Kapacytabina Accord

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Kapacytabina Accord (Capecitabine Accord)

Skład:

substancja czynna: kapacytabina;

1 tabletka zawiera 500 mg kapacytabiny;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryszta³owa, sodowa croscarmeluloza, hipromeloza, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: hipromeloza, talk, tlenek tytanu (E 171), tlenek ¿elaza ¿ó³ty (E 172), tlenek ¿elaza czerwony (E 172).

Postaæ leku. Tabletki, pokryte otoczk¹ filmow¹.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletki d³ugawe, dwuwypuk³e, pokryte otoczk¹ filmow¹, barwy pomarañczowo-ró¿owej, z wygrawerowanym napisem „500” po jednej stronie i g³adkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki przeciwnowotworowe. Antymetabolity.

Kod ATC: L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapacytabina Accord – niecytotoksyczny pochodny fluoroprymidyny karbaminianu, doustny lek prolek, który przekształca się w cytotoksyczny związek 5-fluorouracyl (5-FU). Kapacytabina jest aktywowana w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminidynofosforylazy w tkance nowotworowej, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów u ludzi kapacytabina wykazała efekt synergiczny w połączeniu z doksytakselem, co może być związane ze zwiększoną aktywnością tyminidynofosforylazy wywołaną przez doksytaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co przeszkadza w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Włączenie 5-FU również hamuje syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminydyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapacytabiny została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabiny, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w 1. i 14. dniu były podobne. W 14. dniu wartość AUC 5-FU była o 30–35 % wyższa. Zmniejszenie dawki kapacytabiny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób nieliniowy, wynikający z nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu kapacytabina jest szybko i w pełni wchłaniana, po czym ulega biotransformacji do metabolitów 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Przyjmowanie posiłku zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) 5'-DFUR oraz kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku po posiłku w dawce 1250 mg/m² w 14. dniu maksymalne stężenia Cmax kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × godz./ml.

Rozkład

Badania in vitro osocza krwi człowieka wykazały, że wiązanie kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU z białkami osocza (głównie z albuminą) wynosi odpowiednio 54 %, 10 %, 62 % i 10 %.

Metabolizm

Kapacytabina jest metabolizowana w wątrobie pod wpływem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminidynofosforylazie. Enzymy uczestniczące w aktywacji katalitycznej występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach mięczaku nowotworu. Po doustnym podaniu kapacytabiny pacjentom z rakiem kolorektalnym stosunek stężenia 5-FU w guzach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia we krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia we krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). Pomiar aktywności tyminidynofosforylazy wykazał jej czterokrotnie wyższy poziom w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi prawidłowymi tkankami. Zgodnie z danymi badań immunohistochemicznych, większość tyminidynofosforylazy lokalizuje się w komórkach mięczaku nowotworu.

Następnie 5-FU jest katabolizowany przez dihydroperydynynodehydrogenazę (DPD) z utworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUn2). Dihydroperydynynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-ureidopropionazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydroperydynynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do nasilenia toksyczności kapacytabiny.

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Po doustnym przyjęciu metabolity kapacytabiny są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5 %, z kałem – 2,6 %. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57 % podanej dawki. Około 3 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Terapia kombinowana

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksytakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksytakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapacytabiny i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych.

Wykonano populacyjną analizę farmakokinetyczną po leczeniu kapacytabiną w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów w wątrobie przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofskiego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy surowicy, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami w wątrobie. Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby spowodowanym przerzutami, biodostępność kapacytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brakuje danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. W przypadku różnego stopnia (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (CCr). CCr wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35 % przy zmniejszeniu CCr o 50 %) i FBAL (zwiększenie AUC o 114 % przy zmniejszeniu CCr o 50 %). FBAL to metabolit pozbawiony aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Na podstawie danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46 %) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20 % wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15 %), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabiny dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapacytabiny była o 36 % niższa, a AUC – o 24 % niższa w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Pacjenci japońskiej narodowości mieli również o 25 % niższą Cmax i o 34 % niższą AUC FBAL w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, w połączeniu z doksorubicyną po nieefektywnej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, jako monoterapia po nieefektywnej chemioterapii zawierającej takasany i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Rak jelita grubego, rak okrężnicy i odbytnicy:

• rak jelita grubego, w terapii adjuwantnej po leczeniu chirurgicznym raka w stadium III (stadium C wg Dukes);
• przerzutowy rak okrężnicy i odbytnicy.

