Capecitabina Accord

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Capecitabina Accord (Capecitabine Accord)

Composición:

Principio activo: capecitabina;

Cada comprimido contiene 500 mg de capecitabina;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio;

Recubrimiento film: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos de forma alargada, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa anaranjado, con la inscripción en relieve “500” en un lado y liso en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabólicos.

Código ATC: L01B C06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidín carbamato, un profármaco oral de la sustancia citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa en varios pasos enzimáticos. La transformación final a 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.

Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar déficit de timidina, lo que favorece un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con mayor proliferación y con niveles más altos de metabolismo del 5-FU.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la capecitabina se ha determinado en un rango de dosis de 502-3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, el 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y el 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en el día 1 y el día 14 fueron similares. En el día 14, el valor del AUC del 5-FU fue un 30-35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor que la proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción

Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La ingesta de alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Al administrar el medicamento después de las comidas a una dosis de 1250 mg/m², en el día 14 las concentraciones máximas (Cmax) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y el AUC fue de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.

Reparto

Estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.

Metabolismo

La capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa a su metabolito 5'-DFCT, que posteriormente se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en esta activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y en plasma fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9; N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8; N=8). En mediciones realizadas, la actividad de la timidina fosforilasa fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.

Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), formando dihidro-5-fluorouracilo (FUDH2), un compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico, formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión de FUPA por la β-ureidopropionasa a α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de esta reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Eliminación

El período de semieliminación (T½) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL es de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. Tras la administración oral, los metabolitos de la capecitabina se excretan principalmente por la orina. La excreción por orina representa el 95,5 %, y por heces el 2,6 %. El metabolito principal en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina.

Terapia combinada

En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmax y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.

Farmacocinética en grupos clínicos especiales.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y AST no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL.

Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos sobre pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor del AUC del 5'-DFUR (aumento del AUC en un 35 % al reducirse el ACr en un 50 %) y del FBAL (aumento del AUC en un 114 % al reducirse el ACr en un 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Edad avanzada. Basándose en datos de análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron pacientes en un amplio rango de edad (27-86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye en la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. El AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en el AUC del FBAL), lo que probablemente se deba a cambios en la función renal.

Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmax de capecitabina fue un 36 % más baja y el AUC un 24 % más bajo en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Los pacientes japoneses también tuvieron una Cmax del FBAL un 25 % más baja y un AUC un 34 % más bajo que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama:

• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera agentes antraciclínicos;
• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera taxanos y agentes antraciclínicos, o en caso de contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal:

• cáncer de colon, en terapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico del cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
• cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

• medicamento para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico diseminado, en combinación con agentes basados en platino.

Contraindicaciones. Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a los tratamientos con fluoropirimidinas en la historia clínica. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquiera de los componentes del medicamento, o al fluorouracilo. Deficiencia conocida completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones especiales de uso»). Embarazo o lactancia. Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave. Alteraciones hepáticas graves. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación. Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» sobre la interacción con otros medicamentos).

Precauciones especiales de seguridad.

Debe observarse las normas de seguridad para el manejo de medicamentos citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Brivudina.

Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y las fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur), debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la brivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, puede potencialmente conducir a un resultado fatal. Por lo tanto, está contraindicado el uso simultáneo de brivudina con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina.

Anticoagulantes cumarínicos. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y aparición de hemorragias varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, y en casos aislados, hasta un mes después de finalizar el tratamiento. En un estudio clínico sobre interacción, tras la administración única de S-warfarina a una dosis de 20 mg, el tratamiento con capecitabina provocó un aumento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en la razón normalizada internacional (INR). Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se vio afectado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarinas, debe realizarse un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustarse la dosis del anticoagulante.

Sustratos del citocromo P450 2C9. No se han realizado estudios sobre la interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450. Debe administrarse capecitabina con precaución junto con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).

Fenitoína. Se han observado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína cuando se administra conjuntamente con capecitabina, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que toman capecitabina simultáneamente con fenitoína, se recomienda realizar un control regular de la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido fólico/ácido folínico. El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinamia de la capecitabina, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad: la dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Accord en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es de solo 2000 mg/m²/día.

