Capecitabina Accord

ISTRUZIONI PER L’USO DEL MEDICINALE Capecitabina Accord

Composizione:

Principio attivo: capecitabina;

1 compressa contiene 500 mg di capecitabina;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosso, ipromellosa, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa-arancio, con impresso "500" su un lato e linee di rottura sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti.

Codice ATC: L01BC06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Capecitabina Accord è un derivato non citotossico del fluoropirimidinico carbamato, un profarmaco orale della sostanza citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in più fasi enzimatiche. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidina fosforilasi nel tessuto tumorale e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livello ridotto. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.

Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso il percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inoltre inibisce la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può indurre carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con maggiore proliferazione e con più elevato metabolismo del 5-FU.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi da 502 a 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) sono risultati simili al giorno 1 e al giorno 14. Al giorno 14, l'indice AUC del 5-FU era del 30-35% più elevato. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente biotrasformata nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del metabolita successivo 5-FU. Quando il farmaco viene somministrato dopo i pasti alla dose di 1250 mg/m², al giorno 14 le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente di 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) era di 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34 ore, e l'AUC era rispettivamente di 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3 µg × h/ml.

Distribuzione

Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) della capecitabina, del 5'-DFCT, del 5'-DFUR e del 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione delle carbossilesterasi in 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma generalmente a livello inferiore. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina in pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore colorettale e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9; N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8; N=8). Misurando l'attività, la timidina fosforilasi era 4 volte più elevata nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Secondo dati di studi immunohistochimici, la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.

Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidindeidrogenasi (DPD) formando diidro-5-fluorouracile (FUh2), un composto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando acido 5-fluorouridopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione della β-ureidopropionasi di FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidindeidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23 ore. Dopo somministrazione orale, i metaboliti della capecitabina vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il metabolita principale nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma immodificata.

Terapia combinata

Negli studi di Fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica della capecitabina e del 5'-DFUR.

Farmacocinetica in gruppi clinici particolari

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo il trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, indice dello stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALT e ACT non hanno avuto un'influenza statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con metastasi epatiche. Secondo dati di studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto a quella nei pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con compromissione renale. In pazienti oncologici con diversi gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco immodificato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CrCL). La CrCL influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con riduzione del 50% della CrCL) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con riduzione del 50% della CrCL). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Età avanzata. Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti in un ampio intervallo di età (27-86 anni), di cui 234 (46%) con età ≥65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzionalità renale.

Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax della capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto ai pazienti di razza caucasica (N=22). I pazienti giapponesi presentavano anche una Cmax di FBAL inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno:

• carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, in associazione con docetaxel dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente agenti antraciclinici;
• carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione alla terapia con antracicline.

Cancro del colon, cancro colorettale:

• cancro del colon, come terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
• cancro colorettale metastatico.

Cancro gastrico:

• trattamento di prima linea per cancro gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.

Controindicazioni. Reazioni gravi, anche impreviste, ai trattamenti con fluoropirimidine in anamnesi. Ipersensibilità alla capecitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o al fluorouracile. Carenza completa nota di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Gravidanza o allattamento al seno. Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia. Gravi alterazioni della funzione epatica. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale utilizzato in combinazione. Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» riguardo alle interazioni con altri medicinali).

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso.

È necessario seguire le procedure di sicurezza per la manipolazione di agenti citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.

Brivudina.

È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che aumenta la tossicità della fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esiti fatali. Pertanto, l’uso concomitante di brivudina e capecitabina è controindicato (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Deve essere rispettato un intervallo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.

Anticoagulanti cumarinici. La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarin e fenprocumone), il che può portare a alterazioni dei parametri di coagulazione e a sanguinamenti, anche a distanza di giorni o mesi dall’inizio della terapia con capecitabina, e in alcuni casi entro un mese dalla sospensione del trattamento. In uno studio clinico sull’interazione, dopo una singola dose orale di S-warfarin a 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC del warfarin del 57% e del rapporto normalizzato internazionale (INR) del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarin non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Substrati del citocromo P450 2C9. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450. La capecitabina deve essere somministrata con cautela in concomitanza con questi farmaci (ad esempio, con fenitoina).