Rak żołądka:

• lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka, w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Przeciwwskazania. Ciężkie, w tym nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik preparatu, lub na fluorouracyl. Znana pełna niedobór dihydropirydynodihydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Okres ciąży lub karmienia piersią. Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu. Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” w odniesieniu do interakcji z innymi lekami).

Szczególne środki ostrożności.

Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Brivudyna.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) wynikającą z hamowania dihydropirydynodihydrogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do skutku śmiertelnego. W związku z tym jednoczesne stosowanie brivudyny z kapacytabiną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”). Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kapacytabiny.

Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Kapacytabina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pośrednich (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. W trakcie badania klinicznego interakcji, po jednorazowym podaniu S-warfaryny w dawce 20 mg, leczenie kapacytabiną prowadziło do zwiększenia AUC warfaryny o 57% i międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym CYP2C9 i nie wpływa na izoenzymy CYP1A2 i CYP3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.

Substraty cytochromu P450 2C9. Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450 nie były przeprowadzane. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabinę w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Fenytoina. W przypadku jednoczesnego stosowania kapacytabiny i fenytoiny obserwowano pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia fenytoiny we krwi, towarzyszące wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi.

Kwas folinowy/kwas foliowy. Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabina Accord w trybie monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy stosowaniu kombinowanym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy dziennie) – jedynie 2000 mg/m² na dobę.

Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z 5-FU/LV na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego z powodu podobieństwa między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Antacida. Wpływ antacyd zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny badano u pacjentów z nowotworami. Antacida zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z metabolitów (5'-DFCR) we krwi; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurinol. Obserwowano interakcję między allopurinolem a 5-fluorouracylem, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kapacytabiny i allopurinolu.

Interferon alfa. Maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabina Accord wynosi 2000 mg/m² na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z interferonem alfa-2a (3 mln JM/m² na dobę) w porównaniu do 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu leku Kapacytabina Accord w trybie monoterapii.

Leczenie promieniowaniem. Maksymalna dawka tolerowana leku Kapacytabina Accord w trybie monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy jednoczesnym stosowaniu z radioterapią raka odbytnicy – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i oksaliplatyny z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę ani jej metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacizumab. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja lek – pożywienie. Podczas wszystkich badań klinicznych pacjentom zalecano przyjmowanie kapacytabiny w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ istniejące dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie kapacytabiny z posiłkiem. Przyjmowanie leku Kapacytabina Accord z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Toxiczność zależna od dawki. Toxiczność zależna od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem rąk i stóp (synonimy: erytrodyzestezja rąk i stóp lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, a w przypadku odwodnienia należy podjąć rehydratację i uzupełnić utracone elektrolity. W razie potrzeby należy jak najszybciej zastosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTCAE, wersja 2) definiuje się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III – jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i maldigestię; biegunkę stopnia IV – jako wzrost liczby wypróżnień ≥ 10/dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia oraz korygować odwodnienie, jeśli do niego dojdzie. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub gdy kapacytabina jest stosowana jednocześnie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz skorygowaniu/kontroli przyczyn wywołujących odwodnienie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dawkę należy dostosować w razie wystąpienia wywołujących objawów niepożądanych, jeśli to konieczne.

Zespół rąk i stóp (synonimy: erytrodyzestezja rąk i stóp lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią). Zespół rąk i stóp stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się mrowieniem, parestezjami, dysestezjami, uczuciem ukłucia, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszew, dyskomfortem.

Zespół rąk i stóp stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub stóp; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół rąk i stóp stopnia III definiuje się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego.

Utrwale trwający lub ciężki zespół rąk i stóp (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.

W przypadku wystąpienia zespołu rąk i stóp stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabiny do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabiny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują lek Kapacytabina Accord i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu rąk i stóp, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny.

Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi rąk i stóp u pacjentów otrzymujących kapacytabinę.