La toxicidad aumentada es posible al pasar del tratamiento con 5-FU/LV a un esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir una deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Antiácidos. El efecto de los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina se ha estudiado en pacientes con tumores. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no afectan a los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.

Allopurinol. Se ha observado una interacción entre allopurinol y el 5-fluorouracilo, con posible disminución de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por ello, debe evitarse la administración concomitante de capecitabina y allopurinol.

Interferón alfa. La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Accord es de 2000 mg/m²/día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m²/día), en comparación con 3000 mg/m²/día cuando se administra como monoterapia.

Terapia de radiación. La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina Accord en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con radioterapia para el cáncer de recto es de 2000 mg/m²/día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de radioterapia de lunes a viernes.

Oxaliplatino. Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni a la platino libre ni a la platino total.

Bevacizumab. No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción medicamento – alimento. Durante todos los estudios clínicos, a los pacientes se les indicó tomar capecitabina dentro de los 30 minutos posteriores a las comidas. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar capecitabina con las comidas. La administración del medicamento Capecitabina Accord con alimentos ralentiza la velocidad de absorción de capecitabina.

Características de uso.

Efectos tóxicos dependientes de la dosis. Los efectos tóxicos dependientes de la dosis se manifiestan mediante diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (sinónimos: eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia). La mayoría de los efectos adversos son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.

Diarrea. Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente monitoreados y recibir rehidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Cuando sea necesario, se recomienda iniciar lo antes posible tratamiento con medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones de 4 a 6 veces al día o evacuaciones nocturnas; la diarrea grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones de 7 a 9 veces al día o incontinencia fecal y malabsorción; la diarrea grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥ 10 veces al día o diarrea masiva con sangre, o necesidad de administración parenteral de líquidos. Si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o cuando el capecitabina se administra junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda como consecuencia de la deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación grado II (o superior), el tratamiento con capecitabina debe suspenderse inmediatamente y se debe corregir la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y control de las causas precipitantes (véase la sección «Posología y forma de administración»). El ajuste de la dosis en caso de aparición de efectos adversos precipitantes debe realizarse según sea necesario.

Síndrome mano-pie (sinónimos: eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta mediante entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento de las palmas de las manos y/o plantas de los pies, y malestar.

El síndrome mano-pie grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en las manos y/o plantas de los pies; el malestar provocado por estos síntomas interfiere con la actividad diaria del paciente.

El síndrome mano-pie grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor agudo en las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o malestar grave que impide al paciente trabajar o realizar actividades cotidianas.

El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede eventualmente provocar la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente.

En caso de aparición del síndrome mano-pie grado II o III, se debe suspender la administración de capecitabina hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y cisplatino con fines de tratamiento sintomático o profiláctico secundario del síndrome mano-pie, ya que esto podría reducir la eficacia del cisplatino.

Algunos datos indican que el dexpanthenol es eficaz para prevenir el síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.

Cardiotoxicidad. El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, resultado letal súbito, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica. Con el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.

Hipocalcemia o hipercalcemia. Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.

Anticoagulantes derivados de cumarina. En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de la warfarina S (en un 57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Brivudina.

La brivudina está contraindicada para su uso concomitante con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos letales. Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de ingestión accidental de brivudina por pacientes que reciben tratamiento con capecitabina, se deben tomar medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Se deben iniciar todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

Alteración de la función hepática. Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, el uso de capecitabina debe ser cuidadosamente monitoreado en pacientes con alteración hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.

Alteración de la función renal. La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV en pacientes con alteración renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) es mayor en comparación con el grupo general de pacientes.

Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD). La actividad de DPD es un factor limitante en la catálisis del 5-fluorouracilo (véase la sección «Farmacocinética»); por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad relacionada con fluoropirimidinas, incluyendo, por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de mucosas, neutropenia y neurotoxicidad.

La toxicidad asociada con el déficit de DPD generalmente ocurre durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.

Déficit completo de DPD. El déficit completo de DPD es raro (0,01-0,5 % en individuos de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave o letal, por lo que no deben usar capecitabina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Déficit parcial de DPD. Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en un 3-9 % de individuos de raza caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir esta toxicidad, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse como un parámetro a tener en cuenta junto con otras medidas rutinarias de reducción de dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse bajo estricto monitoreo.