Fenitoina. In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e fenitoina sono stati osservati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina, associati a sintomi di intossicazione. Nei pazienti che assumono capecitabina contemporaneamente alla fenitoina, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.

Acido folinico/acido folico. L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capecitabina, potenzialmente aumentandone la tossicità: la dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Accord in monoterapia con somministrazione intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è di soli 2000 mg/m² al giorno.

Un aumento della tossicità è possibile nel passaggio da 5-FU/LV a uno schema terapeutico a base di capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza strutturale tra acido folinico e acido folico.

Antiacidi. L’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina è stato studiato in pazienti con tumori. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano lievemente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di un suo metabolita (5'-DFCR); non influenzano invece i tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBA).

Allopurinolo. È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile, con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di capecitabina e allopurinolo.

Interferone alfa. La dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Accord è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno in monoterapia.

Terapia radiante. La dose massima tollerata del medicinale Capecitabina Accord in monoterapia con somministrazione intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con radioterapia per cancro del retto è di 2000 mg/m² al giorno, sia con un ciclo continuo di radioterapia che con un ciclo settimanale di 6 settimane, da lunedì a venerdì.

Oxaliplatino. Nell’uso combinato di capecitabina e oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, alla platina libera e alla platina totale.

Bevacizumab. Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa di bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione tra medicinale e cibo. In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere la capecitabina entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capecitabina con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale con i pasti. L’assunzione del medicinale Capecitabina Accord con il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti tossici dipendenti dalla dose. Gli effetti tossici dipendenti dalla dose si manifestano con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (sinonimi: eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia). La maggior parte degli effetti collaterali è reversibile e non richiede l’interruzione completa del farmaco, anche se può rendersi necessaria una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a reidratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Se necessario, si raccomanda di iniziare precocemente il trattamento con farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTCAE, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni fino a 4-6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III come un aumento del numero di evacuazioni fino a 7-9 volte al giorno, incontinenza fecale o malassorbimento; la diarrea di grado IV come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno, diarrea massiva con sangue o necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale preesistente o se il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci con nota nefrotossicità. L’insufficienza renale acuta conseguente a disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Capecitabina Accord deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata la correzione della disidratazione. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo delle cause scatenanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La modifica della dose in caso di effetti collaterali scatenanti deve essere effettuata se necessario.

Sindrome mano-piede (sinonimi: eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l’attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, edema asintomatico o arrossamento delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi, con disagio.

La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l’attività quotidiana del paziente.

La sindrome mano-piede di grado III è caratterizzata da desquamazione umida, formazione di ulcere, vesciche e dolore acuto delle mani e/o dei piedi e/o disagio grave che impedisce al paziente di lavorare o svolgere attività quotidiane.

La sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, compromettendo l’identificazione del paziente.

In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l’assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento a grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che ricevono contemporaneamente Capecitabina Accord e cisplatino, l’uso di vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o profilattico della sindrome mano-piede non è raccomandato, poiché potrebbe ridurre l’efficacia del cisplatino.

Alcuni dati indicano che il dexpanthenol è efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina.

Cardiotoxicità. Lo spettro di cardiotoxicità con il trattamento a base di capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, shock cardiogeno, esito letale improvviso, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell’ECG (inclusi rari casi di prolungamento dell’intervallo QT). Questi effetti collaterali sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusi fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia durante il trattamento con capecitabina. È necessaria cautela nell’uso di Capecitabina Accord in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie o angina pectoris.

Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia.

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. È necessaria cautela nell’uso di Capecitabina Accord in pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.

Diabete mellito o alterazioni degli elettroliti. È necessaria cautela nell’uso di Capecitabina Accord in pazienti con diabete mellito o alterazioni degli elettroliti, poiché l’uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.

Anticoagulanti derivati dalle cumarine. In uno studio di interazione con somministrazione singola di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) media del S-warfarin (del 57%), indicando un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione da parte della capecitabina dell’isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Brivudina.

La brivudina è controindicata in associazione con la capecitabina. Sono stati riportati casi letali dopo questa interazione farmacologica. Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di assunzione accidentale di brivudina da parte di pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Alterazioni della funzionalità epatica. A causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia, l’uso di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si verifica iperbilirubinemia superiore a 3 volte il limite superiore della norma o un aumento dell’attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l’uso di capecitabina deve essere interrotto. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l’attività delle transaminasi epatiche scendono al di sotto di tali valori.