Toksykardia. Spektrum toksyczności serca podczas leczenia kapacytabiną jest podobne do obserwowanego przy stosowaniu innych fluoropirydyn, i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie krążenia, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane częściej występują u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabiny zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca (w tym migotanie komór, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu leku Kapacytabina Accord pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu i chorobą wieńcową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapacytabiną zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego. Przy przepisywaniu leku Kapacytabina Accord pacjentom z chorobą układu nerwowego centralnego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów. Przy przepisywaniu leku Kapacytabina Accord pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabiny może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych chorób.

Antykoagulancy – pochodne kumaryny. W trakcie badania interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, prawdopodobnie wynikającej z hamowania przez kapacytabinę izoenzymu 2C9 cytochromu P450. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabinę i doustne antykoagulancy – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę antykoagulanta.

Brivudyna.

Brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną. Po takiej interakcji leków zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien być przestrzegany okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brivudyny przez pacjentów leczonych kapacytabiną należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności kapacytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania w celu zapobiegania infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby. Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie kapacytabiny należy dokładnie monitorować u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabiną wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy więcej niż 3-krotnie lub wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabiny należy przerwać. Leczenie kapacytabiną jako monoterapią można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD). Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość katabolizmu 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirydynami, w tym np. stomatytu, biegunki, zapalenia błon śluzowych, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksykowość związana z deficytem DPD zazwyczaj pojawia się w trakcie pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD. Pełny deficyt DPD występuje rzadko (0,01–0,5% osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności zagrażającej życiu lub śmiertelnej, dlatego nie powinno się im stosować leku Kapacytabina Accord (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD. Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9% osób rasy europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Aby zmniejszyć to ryzyko, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy rozważać jako parametr, który należy uwzględnić razem z innymi standardowymi środkami ostrożności dotyczącymi zmniejszania dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpływać na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie w celu wykrycia deficytu DPD. Zaleca się przeprowadzenie testowania fenotypu i/lub genotypu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kapacytabina Accord, mimo niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed rozpoczęciem terapii. Należy rozważyć odpowiednie rekomendacje kliniczne.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek możliwe jest podwyższenie stężenia mocznika we krwi, co może prowadzić do błędnej diagnozy deficytu DPD. Kapacytabina Accord jest przeciwwskazana pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD. Wstępnym testowaniem rzadkich mutacji genu DPYD można wykryć pacjentów z deficytem DPYD. Cztery warianty DPYD: c.1905+1G>A (znany również jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 mogą prowadzić do całkowitego braku lub obniżenia enzymatycznej aktywności DPD. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre mutacje homozygotyczne i złożone heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub prawie całkowity brak enzymatycznej aktywności DPD.

Pacjenci z określonymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w tym wariantami c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

Częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u osób rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% dla c.2846A>T, 2,6–6,3% dla c.1236G>A/HapB3 oraz od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości 4 wariantów DPYD u ras innych niż europejska są ograniczone. Obecnie uważa się, że 4 warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne u osób rasy afrykańskiej lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD. W celu fenotypowej charakterystyki deficytu DPD zaleca się pomiar początkowego stężenia uracylu w osoczu krwi – endogennego substratu DPD.

Podwyższone stężenia uracylu przed rozpoczęciem leczenia są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności dotyczącej progowych wartości DPD określających pełny lub częściowy deficyt DPD, poziom DPD we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy rozpatrywać jako wskazujący na częściowy deficyt DPD i związany ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirydyn. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy rozpatrywać jako wskazujący na całkowity brak DPD i związany z ryzykiem zagrażającym życiu lub śmiertelną toksycznością fluoropirydyn. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek poziom mocznika we krwi należy interpretować z ostrożnością (patrz „Testowanie w celu wykrycia deficytu DPD” powyżej).

Powikłania okulistyczne. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak keratyt lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku obecności w wywiadzie chorób narządu wzroku. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne. Leczenie kapacytabiną może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny zespół martwiczy nabłonka. Należy całkowicie przerwać stosowanie leku Kapacytabina Accord pacjentom, u których podczas terapii rozwinęły się ciężkie reakcje skórne.

