niską aktywnością DPD lub brakiem aktywności DPD, enzymu uczestniczącego w rozkładzie fluorouracylu, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich, zagrożonych dla życia lub śmiertelnych działań niepożądanych wywołanych fluorouracylem. Chociaż deficytu DPD nie można dokładnie ustalić, wiadomo, że u pacjentów z pewnymi homozigotycznymi lub niektórymi kombinowanymi heterozygotycznymi mutacjami w locus genetycznym DPYD, które mogą prowadzić do całkowitego lub praktycznie całkowitego braku aktywności enzymatycznej DPD (według definicji analiz laboratoryjnych), występuje najwyższe ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia lub śmiertelnej, i tym pacjentom nie należy przepisywać terapii kapacytabinem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD nie istnieje dawka z dowiedzionym bezpieczeństwem.

Pacjentów z częściowym deficytem DPD (w szczególności z heterozygotycznymi mutacjami genu DPYD) i jeśli uważa się, że korzyści ze stosowania kapacytabinu przeważają nad ryzykiem (biorąc pod uwagę stosowność przepisania alternatywnych schematów chemioterapii nieopartych na fluoropirydynie), należy leczyć z nadzwyczajną ostrożnością i przeprowadzać częste monitorowanie z korektą dawki w zależności od toksyczności. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić określoną dawkę pacjentom z częściową aktywnością DPD na podstawie wyników przeprowadzonego specyficznego testu.

U pacjentów z nierozpoznanym deficytem DPD, którzy byli leczeni kapacytabinem, mogą występować objawy toksyczności zagrożonej dla życia, podobne do ostrego przedawkowania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). W przypadku ostrych działań niepożądanych stopnia II–IV leczenie należy natychmiast odstawić. Należy rozważyć kwestię ostatecznego odstawienia leczenia, opierając się na ocenie klinicznej nasilenia, trwania i ciężkości zaobserwowanej toksyczności.

Powikłania okulistyczne.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku obecności chorób narządu wzroku w wywiadzie. W razie klinicznej potrzeby należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne.

Stosowanie leku Kapacytabin Shilpa może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Należy ostatecznie przerwać stosowanie kapacytabinu pacjentom, u których rozwinęły się ciężkie reakcje skórne w czasie stosowania leku.

Ponieważ lek jako substancję pomocniczą zawiera laktozę bezwodną, pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować leku Kapacytabin Shilpa.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności: wprowadzenie leku do środowiska zewnętrznego należy zminimalizować. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki jest dostępny.

Zapalenie trzustki.

W literaturze opisano przypadki zapalenia trzustki po stosowaniu kapacytabinu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapacytabinem. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym negatywnym wpływie na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Nie badano stosowania kapacytabinu u kobiet w ciąży, jednak można założyć, że stosowanie leku Kapacytabin Shilpa może być szkodliwe dla płodu przy stosowaniu u kobiet w ciąży. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach kapacytabin powodował embriolethalność i teratogenność, które są oczekiwanymi skutkami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować leku Kapacytabin Shilpa.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kapacytabin przenika do mleka matki. W mleku karmiących myszy stwierdzono znaczne ilości kapacytabinu i jego metabolitów. Dlatego podczas leczenia lekiem Kapacytabin Shilpa zaleca się przerwanie karmienia piersią.

Fertylność

Brakuje danych dotyczących wpływu kapacytabinu na płodność. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami. Lek Kapacytabin Shilpa może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapacytabin Shilpa może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci wymagają starannego monitorowania w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Preparat należy przyjmować doustnie, nie później niż 30 minut po posiłku, popijając wodą.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i rak piersi. Zalecana początkowa dawka dobową preparatu Kapacytabin Shilpa jako terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trzytygodniowych: przyjmować codziennie przez 2 tygodnie, po czym zrobić tygodniową przerwę. Całkowitą dawkę dobową kapacytabinu należy podzielić na dwa przyjęcia (1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana ogólna długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy stadium III wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi. W połączeniu z doksztaksylem zalecana początkowa dawka w leczeniu przerzutowego raka piersi to 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksztakselem 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji). Premedykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją do doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabin + doksztaksel.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka. W trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę kapacytabinu należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dniu 1.) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpływa na początkową dawkę kapacytabinu.

Środki przeciwwymiotne oraz premedykację mające na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym terapię kapacytabinem w połączeniu z cyplatyną lub oksalipplatyną przed podaniem cyplatyny zgodnie z instrukcją do cyplatyny i oksalipplatyny. Ogólna zalecana długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy stadium III wynosi 6 miesięcy.