Pruebas para detectar déficit de DPD. Se recomienda realizar pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes de iniciar el tratamiento con capecitabina, a pesar de la incertidumbre sobre las metodologías óptimas de prueba previas al tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes.

En pacientes con alteración renal moderada, puede haber un aumento en los niveles séricos de urea, con riesgo de diagnóstico erróneo de déficit de DPD. Capecitabina está contraindicado en pacientes con alteración renal grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Caracterización genotípica del déficit de DPD. La prueba previa de mutaciones raras en el gen DPYD permite identificar pacientes con déficit de DPYD. Las variantes DPYD c.1905+1G>A (también conocida como DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3 pueden provocar ausencia total o disminución de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden estar asociadas con un riesgo aumentado de toxicidad grave o potencialmente mortal.

Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas y heterocigotas compuestas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de 4 variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) provocan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD.

Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (incluyendo c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.

La frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD en individuos de raza caucásica es aproximadamente del 1 %, del 1,1 % para c.2846A>T, del 2,6-6,3 % para c.1236G>A/HapB3 y del 0,07 al 0,1 % para c.1679T>G.

Los datos sobre la frecuencia de las 4 variantes DPYD en razas distintas de la europea son limitados. Actualmente, las 4 variantes DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en individuos de raza africana o asiática.

Caracterización fenotípica del déficit de DPD. Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda medir el nivel basal de uracilo en plasma, que es un sustrato endógeno de DPD.

Concentraciones elevadas de uracilo antes del inicio del tratamiento se asocian con un riesgo aumentado de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de DPD que definen déficit completo o parcial, un nivel de DPD en sangre ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit parcial de DPD y asociado con un riesgo aumentado de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de ausencia completa de DPD y asociado con riesgo vital o toxicidad letal por fluoropirimidinas. En pacientes con alteración de la función renal, los niveles séricos de urea deben interpretarse con precaución (véase «Pruebas para detectar déficit de DPD» arriba).

Complicaciones oculares. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados por complicaciones oculares, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Cuando sea clínicamente necesario, se debe iniciar el tratamiento de los trastornos visuales.

Reacciones cutáneas graves. El tratamiento con capecitabina puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe suspender definitivamente el uso de capecitabina en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.

Dado que el medicamento contiene lactosa como excipiente, no debe administrarse capecitabina a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, déficit total de lactasa o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

No se debe triturar ni partir la tableta. El contacto del paciente o del personal sanitario con la tableta triturada o partida puede provocar reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No se debe desechar el medicamento por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo sobre el feto. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina.

Debido a los resultados de estudios sobre genotoxicidad, los pacientes masculinos con parejas fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.

Embarazo

No se ha estudiado el uso de capecitabina en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. No se debe usar capecitabina durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si capecitabina pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de capecitabina en la producción de leche materna ni sobre la presencia de capecitabina en la leche materna humana. En la leche de animales lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de capecitabina en la fertilidad. Los estudios clínicos de capecitabina solo incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos aceptables de control de la natalidad para prevenir el embarazo durante el estudio y durante el período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Capecitabina puede provocar mareo, debilidad y náuseas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Capecitabina Accord solo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un seguimiento cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.

El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Dosificación estándar

Los comprimidos de Capecitabina Accord deben tragarse enteros, no más de 30 minutos después de las comidas, acompañados de agua.

No se deben triturar ni partir los comprimidos de Capecitabina Accord.

Monoterapia

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama: la dosis diaria recomendada inicial de Capecitabina Accord como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: tomar diariamente durante 2 semanas, seguido de una pausa de 1 semana. La dosis diaria total de Capecitabina Accord debe dividirse en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Terapia combinada

Cáncer de mama: la dosis inicial recomendada de capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa de 1 semana, en combinación con docetaxel (75 mg/m² cada 3 semanas como infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según lo indicado en la instrucción de uso del docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico: en régimen de tratamiento combinado, la dosis inicial de Capecitabina Accord debe reducirse a 800-1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de Capecitabina Accord. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Se deben administrar medicamentos antieméticos y premedicación para asegurar una hidratación adecuada a los pacientes que reciben Capecitabina Accord en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en la instrucción de uso del cisplatino y del oxaliplatino.