Ponieważ lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, nie należy go stosować pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pełnym deficytem laktoazy, zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Nie można kruszyć ani dzielić tabletek leku. W przypadku kontaktu pacjenta lub personelu medycznego z rozkruszonymi lub podzielonymi tabletkami mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności: należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać unikanie zajścia w ciążę w okresie leczenia kapacytabiną. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym negatywnym wpływie na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ciąża

Zastosowanie kapacytabiny u kobiet w ciąży nie było badane, jednak można założyć, że stosowanie kapacytabiny w ciąży może być szkodliwe dla płodu. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt kapacytabina powodowała śmierć embrionów i teratogenność, które są oczekiwanymi skutkami pochodnych fluoropirydyn. W okresie ciąży nie należy stosować kapacytabiny.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy kapacytabina przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabiny na produkcję mleka matki ani obecności kapacytabiny w mleku matki. W mleku karmiących zwierząt stwierdzono znaczne ilości kapacytabiny i jej metabolitów. Ponieważ potencjalna szkodliwość dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia kapacytabiną oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Fekundacja

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabiny na płodność. W podstawowych badaniach klinicznych z udziałem kapacytabiny uwzględniono wyłącznie kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrazili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli płodności w celu zapobiegania zajściu w ciążę w trakcie badania i odpowiedni okres po jego zakończeniu. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie skomplikowanych maszyn. Lek Kapacytabina Accord może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapacytabina Accord może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U wszystkich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Standardowe dawkowanie

Tabletki Kapacytabina Accord należy połykać całkowicie nie później niż w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku, popijając wodą.

Nie wolno rozdrabniać ani dzielić tabletek Kapacytabina Accord.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i rak piersi: zalecana początkowa dawka dzienna leku Kapacytabina Accord w terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trzytygodniowych: przyjmować codziennie przez 2 tygodnie, po czym zrobić tygodniową przerwę. Całkowitą dobową dawkę leku Kapacytabina Accord należy podzielić na dwa przyjęcia (1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Kombinowana terapia

Rak piersi: zalecana początkowa dawka kapacytabiny w leczeniu przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa, w połączeniu z doksotakselem (75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie infuzji dożylnej). Premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon, powinna być przeprowadzona przed podaniem doksotakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksotakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabina plus doksotaksel.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka: w trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę leku Kapacytabina Accord należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dniu 1.) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacizumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpłynęło na początkową dawkę leku Kapacytabina Accord. Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Środki przeciwwymiotne oraz premedykację w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym lek Kapacytabina Accord w połączeniu z cisplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cisplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cisplatyny i oksaliplatyny.

Dawkę leku Kapacytabina Accord należy obliczać na podstawie powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) dla początkowej dawki leku Kapacytabina Accord 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki leku Kapacytabina Accord

1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 1

Obliczanie standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Kapacytabina Accord

1000 mg/m2

w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Objawy toksyczności podczas leczenia lekiem Kapacytabina Accord można wyeliminować za pomocą terapii objawowej i/lub zmiany dawki leku Kapacytabina Accord (przerwując leczenie lub zmniejszając dawkę leku). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie należy jej później zwiększać.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne jest, że staną się poważne lub zagrożą życiu, np. alopecia, zmiany wrażeń smakowych, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce, bez przerywania terapii i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli z powodu objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy podawać terapii kapacytabiną pacjentom z początkowym poziomem neutrofili <1,5 × 10⁹/l i/lub trombocytów <100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli w trakcie leczenia w wyniku nieplanowanych badań laboratoryjnych stwierdzono obniżenie poziomu neutrofili <1,0 × 10⁹/l lub trombocytów <75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksyczności zgodnie z kryteriami oznak toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC СТС, wersja 1).

Schemat zmniejszania dawki leku Kapacytabina Accord (cykl trzyczęty lub leczenie ciągłe)

Tabela 3

* zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) National Cancer Institute of Canada’s Clinical Trials Group (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) National Cancer Institute USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu rąk-nóg i hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Kapacytabina Accord w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami stosowania innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odroczenia terapii lekiem Kapacytabina Accord lub innym lekiem, należy również odroczyć podawanie innych leków do momentu możliwości podania wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane z zastosowaniem kapacytabiny, terapię lekiem Kapacytabina Accord należy kontynuować, a dawkę innych leków wchodzących w skład schematu należy dostosować zgodnie z instrukcjami stosowania.