Dawkę leku Kapacytabin Shilpa należy obliczać w zależności od powierzchni ciała.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej oraz zmniejszonej (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) początkowej dawki leku Kapacytabin Shilpa 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki leku Kapacytabin Shilpa 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapacytabin Shilpa 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Objawy toksyczności związane z zastosowaniem kapacytabinu można złagodzić poprzez leczenie objawowe i/lub zmianę dawki leku Kapacytabin Shilpa (przez wstrzymanie leczenia lub zmniejszenie dawki). Jeśli dawkę trzeba było zmniejszyć, nie należy jej później zwiększać.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne są poważne lub stanowią zagrożenie dla życia, np. łysienie, zmiany wrażliwości smakowej, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce, bez wstrzymywania terapii ani zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych lekiem Kapacytabin Shilpa należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli wskutek objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabinu, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy podawać kapacytabinu pacjentom z początkowym poziomem neutrofili <1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi <100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli podczas nieplanowanych badań laboratoryjnych w trakcie leczenia stwierdzono spadek poziomu neutrofili <1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi <75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksyczności zgodnie z kryteriami oceny toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTCAE, wersja 1).

Tabela 3

Schemat zmniejszania dawki leku Kapacytabin Shilpa (3-tygodniowy cykl lub leczenie ciągłe)

* zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) Grupy Ekspertów ds. Badań Klinicznych Narodowego Instytutu Raka Kanady (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) Programu Oceny Terapii Raka Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu dłoniowo-stopy i hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabinu w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabinu w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabinu oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odroczenia terapii lekiem Kapacytabin Shilpa lub innym lekiem, należy również odłożyć podawanie innych leków do momentu, gdy możliwe będzie podanie wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabinu, terapię lekiem Kapacytabin Shilpa należy kontynuować, a dawkę innych leków wchodzących w skład schematu należy skorygować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie konieczności odstawienia innych leków wchodzących w skład schematu leczenia z kapacytabinem, leczenie kapacytabinem można kontynuować po spełnieniu warunków umożliwiających ponowne podanie leku Kapacytabin Shilpa.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabinu w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabinu w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabinu oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabin jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcroft-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% standardowej dawki (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². Pacjentom z lekkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej.

Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia II, III lub IV oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie kapacytabinem należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabinem, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekty dawki początkowej przy monoterapii kapacytabinem nie wymaga. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia III i IV niż u młodszych pacjentów.

Przy stosowaniu kapacytabinu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia III i IV toksyczności, które prowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z pacjentami młodszego wieku. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

Przy leczeniu lekiem Kapacytabin Shilpa w połączeniu z doksotakselem u pacjentów powyżej 60 roku życia obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia III i IV toksyczności. Pacjentom z tej grupy wiekowej przy terapii skojarzonej kapacytabinem i doksotakselem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kapacytabin Shilpa do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabinu w połączeniu z doksotakselem, dawkę kapacytabinu można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność kapacytabinu u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych i zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa oparto na danych dotyczących ponad 3000 pacjentów leczonych kapacytabinem w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabinem w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku jelita grubego w terapii adiuwantnej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje niepożądane związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność serca, postępujące zaburzenia czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Do opisu częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezbyt często (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Monoterapia kapacytabinem

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane związane z monoterapią kapacytabinem, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach klinicznych z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 i SO14796). Reakcje niepożądane zakwalifikowano do odpowiedniej grupy według częstości ogólnej w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka (infekcja wirusowa), zapalenie nosa i gardła, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, gastroenterocolitis, infekcja grzybicza, infekcja, zębowy ropień.

Dobrotliwe, złośliwe i nieokreślone nowotwory: rzadko – lipoma.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączkowa neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)/wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; niezbyt często – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, depresyjny nastrój, obniżenie libidum.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko – toksyczna leukoencefalopatia.

Zaburzenia narządu wzroku: często – nadmierna łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – zmniejszenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; niezbyt często – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Zaburzenia serca: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; niezbyt często – komorowe migotanie, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia naczyniowe: często – zapalenie żył; rzadko – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki posocznicze, nadciśnienie tętnicze, napływy, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – duszność, krwawienie z nosa, kaszel, rynorrhea; rzadko – zakrzepica płucna, napięciowy zapalenie opłucnej, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku fizycznego.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, enterocolitis, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jelita grubego, krew w stolcu.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników badań czynności wątroby; rzadko – żółtaczka; niezbyt często – niewydolność wątroby i cholestetyczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu na rynek, trwały lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); często – wysypka, wypadanie włosów, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; niezbyt często – toczeń rumieniowaty skóry; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, ból stawów; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – krwawienia pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, astenia; często – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedowaga, ból klatki piersiowej; rzadko – obrzęk, osłabienie, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W tym kontekście „częste reakcje niepożądane” w podsekcji „Monoterapia kapacytabinem” oznaczają ciężkie reakcje niepożądane i/lub reakcje niepożądane zagrażające życiu (stopień III–IV) lub medycznie istotne reakcje niepożądane.