Alterazioni della funzionalità renale. La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD). L’attività della DPD è il fattore limitante la velocità del catabolismo del 5-fluorouracile (vedere la sezione «Farmacocinetica»); pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, inclusi stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità associata alla carenza di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

Carenza completa di DPD. La carenza completa di DPD è rara (0,01-0,5% della popolazione caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità potenzialmente letale o letale e non devono assumere Capecitabina Accord (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Carenza parziale di DPD. Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre questa tossicità, si deve considerare una riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata come un parametro da valutare insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose. Una riduzione della dose iniziale può influire sull’efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate, purché con un monitoraggio attento.

Test per la diagnosi della carenza di DPD. Si raccomanda di effettuare un test fenotipico e/o genotipico prima dell’inizio del trattamento con Capecitabina Accord, nonostante l’incertezza riguardo alle metodiche ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, è possibile un aumento dell’urea ematica con rischio di diagnosi errata di carenza di DPD. Capecitabina Accord è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD. Il test genotipico preliminare per mutazioni rare del gene DPYD permette di identificare i pazienti con carenza di DPYD. Le varianti DPYD c.1905+1G>A (nota anche come DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono portare all’assenza totale o alla riduzione dell’attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave o potenzialmente letale.

È noto che alcune mutazioni omozigoti e composte eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio, combinazioni di 4 varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano l’assenza totale o quasi totale dell’attività enzimatica della DPD.

I pazienti con specifiche varianti eterozigoti di DPYD (inclusi c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nella popolazione caucasica è di circa l’1%, l’1,1% per c.2846A>T, dal 2,6 al 6,3% per le varianti c.1236G>A/HapB3 e dallo 0,07 allo 0,1% per c.1679T>G.

I dati sulla frequenza delle 4 varianti DPYD in popolazioni non caucasiche sono limitati. Attualmente, le 4 varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni africana o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD. Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD si raccomanda la misurazione del livello plasmatico iniziale di uracile, substrato endogeno della DPD.

Livelli elevati di uracile prima del trattamento sono associati a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l’incertezza sui valori soglia di DPD che definiscono carenza completa o parziale, un livello ematico di DPD ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza parziale di DPD e associato a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidini. Un livello ematico di uracile ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di assenza totale di DPD e associato a un rischio letale o potenzialmente letale da fluoropirimidini. Nei pazienti con compromissione renale, i livelli ematici di urea devono essere interpretati con cautela (vedere «Test per la diagnosi della carenza di DPD» sopra).

Complicanze oftalmologiche. I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di preesistenti disturbi visivi. Se clinicamente necessario, deve essere iniziato il trattamento delle alterazioni visive.

Reazioni cutanee gravi. Il trattamento con capecitabina può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L’uso di Capecitabina Accord deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano gravi reazioni cutanee durante il trattamento.

Poiché il medicinale contiene lattosio come eccipiente, Capecitabina Accord non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

La compressa non deve essere frantumata né spezzata. Il contatto del paziente o del personale medico con la compressa frantumata o spezzata può causare reazioni avverse (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto: l’immissione del medicinale nell’ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.

A causa dei risultati degli studi di genotossicità, gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.

Gravidanza

L’uso di capecitabina in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che il suo uso possa essere dannoso per il feto. Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, la capecitabina ha causato embriolethalità e teratogenicità, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Capecitabina non deve essere usata durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la capecitabina passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull’effetto della capecitabina sulla produzione di latte materno o sulla sua presenza nel latte umano. Nelle lacche di animali in allattamento sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e suoi metaboliti. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno non è noto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della capecitabina sulla fertilità. Negli studi clinici di base, sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno accettato di utilizzare metodi contraccettivi adeguati per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Capecitabina Accord può causare vertigini, debolezza e nausea.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Capecitabina Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Si raccomanda un attento monitoraggio per tutti i pazienti durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.

Dosaggio standard

Le compresse di Capecitabina Accord devono essere ingerite intere, non oltre 30 minuti dopo il pasto, con un bicchiere d'acqua.