W razie konieczności odstawienia innych leków wchodzących w skład schematu leczenia, leczenie lekiem Kapacytabina Accord można kontynuować po osiągnięciu wymaganych warunków do ponownego podania leku Kapacytabina Accord.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy ciągłym trybie stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy ciągłym trybie stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami stosowania innych leków.

Dostosowanie dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, aby podać zalecenia dotyczące dostosowania dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z początkowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). Pacjentom z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek nie wymaga się zmniejszenia dawki początkowej 1000 mg/m². Pacjentom z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie wymaga się dostosowania dawki początkowej.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia II, III lub IV zaleca się ścisły monitoring, natychmiastowe odstawienie leczenia oraz zmianę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie lekiem Kapacytabina Accord należy przerwać. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki przy umiarkowanym niedostateczności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia III i IV niż u młodszych pacjentów.

Zaleca się ścisły monitoring pacjentów w wieku ≥ 60 lat. W przypadku stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość występowania niepożądanych efektów stopnia III i IV toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z pacjentami młodszego wieku.

W leczeniu kapacytabiną w połączeniu z doksorubicyną u pacjentów w wieku 60 lat i starszych obserwowano zwiększenie częstości występowania niepożądanych efektów stopnia III i IV toksyczności. Pacjentom z tej grupy wiekowej leczonym w trybie skojarzonym kapacytabiną i doksorubicyną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Kapacytabina Accord do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie).

W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksorubicyną, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kapacytabiny u dzieci nie zostały zbadane.

*Przedawkowanie. Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych i zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabiny opiera się na danych z ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kapacytabiną w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabiną w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku jelita grubego w terapii uzupełniającej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność sercowa, nasilanie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Efekty uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle związane z zastosowaniem kapacytabiny, zostały zgłoszone w trakcie badań klinicznych monoterapii kapacytabiną (w terapii uzupełniającej raka jelita grubego, leczeniu przerzutowego raka jelita grubego i przerzutowego raka piersi) oraz w trakcie badań klinicznych stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych kombinacjach. Do określenia częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do <1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000). W każdej grupie według częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia objawów.

Monoterapia

Poniżej przedstawiono efekty uboczne związane z monoterapią kapacytabiną, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach. Efekty uboczne zostały zakwalifikowane do odpowiedniej grupy według częstości na podstawie ogólnej częstości w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka (infekcja wirusowa), zapalenie gardła i nosa, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, zębowy ropień.

Dobrotliwe, złośliwe i nieokreślone nowotwory: rzadko – lipoma.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączkowa neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie MCH/prolongacja czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, depresyjny nastrój, obniżenie libidum.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; niezwykle rzadko – toksyczna leukoenkefalopatia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, plamiste zapalenie rogówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, zatokowa tachykardia, uczucie przyspieszonego serca; bardzo rzadko – migotanie komór, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego: często – zapalenie żył; rzadko – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki, nadciśnienie tętnicze, zawroty głowy, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – duszność, krwawienie z nosa, kaszel, katar; rzadko – zakrzepica płucna, napięciowe zapalenie opłucnej, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelita, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jelita, krew w stolcu.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów funkcji wątroby; rzadko – żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby oraz zapalenie wątroby typu cholestetycznego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – zespół dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu na rynek, trwały lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); często – wysypka, wypadanie włosów, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, złuszczanie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, artrealgia; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu ruchu, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – krwawienia z pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, astenia; często – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedobór samopoczucia, ból klatki piersiowej; rzadko – obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W tym kontekście „częste efekty uboczne” w sekcji „Monoterapia” oznaczają ciężkie efekty uboczne i/lub efekty uboczne zagrażające życiu (stopień III-IV) lub medycznie istotne efekty uboczne.

Terapia skojarzona

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zarejestrowane podczas stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością. Niektóre efekty uboczne często występują podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu doksotakselu lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu bevacizumabu). Niemniej jednak nie można wykluczyć możliwości nasilenia tych efektów ubocznych podczas stosowania kapacytabiny.