Terapia skojarzona

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane podczas stosowania kapacytabinu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje niepożądane często występują podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksorubicyny lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Niemniej nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji niepożądanych podczas stosowania leku Kapacytabin Shilpa.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka płaską, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszczka jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – neutropenia*, leukopenia*, gorączkowa neutropenia*, trombocytopenia*, anemia*; często – zahamowanie szpiku kostnego, gorączkowa neutropenia*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: bardzo często – zmniejszenie apetytu; często – hipokaliemia, hipozjemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipostezja.

Zaburzenia narządu wzroku: bardzo często – nadmierna łzawienie; często – zaburzenia wzroku, suchość oczu, ból oczu, zaburzenia widzenia, rozmyte widzenie.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: często – szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia serca: często – migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/embolia*; często – napływy, nadciśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, zapalenie żył.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często – ból gardła, dysestezja gardła; często – kicha, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – zaparcia, wzdęcia; często – krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia brzucha, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnych odcinkach brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipostezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wypadanie włosów, zaburzenia płytki paznokcia; często – nadpotliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nocna nadmierna potliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, ból mięśni, ból kończyn; często – ból żuchwy, skurcze mięśni, trismus, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – hematuria, białkomoczu, zmniejszenie klirensu kreatyniny, dyzuria; rzadko – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę, astenia; często – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, dolegliwości bólowe, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu podania, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu zastrzyku.

Urazy (urazy, rany), zatrucia: często – siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie nasilenia, z wyjątkiem reakcji niepożądanych oznaczonych znakiem „*”, które obejmowały wyłącznie reakcje niepożądane stopnia III–IV.

Poszczególne reakcje niepożądane

Zespół dłoniowo-stopy

Podczas stosowania kapacytabinu w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia w badaniach monoterapii (terapia adiuwantna raka jelita grubego, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) odnotowano u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabinem/doxetaxelem. Podczas stosowania kapacytabinu w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia obserwowano u 22–30 % pacjentów leczonych terapią skojarzoną z kapacytabinem.

Metaanaliza danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia podczas stosowania kapacytabinu w monoterapii lub terapii skojarzonej z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak jelita grubego, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) występował u 43 % (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabinem (95 % CI 201–288). Z wyższym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy we wszystkich badanych kombinacjach istotnie statystycznie związane były następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapacytabinu (w gramach), zmniejszenie dawki kumulacyjnej kapacytabinu (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka

Biegunkę podczas terapii kapacytabinem obserwowano u niemal 50 % pacjentów. Na podstawie metaanalizy danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych, z wyższym ryzykiem wystąpienia biegunki we wszystkich badanych kombinacjach istotnie statystycznie związane były następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapacytabinu (w gramach), wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Z niższym ryzykiem wystąpienia biegunki istotnie statystycznie związane były następujące kowarianty: wzrost dawki kumulacyjnej kapacytabinu (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksyczność serca

Oprócz wskazanych reakcji niepożądanych serca, zarejestrowano następujące reakcje niepożądane z częstością mniejszą niż 0,1 % w monoterapii kapacytabinem, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych (2 – faza III i 5 – faza II w przerzutowym raku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolie komorowe, nagła śmierć.

Encefalopatia

Oprócz wskazanych reakcji niepożądanych, monoterapia kapacytabinem na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1 %.

Reakcje niepożądane u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabinem oraz terapię skojarzoną kapacytabinem i doxetaxelem, obserwowano zwiększone ryzyko częstotliwości występowania reakcji niepożądanych stopnia III i IV oraz poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem, w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali terapię skojarzoną kapacytabinem i doxetaxelem, obserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu reakcji niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat.

Metaanaliza danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych wykazała, że w badaniach wszystkich kombinacji z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) obserwowano istotne statystycznie zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka rozwoju neutropenii.

Płeć

Metaanaliza danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych, po połączeniu danych wszystkich badań, wykazała, że płeć żeńska istotnie statystycznie wiązała się z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabinem (z powodu raka jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość reakcji niepożądanych stopnia III i IV związanych z leczeniem, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (N=268), 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N=257) i 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N=59)). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % u pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla tabletek 150 mg:

po 10 tabletek w blisterze, po 6 blisterów w tekturowym pudełku

po 60 tabletek w fiolce, po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Dla tabletek 500 mg:

po 10 tabletek w blisterze, po 12 blisterów w tekturowym pudełku

po 120 tabletek w fiolce, po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Shilpa Medica Limited, Indie.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Jednostka 4, Farmaceutyczne Formulacje SEZ, działka od S-20 do S-26, Farmaceutyczny SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polapalli, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie.