Капецитабин аккорд
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Капецитабин Аккорд (Capecitabine Accord)
Состав:
действующее вещество: капецитабин;
1 таблетка содержит 500 мг капецитабина;
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;
пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с гравировкой «500» на одной стороне и ровной поверхностью на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.
Код АТХ: L01B C06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Капецитабин — нецитотоксичное производное фторпиримидина карбамата, пероральный пролекарство цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Заключительное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.
Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты в тимидиловую кислоту, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожими. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.
Всасывание
После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmax составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а АUС — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.
Распределение
Исследования плазмы крови человека in vitro показали, что связь с белками крови (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.
Метаболизм
Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. При колоректальных опухолях значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.
Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридиопропионовой кислоты (ФУПК). Заключительной реакцией является расщепление β-уридиопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы определяет скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Примерно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
В ходе исследований фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Сmax и АUС), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновскому, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.
Пожилой возраст. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % ниже Cmax и на 34 % ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается.
Клинические характеристики.
Показания.
Рак молочной железы:
- местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
- местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.
Рак толстой кишки, колоректальный рак:
- рак толстой кишки в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
- метастатический колоректальный рак.
Рак желудка:
- препарат первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.
Противопоказания. Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Период беременности или грудного вскармливания. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Противопоказания к применению любого лекарственного средства, которое применяют в комбинации. Недавнее или сопутствующее лечение бравудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами).
Особые меры безопасности.
Необходимо соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими препаратами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.
Бравудин.
Описано клинически значимое взаимодействие между бравудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бравудином. Это взаимодействие, приводящее к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бравудин противопоказан к применению одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть интервал ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бравудином и началом терапии капецитабином. Лечение бравудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения (МНО) на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.
Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, с фенитоином).
Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся появлением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Фолиниевая кислота/фолиевая кислота. Фолиниевая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиниевая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Капецитабин Аккорд в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиниевой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) — только 2000 мг/м² в сутки.
Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиниевой и фолиевой кислотами.
Антациды. Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина изучали у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.
Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.
Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза препарата Капецитабин Аккорд составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении препарата Капецитабин Аккорд в режиме монотерапии.
Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза препарата Капецитабин Аккорд в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.
Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.
Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.
Взаимодействие лекарственное средство — пища. Во всех клинических исследованиях пациентам давали указания принимать капецитабин в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать капецитабин с пищей. Прием препарата Капецитабин Аккорд с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.
Особенности применения.
Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, синдромом ладонно-подошвенной эритродизестезии (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея. У пациентов с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, проводить регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение числа дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение числа дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени — как увеличение числа дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и корректировать дегидратацию в случае её возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или при одновременном применении капецитабина с лекарственными средствами, обладающими известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Капецитабин Аккорд необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, вызвавших обострение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений следует проводить при необходимости.
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии I степени не нарушает повседневную активность пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность пациента.
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или заниматься повседневной деятельностью.
Персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (степени II или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.
При появлении синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, одновременно получающим препарат Капецитабин Аккорд и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксина) с целью симптоматического или вторичной профилактической терапии синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших капецитабин.
Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа «пируэт», брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Капецитабин Аккорд пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо соблюдать осторожность.
Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.
Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Капецитабин Аккорд пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо соблюдать осторожность.
Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов. При назначении препарата Капецитабин Аккорд пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.
Антикоагулянты — производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, вследствие ингибирования капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. Пациентам, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Бревудин.
Бревудин противопоказан к одновременному применению с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бревудином и началом терапии капецитабином. Лечение бревудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При случайном приеме бревудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предотвращения системных инфекций и дегидратации.
Нарушения функции печени. В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Нарушения функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД является лимитирующим скоростью фактором катаболизма 5-фторурацила (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность.
Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает в течение первого цикла лечения или после повышения дозы.
Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01–0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять препарат Капецитабин Аккорд (см. раздел «Противопоказания»).
Частичный дефицит ДПД. Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3–9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать в качестве параметра, который необходимо учитывать вместе с другими рутинными мерами по снижению дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.
Тестирование для определения дефицита ДПД. Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала лечения препаратом Капецитабин Аккорд, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.
У пациентов с умеренными нарушениями функции почек возможно повышение уровня мочевины в крови с риском ошибочной диагностики дефицита ДПД. Капецитабин Аккорд противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»).
Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. Четыре варианта DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут привести к полному отсутствию или снижению ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности.
Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.
Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.
Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G>А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 1 %, 1,1 % для с.2846A>T, 2,6–6,3 % — для с.1236G>A/HapB3 вариантов и от 0,07 до 0,1 % — для с.1679T>G.
Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других расах, кроме европейской, ограничены. На данный момент 4 варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы.
Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила — эндогенного субстрата ДПД.
Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о частичном дефиците ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о полном отсутствии ДПД и связанный с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов. У пациентов с нарушением функции почек уровень мочевины в крови необходимо интерпретировать с осторожностью (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше).
Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.
Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Капецитабин Аккорд пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.
Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецитабин Аккорд.
Натрий
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.
Таблетку препарата нельзя измельчать или делить. При контакте пациента или медицинского работника с измельченной или разделенной таблеткой могут возникнуть побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности в период лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
С учетом результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
Беременность
Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина у беременных может быть вредным для плода. В ходе исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке кормящих животных были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина включались только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий период после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Капецитабин Аккорд может вызвать головокружение, слабость и тошноту.
Способ применения и дозы
Препарат Капецитабин Аккорд может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Все пациенты должны тщательно наблюдаться в течение первого цикла лечения.
Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.
Стандартная дозировка
Таблетки Капецитабин Аккорд следует принимать целиком не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.
Таблетки Капецитабин Аккорд нельзя измельчать или делить.
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза препарата Капецитабин Аккорд в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² площади поверхности тела и применяется по трёхнедельным циклам: приём ежедневно в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Суммарную суточную дозу препарата Капецитабин Аккорд следует разделить на два приёма (по 1250 мг/м² площади поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза капецитабина при лечении метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой в комбинации с доцетакселом (75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.
Рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка: при комбинированной терапии начальную дозу препарата Капецитабин Аккорд необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При сочетании с иринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу препарата Капецитабин Аккорд. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации должны назначаться пациентам, получающим препарат Капецитабин Аккорд в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина.
Дозу препарата Капецитабин Аккорд рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы препарата Капецитабин Аккорд 1250 мг/м² или 1000 мг/м².
Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Аккорд
1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела
Таблица 1
| Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки) |
|||||
| Площадь поверхности тела, м2 |
Полная доза 1250 мг/м2 |
Количество таблеток |
Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2 |
Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2 |
|
| Доза на 1 прием, мг |
150 мг |
500 мг |
Доза на 1 прием, мг |
Доза на 1 прием, мг |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27-1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39-1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53-1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67-1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79-1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93-2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07-2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Аккорд
1000 мг/м2
в зависимости от площади поверхности тела
Таблица 2
| Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки) |
|||||
| Площадь поверхности тела, м2 |
Полная доза 1000 мг/м2 |
Количество таблеток |
Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2 |
Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2 |
|
| Доза на 1 прием, мг |
150 мг |
500 мг |
Доза на 1 прием, мг |
Доза на 1 прием, мг |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27-1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39-1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53-1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67-1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79-1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93-2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07-2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Коррекция дозы в процессе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении препаратом Капецитабин Аккорд можно устранить с помощью симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата Капецитабин Аккорд (прерывание лечения или снижение дозы препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем её не следует увеличивать.
При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьёзными или будут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не снижая дозу препарата.
Пациентов, получающих лечение препаратом Капецитабин Аккорд, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжёлых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.
Гематологическая токсичность
Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л не следует назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов <75 × 10⁹/л.
Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).
Схема снижения дозы препарата Капецитабин Аккорд (трёхнедельный цикл или непрерывное лечение)
Таблица 3
| Степень токсичности по данным НОИК * |
Изменение дозы в течение курса терапии |
Корректировка дозы для следующего цикла (% исходной дозы) |
| Степень I |
Дозу не изменять |
Дозу не изменять |
| Степень II |
||
|
Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Отменить препарат |
Не применять |
| Степень III |
||
|
Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I |
75 % |
|
50 % |
|
|
Отменить препарат |
Не применять |
| Степень IV |
||
|
Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–I. |
50 % |
|
Отменить препарат |
Не применять |
* согласно Общим критериям токсичности (версия 1) Группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или Общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информация о синдроме ладонно-подошвенных эритем и гипербилирубинемии приведена в разделе «Особенности применения».
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трёхнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Капецитабин Аккорд в течение трёхнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.
В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Капецитабин Аккорд или другим лекарственным средством следует также отсрочить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.
При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Капецитабин Аккорд следует продолжать, а дозу других лекарственных средств — компонентов схемы — скорректировать в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.
В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы лечения — препарат Капецитабин Аккорд можно продолжать при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин Аккорд.
Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и ко всем группам пациентов.
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.
Коррекция дозы в особых случаях
Пациенты с нарушениями функции печени
Данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.
Пациенты с нарушениями функции почек
Капецитабин противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по Кокрофту-Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов со среднетяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение препаратом Капецитабин Аккорд необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степени, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась более высокая частота нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, приведших к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста.
При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степени токсичности. Пациентам данной возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капецитабин Аккорд до 75 % (950 мг/м² дважды в сутки).
При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет с пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² дважды в сутки.
Дети
Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучались.
Передозировка. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.
Побочные реакции.
Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.
Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), пальмарно-подошвенный синдром (пальмарно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.
Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака толстой кишки, лечения метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных комбинациях. Для определения частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.
Монотерапия
Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований. Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединённом анализе.
Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой соединительной ткани), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто – липома.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНС/удлинение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отёк.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, плохое питание, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с панической реакцией, депрессивное настроение, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, утомляемость, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение равновесия, нарушение чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.
Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слёзного протока, нарушения роговицы, кератит, пятнистый кератит.
Со стороны органов слуха: нечасто – головокружение, боль в ухе.
Со стороны сердца: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.
Со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных проб; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – пальмарно-подошвенный синдром (на основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром пальмарно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, поражения ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожный красный волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательного аппарата, слабость в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови.
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения.
Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – гипертермия, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.
В данном контексте «частые побочные реакции» в разделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые побочные реакции.
Комбинированная терапия
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основании данных безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабина.
Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – подавление костного мозга, фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.
Психические расстройства: часто – нарушения сна, тревожность.
Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.
Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, нечёткость зрения.
Со стороны органов слуха: нечасто – звон в ушах, снижение слуха.
Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов: очень часто – отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, боль в горле, дисфония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения уровня функциональных печеночных проб.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, поражения ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, утомляемость*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.
Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – ушиб.
* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степени.
Отдельные побочные реакции
Пальмарно-подошвенный синдром
При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака толстой кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % пациентов с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.
Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития пальмарно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).
Диарея
Развитие диареи во время лечения капецитабином наблюдалось почти у 50 % пациентов. По результатам мета-анализа данных 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Кардиотоксичность
Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.
Энцефалопатия
Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с развитием энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.
Контакт с измельчённой или сломанной таблеткой препарата Капецитабин Аккорд
При контакте с измельчённой или сломанной таблеткой препарата Капецитабин Аккорд были зафиксированы следующие побочные реакции: раздражение слизистой оболочки глаз, отёк глаз, кожные высыпания, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.
Побочные реакции в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с таковым у пациентов в возрасте <60 лет. Более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций наблюдалось у большего числа пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.
В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития пальмарно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.
Пол
Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития пальмарно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось увеличение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % – у пациентов без нарушения функции почек, 41 % – у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью и 54 % – у пациентов с умеренной почечной недостаточностью). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой почечной недостаточностью.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.
Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламаций принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почтой по адресу: [email protected].
Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Центр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.