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka płaskiego, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszczka jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia*, leukopenia*, gorączka febrilna*, trombocytopenia*, anemia*; często – zahamowanie szpiku kostnego, gorączka febrilna.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: bardzo często – spadek apetytu; często – hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipostezja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często – łzawienie; często – zaburzenia widzenia, suchość oczu, ból oczu, obniżenie ostrości wzroku, zamazane widzenie.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu: rzadko – szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia ze strony serca: często – migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego: bardzo często – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/embolia*; często – zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, kryz nadciśnieniowy, zaczerwienienie, zapalenie żył.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często – ból gardła, dysestezja gardła; często – kichanie, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – zaparcia, wzdęcia; często – krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia brzucha, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnej części brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipostezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – odchylenia wyników testów funkcji wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wypadanie włosów, zaburzenia paznokci; często – nadpotliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nocna nadmierna potliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – artrealgia, mialgia, ból kończyn; często – ból żuchwy, ból pleców, skurcze mięśni, trismus, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – hematuria, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny przez nerki, dyzurio; rzadko – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę, astenia; często – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, uczucie bólu, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu podania, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu zastrzyku.

Urazy, zranienia, zatrucia: często – siniaki.

* Częstość obejmuje wszystkie stopnie nasilenia, z wyjątkiem efektów ubocznych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie efekty uboczne stopnia III-IV.

Poszczególne efekty uboczne

Zespół dłoniowo-stopy

Podczas stosowania kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tydzień przerwy, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia w badaniach monoterapii (terapia uzupełniająca raka jelita grubego, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) wystąpił u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabiną/doksotakselem. Podczas stosowania kapacytabiny w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tydzień przerwy, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia obserwowano u 22–30 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z kapacytabiną.

Metaanaliza danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia podczas stosowania kapacytabiny w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak jelita grubego, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) wystąpił u 43 % (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabiną. Zwiększone ryzyko rozwoju zespołu dłoniowo-stopy przy wszystkich badanych kombinacjach było statystycznie istotnie związane z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), zmniejszenie skumulowanej dawki kapacytabiny (0,1 *kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka

Biegunka podczas leczenia kapacytabiną wystąpiła u niemal 50 % pacjentów. Według wyników metaanalizy danych z 14 badań klinicznych, zwiększone ryzyko rozwoju biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach było statystycznie istotnie związane z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Zmniejszone ryzyko rozwoju biegunki było statystycznie istotnie związane z następującymi kowariantami: wzrost skumulowanej dawki kapacytabiny (0,1 *kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksykozność sercowa

Oprócz wymienionych reakcji sercowych, zarejestrowano następujące efekty uboczne z częstością poniżej 0,1 % w monoterapii kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych: kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystole komorowe, nagła śmierć.

Encefalopatia

Oprócz wymienionych efektów ubocznych, monoterapia kapacytabiną na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii z częstością poniżej 0,1 %.

Kontakt z rozdrobnioną lub złamaną tabletką leku Kapacytabina Accord

Podczas kontaktu z rozdrobnioną lub złamaną tabletką leku Kapacytabina Accord zaobserwowano następujące efekty uboczne: podrażnienie błony śluzowej oka, obrzęk oka, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Efekty uboczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi: u pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną oraz leczenie skojarzone kapacytabiną i doksotakselem, zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania efektów ubocznych III i IV stopnia oraz poważnych efektów ubocznych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat. Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu efektów ubocznych obserwowano częściej u pacjentów w wieku ≥60 lat otrzymujących leczenie skojarzone kapacytabiną i doksotakselem w porównaniu z pacjentami w wieku <60 lat.

W badaniach zauważono, że z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) występowało statystycznie istotne zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka rozwoju neutropenii.

Płeć

Metaanaliza danych z ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych, po połączeniu danych wszystkich badań, wykazała, że płeć żeńska statystycznie istotnie wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także z obniżeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną (wskazanie – rak jelita grubego), zaobserwowano zwiększoną częstość efektów ubocznych III i IV stopnia związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek, 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blisterze. 3, 6 lub 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące niezadowalającej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieprawidłowego stosowania leku lub reklamy przyjmowane są całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą e-mailową pod adresem: [email protected].

Adres wnioskodawcy. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.