Le compresse di Capecitabina Accord non devono essere frantumate né spezzate.

Monoterapia

Neoplasia del colon, cancro colorettale e cancro al seno: la dose giornaliera iniziale raccomandata di Capecitabina Accord come terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea, da somministrare in cicli di tre settimane: assunzione quotidiana per 2 settimane, seguita da una pausa di una settimana. La dose giornaliera totale di Capecitabina Accord deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata complessiva raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon allo stadio III è di 6 mesi.

Terapia combinata

Cancro al seno: la dose iniziale raccomandata di capecitabina per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, in combinazione con docetaxel (75 mg/m² ogni 3 settimane come infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone, deve essere effettuata prima dell’amministrazione di docetaxel, secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo del docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.

Neoplasia del colon, cancro colorettale, cancro gastrico: nel regime di trattamento combinato, la dose iniziale di Capecitabina Accord deve essere ridotta a 800-1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno in somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² al giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L’inclusione di bevacizumab nel regime di trattamento combinato non ha influenzato la dose iniziale di Capecitabina Accord. La durata complessiva raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon allo stadio III è di 6 mesi.

Ai pazienti che ricevono Capecitabina Accord in combinazione con cisplatino o ossalaplatino devono essere somministrati agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, prima dell’infusione di cisplatino, in conformità con le istruzioni riportate nel foglio illustrativo di cisplatino e ossalaplatino.

La dose di Capecitabina Accord deve essere calcolata in base alla superficie corporea. Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose standard e della dose ridotta (vedi «Adeguamento posologico durante il trattamento») per una dose iniziale di Capecitabina Accord di 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Calcolo della dose standard e della dose iniziale ridotta di Capecitabina Accord

1250 mg/m² in funzione della superficie corporea

Tabella 1

Calcoli della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capecitabina Accord

1000 mg/m2

in base alla superficie corporea

Tabella 2

Adattamento della dose durante il trattamento

Indicazioni generali

Gli effetti di tossicità durante il trattamento con Capecitabina Accord possono essere gestiti mediante terapia sintomatica e/o modificando la dose di Capecitabina Accord (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Se la dose viene ridotta, non deve essere aumentata successivamente.

Nel caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, difficilmente diventeranno gravi o metteranno a rischio la vita del paziente, ad esempio alopecia, alterazioni del gusto, cambiamenti ungueali, il trattamento può proseguire alla stessa dose senza interrompere la terapia né ridurre la dose del medicinale.

I pazienti in trattamento con Capecitabina Accord devono essere informati che devono interrompere il trattamento in caso di comparsa di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune assunzioni di capecitabina, le dosi non assunte non devono essere recuperate in seguito.

Tossicità ematologica

Ai pazienti con livelli iniziali di neutrofili <1,5 × 10⁹/l e/o piastrine <100 × 10⁹/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se nel corso del trattamento, durante controlli ematici non programmati, si riscontrano livelli di neutrofili <1,0 × 10⁹/l o piastrine <75 × 10⁹/l.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, in base ai criteri di valutazione della tossicità sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC CTCAE, versione 1).

Schema di riduzione della dose di Capecitabina Accord (ciclo di tre settimane o trattamento continuo)

Tabella 3

* secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni per la valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione della terapia oncologica del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindrome mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime ciclico di tre settimane in combinazione con altri medicinali

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con Capecitabina Accord in regime ciclico di tre settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali.

All’inizio del ciclo terapeutico, qualora fosse necessario posticipare la terapia con Capecitabina Accord o con un altro medicinale, si deve posticipare anche la somministrazione degli altri farmaci fino al momento in cui sia possibile riprendere tutti i componenti del regime terapeutico.

In caso di tossicità durante il trattamento, ritenuta dal medico non correlata all’uso di capecitabina, il trattamento con Capecitabina Accord deve essere proseguito e la dose degli altri medicinali deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l’uso.

Qualora fosse necessario interrompere uno o più medicinali componenti il regime terapeutico, Capecitabina Accord può essere continuata una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa del trattamento con Capecitabina Accord.

Tali raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento continuo con capecitabina in combinazione con altri medicinali

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento continuo con capecitabina in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali.

Aggiustamento della dose in casi particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica sono insufficienti per fornire raccomandazioni riguardo all’aggiustamento della dose. Non sono disponibili informazioni sulla compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Capecitabina è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado III o IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata iniziale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Non è necessaria alcuna riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m² nei pazienti con insufficienza renale moderata iniziale. Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale.

In caso di comparsa di effetti avversi di grado II, III o IV, si raccomanda un attento monitoraggio, l’interruzione immediata del trattamento e la modifica della dose secondo la tabella 3. Se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con Capecitabina Accord deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose iniziale nel caso di monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti avversi di grado III e IV correlati al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni. Nell’uso di capecitabina in combinazione con altri medicinali nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV di tossicità, che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani.

Nel trattamento con capecitabina in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età ≥ 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV di tossicità. Ai pazienti di questa fascia d’età sottoposti a terapia combinata con capecitabina e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capecitabina Accord al 75% (950 mg/m² due volte al giorno).

In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina nei pazienti di età ≥ 60 anni in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.

Bambini

La sicurezza ed efficacia di capecitabina nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio acuto comprendono: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché depressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere terapie standard e misure di supporto per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza generale della capecitabina si basa sui dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.

Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento sono stati quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale e trombosi/embolia.

Gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore come possibili, probabili o remotamente correlati all’uso della capecitabina sono stati osservati durante studi clinici di monoterapia con capecitabina (in regime adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico) e studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi regimi chemioterapici. Per la classificazione degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati sull’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali. Gli effetti indesiderati sono stati inseriti nel gruppo appropriato in base alla frequenza complessiva riscontrata nell’analisi combinata.

Infezioni e infestazioni: comune – herpes (infezione virale), nasofaringite, infezioni delle basse vie respiratorie; non comune – sepsi, infezioni delle vie urinarie, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione micotica, infezione, ascesso dentale.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate: non comune – lipoma.

Sistema emolinfopoietico: comune – anemia, neutropenia; non comune – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento MCH/tempo di protrombina prolungato.

Sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – anoressia; comune – disidratazione, riduzione del peso corporeo; non comune – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichici: comune – insonnia, depressione; non comune – confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, umore depressivo, riduzione del desiderio sessuale.

Sistema nervoso: comune – cefalea, letargia, capogiri, parestesie, alterazione del gusto; non comune – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, alterazioni della sensibilità, neuropatia periferica; molto raro – encefalopatia tossica.

Organi della vista: comune – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comune – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; raro – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.

Organi dell’udito: non comune – vertigini, dolore all’orecchio.

Cuore: non comune – angina instabile, angina, ischemia/infarto miocardico, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; raro – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.

Vasi sanguigni: comune – tromboflebite; non comune – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo agli arti.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; non comune – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.

Tratto gastrointestinale: molto comune – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; comune – emorragie gastrointestinali, stitichezza, dolore nell’alto dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comune – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’addome inferiore, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.

Sistema epatobiliare: comune – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune – ittero; raro – insufficienza epatica e epatite colostatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – sindrome mano-piede (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-plantare persistente o grave può portare, in definitiva, alla perdita delle impronte digitali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»); comune – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comune – formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome radiomimetica reversibile; raro – lupus eritematoso cutaneo; molto raro – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comune – gonfiore articolare, dolore osseo, dolore al viso, rigidità del sistema muscoloscheletrico, debolezza muscolare.

Renale e delle vie urinarie: non comune – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – emorragie vaginali.

Disturbi generali: molto comune – debolezza, astenia; comune – ipertermia, edemi periferici, malessere, dolore al torace; non comune – edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.

Nel presente contesto, gli «effetti indesiderati comuni» nella sezione «Monoterapia» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado III-IV) o clinicamente significativi.

Terapia combinata

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni, basati sui dati di sicurezza di oltre 3000 pazienti, oltre a quelli già segnalati in monoterapia e/o osservati con frequenza maggiore. Alcuni effetti indesiderati sono comuni nella chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o ossalatoplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti con l’uso della capecitabina.

Infezioni e infestazioni: comune – herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, candidosi orale, infezioni delle alte vie respiratorie, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – neutropenia*, leucopenia*, febbre febbrile*, trombocitopenia*, anemia*; comune – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile.

Sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – riduzione dell’appetito; comune – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.

Disturbi psichici: comune – disturbi del sonno, agitazione.

Sistema nervoso: molto comune – parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensitiva, alterazione del gusto, cefalea; comune – neurotossicità, tremore, neuralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.

Organi della vista: molto comune – lacrimazione; comune – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, vista offuscata.

Organi dell’udito: non comune – acufeni, perdita dell’udito.

Cuore: comune – fibrillazione atriale, ischemia/infarto miocardico.

Vasi sanguigni: molto comune – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; comune – vampate di calore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – angina, disestesia della gola; comune – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.

Tratto gastrointestinale: molto comune – stitichezza, dispepsia; comune – emorragie delle alte vie gastrointestinali, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’addome inferiore, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesia orale, disagio addominale.

Sistema epatobiliare: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia, alterazioni ungueali; comune – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgie, mialgie, dolore agli arti; comune – dolore alla mascella, dolore alla schiena, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare.

Renale e delle vie urinarie: comune – ematuria, proteinuria, riduzione del clearance renale della creatinina, disuria; raro – insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi generali: molto comune – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore, astenia; comune – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore generale, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.

Lesioni, avvelenamento: comune – contusione.

* La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo effetti indesiderati di grado III-IV.

Effetti indesiderati specifici

Sindrome mano-piede

Con la capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado è stata osservata nel 53–60% dei pazienti negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con la capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado è stata osservata nel 22–30% dei pazienti sottoposti a terapia combinata con capecitabina.

Una meta-analisi dei dati di oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di qualsiasi grado con capecitabina in monoterapia o in terapia combinata con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti, in media 239 giorni dopo l’inizio del trattamento. I fattori statisticamente significativi associati a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede includono: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1 *kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥ 1).

Diarrea

La diarrea si è verificata in quasi il 50% dei pazienti durante il trattamento con capecitabina. Una meta-analisi di 14 studi clinici ha mostrato che i fattori statisticamente significativi associati a un rischio aumentato di diarrea includono: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. I fattori associati a un rischio ridotto di diarrea includono: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1 *kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.

Cardiotoxicità

Oltre agli effetti indesiderati cardiaci sopra indicati, sono stati riportati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti in 7 studi clinici: cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, esito letale improvviso.

Encefalopatia

Oltre agli effetti indesiderati sopra indicati, la monoterapia con capecitabina, basata su un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata a encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.

Contatto con la compressa di Capecitabina Accord polverizzata o frantumata

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati in caso di contatto con la compressa di Capecitabina Accord polverizzata o frantumata: irritazione della mucosa oculare, gonfiore oculare, eruzioni cutanee, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

Effetti indesiderati in gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani: nei pazienti di età ≥60 anni sottoposti a monoterapia con capecitabina o terapia combinata con capecitabina e docetaxel, si è osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado III e IV e di eventi avversi seri correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età <60 anni. Un’interruzione più precoce del trattamento per effetti indesiderati è stata osservata in un numero maggiore di pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel rispetto ai pazienti più giovani.

Negli studi è stato osservato che con l’aumentare dell’età (incremento di 10 anni) si verifica un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, mentre si riduce il rischio di neutropenia.

Sesso

Una meta-analisi dei dati di oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente associato a un rischio aumentato di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a un rischio ridotto di neutropenia.

Pazienti con alterata funzionalità renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale prima del trattamento, sottoposti a monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza alterazione renale, 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata). Nei pazienti con insufficienza renale moderata si è verificata più frequentemente la necessità di ridurre la dose (44%) rispetto ai pazienti senza insufficienza renale (33%) e con insufficienza renale lieve (32%), e un’interrompente prematura del trattamento è stata osservata più frequentemente (21% dei pazienti nei primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione renale e con insufficienza renale lieve.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister. 3, 6 o 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Richiedente. Accord Healthcare S.L.U.

Le segnalazioni riguardo a problemi di qualità del medicinale, di sicurezza nell’uso, uso improprio o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 o via e-mail all’indirizzo: [email protected].

Sede del richiedente. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6° piano, 08039 Barcellona, Spagna / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.