La dosis de Capecitabina Accord debe calcularse según la superficie corporal. En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de dosis estándar y dosis reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento») para la dosis inicial de Capecitabina Accord de 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Capecitabina Accord

1250 mg/m² según la superficie corporal

Tabla 1

Cálculos de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capecitabina Accord

1000 mg/m²

según la superficie corporal

Tabla 2

Corrección de la dosis durante el tratamiento

Recomendaciones generales

Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord pueden eliminarse mediante terapia sintomática y/o ajuste de la dosis de Capecitabina Accord (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no se debe aumentar.

En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de convertirse en graves o poner en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.

Debe advertirse a los pacientes que estén recibiendo tratamiento con Capecitabina Accord que deben suspender el tratamiento si aparecen reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las dosis omitidas.

Toxicidad hematológica

No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con un recuento inicial de neutrófilos <1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas <100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento y en controles de laboratorio no planificados se detecta una disminución del recuento de neutrófilos <1,0 × 10⁹/l o plaquetas <75 × 10⁹/l.

A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, según los criterios de toxicidad. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 1).

Esquema de reducción de la dosis de Capecitabina Accord (ciclo de tres semanas o tratamiento continuo)

Tabla 3

* según los Criterios Comunes de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Expertos en Investigación Clínica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios Comunes de Terminología de Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con capecitabina en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos

La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.

Al inicio del tratamiento, si fuera necesario posponer la terapia con el medicamento Capecitabina Accord o con otro medicamento, también se debe posponer la administración de los demás fármacos hasta que sea posible administrar todos los componentes del régimen.

Si durante el tratamiento aparecen efectos tóxicos que, según el criterio del médico, no están relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord debe continuar y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos del régimen según sus instrucciones para uso médico.

Si fuera necesario suspender otros medicamentos del régimen terapéutico, el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord puede continuar una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la readministración de Capecitabina Accord.

Las recomendaciones indicadas se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento continuo con capecitabina en combinación con otros medicamentos

La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento continuo con capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.

Ajuste de la dosis en casos especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

No hay suficientes datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para poder recomendar un ajuste de dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.

Pacientes con alteración de la función renal

La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado III o IV es mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Para pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min).

Ante la aparición de efectos adversos de grado II, III o IV, se recomienda un monitoreo cuidadoso, la suspensión inmediata del tratamiento y el ajuste de la dosis según la tabla 3. Si el nivel de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con el medicamento Capecitabina Accord debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en la insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas de grado III y IV relacionadas con el tratamiento ocurren con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes de 60 años o más. En el tratamiento con capecitabina en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se ha observado una mayor frecuencia de efectos adversos de grado III y IV de toxicidad que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes.

En el tratamiento con capecitabina en combinación con docetaxel, en pacientes de 60 años o más se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos de grado III y IV de toxicidad. Se recomienda reducir la dosis inicial del medicamento Capecitabina Accord al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en esta población de edad avanzada que recibe tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel.

Si no se presentan efectos tóxicos durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de 60 años o más, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.

Pediátricos

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de capecitabina en niños.

Sobredosificación. Los síntomas de sobredosificación aguda incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.

Reacciones adversas.

El perfil general de seguridad del capecitabino se basa en datos de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabino en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabino en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en terapia adyuvante es comparable.

Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia mano-piel), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad y progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con el uso de capecitabino se obtuvieron durante estudios clínicos de monoterapia con capecitabino (en régimen adyuvante para cáncer de colon, tratamiento de cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) y durante estudios clínicos de capecitabino en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas combinaciones. Para determinar la frecuencia de reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Monoterapia

A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con la monoterapia con capecitabino, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales. Las reacciones adversas se incluyeron en el grupo correspondiente según frecuencia, de acuerdo con la frecuencia total en el análisis combinado.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis (inflamación del tejido celular subcutáneo), amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección micótica, infección, absceso dental.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: poco frecuentes – lipoma.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del TCA/prolongación del tiempo de protrombina.

Sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, malnutrición, hipertrigliceridemia.

Trastornos psicológicos: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.

Sistema nervioso: frecuentes – cefalea, letargo, mareo, parestesia, alteración del gusto; poco frecuentes – afasia, trastorno de la memoria, ataxia, síncope, trastorno de la sensibilidad, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.

Órganos de la visión: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.

Órganos auditivos: poco frecuentes – mareo, dolor de oído.

Corazón: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, bradicardia, vasoespasmo.

Vasos sanguíneos: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación periférica de frío.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome mano-pie (según experiencia postcomercialización, el síndrome eritrodisestésico mano-piel persistente o grave puede llevar finalmente a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones especiales de uso»); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción maculosa, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras cutáneas, erupción, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome radiológico reversible; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema musculoesquelético y tejido conectivo: frecuentes – dolor en extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular.

Riñón y sistema urinario: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – hemorragia vaginal.

Trastornos generales: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edemas periféricos, malestar general, dolor en el pecho; poco frecuentes – edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.

En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia» indican reacciones adversas graves y/o que amenazan la vida (grados III-IV), o reacciones adversas médicamente significativas.

Terapia combinada

A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabino en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas en monoterapia y/o que se observaron con mayor frecuencia. Algunas reacciones adversas son frecuentes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que el capecitabino intensifique estos efectos adversos.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre febril*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril.

Sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.

Trastornos psicológicos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.

Sistema nervioso: muy frecuentes – parestesia y disestesia, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipestesia.

Órganos de la visión: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – trastornos visuales, sequedad ocular, dolor ocular, disminución de la agudeza visual, visión borrosa.

Órganos auditivos: poco frecuentes – zumbidos, pérdida auditiva.

Corazón: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.

Vasos sanguíneos: muy frecuentes – edema en extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – angina, disestesia de la garganta; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipestesia oral, molestias abdominales.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.

Sistema musculoesquelético y tejido conectivo: muy frecuentes – artralgias, mialgias, dolor en extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, dolor de espalda, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.

Riñón y sistema urinario: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos generales: muy frecuentes – aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor, astenia; frecuentes – inflamación de mucosas, dolor en extremidades, dolor general, escalofríos, dolor en el pecho, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.

* La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyeron únicamente reacciones adversas de grados III-IV.

Reacciones adversas específicas

Síndrome mano-pie

Con el uso de capecitabino a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante para cáncer de colon, tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, tratamiento de cáncer de mama) en el 53-60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo de tratamiento con capecitabino/docetaxel. Con el uso de capecitabino a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22-30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabino.

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-piel de todos los grados de gravedad con capecitabino en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabino. Las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-piel en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabino (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabino (0,1 *kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años), sexo femenino y buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥ 1).

Diarrea

La diarrea durante el tratamiento con capecitabino se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según los resultados de un metaanálisis de 14 estudios clínicos, las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de diarrea en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabino (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas) y aumento de la edad del paciente (por cada 10 años), sexo femenino. Las covariables estadísticamente significativas asociadas con una disminución del riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis acumulada de capecitabino (0,1 *kg) y de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento.

Cardiotoxicidad

Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabino, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, resultado letal súbito.

Encefalopatía

Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabino, basada en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en 7 estudios clínicos, se asoció con encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.

Contacto con comprimidos triturados o partidos del medicamento Capecitabino Accord

Tras el contacto con comprimidos triturados o partidos del medicamento Capecitabino Accord, se han registrado las siguientes reacciones adversas: irritación de la mucosa ocular, edema ocular, erupciones cutáneas, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.

Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada: en pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabino o tratamiento combinado con capecitabino y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados III y IV y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabino y docetaxel interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con pacientes menores de 60 años.

En los estudios se observó que con la edad (aumento de 10 años) hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como una disminución del riesgo de neutropenia.

Sexo

Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, al combinar los datos de todos los estudios, demostró que el sexo femenino se asocia estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabino (por cáncer colorrectal), se observó un aumento de la frecuencia de reacciones adversas de grados III y IV relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % en pacientes sin alteración renal, 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducción de dosis (44 %) en comparación con 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con 5 % y 8 % en pacientes sin alteración renal y con insuficiencia renal leve.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3, 6 o 12 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del medicamento. Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad en su uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

Domicilio del titular del medicamento. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, España / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.