Кантаб плюс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАНТАБ ПЛЮС (CANTABPLUS)

Состав:

действующие вещества: candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит кандесартана цилексетила 32 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбоксиметилцеллюлоза, оксид железа желтый (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки светло-желтого цвета с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики. Код АТХ С09D А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кандесартан цилексетил — пролекарство, которое быстро превращается в активное вещество — кандесартан — путём сложнозамещённого гидролиза при всасывании из желудочно-кишечного тракта. Кандесартан является селективным антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II с прочным связыванием и медленной диссоциацией с ними. Он не обладает агонистической активностью.

Кандесартан не влияет на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и другие ферментные системы, обычно ассоциированные с применением ингибиторов АПФ, поскольку не оказывает влияния на распад кининов и других субстанций, таких как субстанция Р. Антагонисты ангиотензина II фактически не вызывают кашель. Кандесартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы. Антагонизм АТ1-рецепторов приводит к дозозависимому повышению уровней ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

Немеланомный рак кожи (НРК)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между применением гидрохлоротиазида и развитием НРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточной карциномы (БКК) и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), при этом в контрольных группах было 1 430 833 и 172 462 пациента соответственно. Приём гидрохлоротиазида в высокой кумулятивной дозе (в сумме ≥50 000 мг) был связан со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): диапазон 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Чёткая дозозависимая связь между суммарной дозой и исходами наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между развитием рака губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы были сопоставлены с 63 067 случаями контрольной популяции с использованием стратегии отбора по риску. Была продемонстрирована кумулятивная дозозависимая связь со скорректированным ОР от 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) до ОР 3,9 (3,0–4,9) при высокой суммарной дозе (~25 000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой суммарной дозе (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние кандесартана цилексетила в дозе 16 мг 1 раз в сутки на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний изучалось в рандомизированном клиническом исследовании у пожилых пациентов с лёгкой или умеренной артериальной гипертензией. Пациенты получали кандесартан или плацебо с другими гипотензивными средствами при необходимости. Артериальное давление снизилось с 166/90 до 145/80 мм рт. ст. в группе кандесартана и с 167/90 до 149/82 мм рт. ст. в контрольной группе. Статистически значимых различий в количестве значимых сердечно-сосудистых событий выявлено не было.

Гидрохлоротиазид блокирует реабсорбцию натрия преимущественно в дистальных почечных канальцах и способствует выведению натрия, хлоридов и воды. Почечное выведение калия и магния повышается в зависимости от дозы препарата, тогда как кальций более активно реабсорбируется. Гидрохлоротиазид снижает объём плазмы и внеклеточной жидкости, уменьшает минутный сердечный выброс и артериальное давление. При длительной терапии снижение периферического сопротивления способствует снижению артериального давления.

Кандесартан и гидрохлоротиазид проявляют аддитивный антигипертензивный эффект. У пациентов с артериальной гипертензией Кантаб Плюс обеспечивает эффективное и продолжительное снижение артериального давления без рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений. Информация о серьёзной или чрезмерной артериальной гипотензии после приёма первой дозы или синдроме отмены отсутствует. После однократного приёма дозы Кантаб Плюс начало антигипертензивного эффекта обычно наступает в течение 2 часов. При постоянной терапии оптимальное снижение артериального давления достигается в течение четырёх недель и сохраняется при длительном лечении. При приёме один раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение артериального давления в течение >24 часов с небольшой разницей между максимальным и минимальным эффектами между приёмами доз. Эффективность препарата Кантаб Плюс не зависит от пола и возраста пациента.

На данный момент отсутствуют данные о применении кандесартана цилексетила/гидрохлоротиазида пациентам с заболеванием почек/нефропатией, снижением функции левого желудочка/застойной сердечной недостаточностью и состоянием после перенесённого инфаркта миокарда.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение

Кандесартан цилексетил

После перорального применения кандесартан цилексетил превращается в активное вещество — кандесартан. Абсолютная биодоступность составляет 40 %. Средняя пиковая концентрация в сыворотке крови (Сmax) достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Концентрация кандесартана в сыворотке крови возрастает линейно с увеличением доз в пределах терапевтического диапазона. Существенных различий в фармакокинетике кандесартана не наблюдалось. Приём пищи существенно не влияет на показатель площади под кривой «концентрация в сыворотке крови — время» (AUC).

Кандесартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99 %). Видимый объём распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта с абсолютной биодоступностью 70 %. Приём пищи улучшает абсорбцию примерно на 15 %. Биодоступность может снижаться у пациентов с сердечной недостаточностью и выраженными отёками.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет около 60 %. Видимый объём распределения — около 0,8 л/кг.

Метаболизм и выведение

Кандесартан цилексетил

Кандесартан в основном выводится в неизменённом виде с мочой и желчью и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени (CYP2C9). Имеющиеся исследования взаимодействия указывают на отсутствие влияния на CYP2C9 и CYP3А4. На основании данных in vitro не ожидается взаимодействия in vivo с лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 цитохрома P450. Период полувыведения кандесартана составляет приблизительно 9 часов. Кумуляции препарата после повторного многократного приёма доз не происходит. Период полувыведения кандесартана после приёма кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлоротиазидом остаётся неизменным. Наблюдается повышение показателя AUC (15–18 %) и Сmax (23–24 %) кандесартана при применении в сочетании с гидрохлоротиазидом, однако это не имеет клинического значения. Кроме того, перед переходом на применение Кантаб Плюс рекомендуется титрование отдельных компонентов. Дополнительной кумуляции кандесартана после приёма повторных доз комбинации по сравнению с монотерапией не происходит.

Общий плазменный клиренс кандесартана составляет приблизительно 0,37 мл/мин/кг, а почечный клиренс — приблизительно 0,19 мл/мин/кг. Выведение кандесартана почками происходит как путём клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. После приёма пероральной дозы 14С-меченного кандесартана цилексетила приблизительно 26 % дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7 % — в виде неактивного метаболита, тогда как приблизительно 56 % дозы обнаруживается в кале в виде кандесартана и 10 % — в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится в основном в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Конечный период полувыведения составляет 8 часов. Приблизительно 70 % принятой перорально дозы выводится с мочой в течение 48 часов. Период полувыведения гидрохлоротиазида остаётся неизменным при комбинации с кандесартаном цилексетилом. Дополнительной кумуляции гидрохлоротиазида после приёма повторных доз комбинации по сравнению с монотерапией не происходит.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Кандесартан цилексетил

У пожилых пациентов (старше 65 лет) Сmax и AUC кандесартана повышены приблизительно на 50 % и 80 % соответственно по сравнению с показателями у более молодых пациентов. Однако реакция артериального давления и частота возникновения побочных эффектов после приёма дозы Кантаб Плюс одинаковы у молодых и пожилых пациентов.

У пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек Сmax и AUC кандесартана повышались после многократного приёма доз приблизительно на 50 % и 70 % соответственно, однако показатель периода полувыведения оставался неизменным. Такие изменения у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью составляли приблизительно 50 % и 110 % соответственно. Конечный период полувыведения кандесартана был приблизительно удвоен у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, была такой же, как у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Показатель AUC кандесартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, был сопоставим с тем, что наблюдался у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

У пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось повышение показателя AUC кандесартана на 23 %.

Гидрохлоротиазид

Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов в случаях, когда артериальное давление недостаточно контролируется при применении монотерапии кандесартаном цилексетилом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, или к производным сульфаниламидов (гидрохлоротиазид является производным сульфаниламидов).

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м² ППТ).

Тяжелая печеночная недостаточность и/или холестаз.

Стойкая гипокалиемия или гиперкальциемия.

Подагра.

Период беременности или грудного вскармливания.

Пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применявшиеся в клинических фармакокинетических исследованиях, включают варфарин, дигоксин, пероральные контрацептивы (то есть этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламид и нифедипин. Согласно результатам этих исследований, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Эффект истощения калия при применении гидрохлоротиазида может усиливаться другими лекарственными средствами, связанными с потерей калия и развитием гипокалиемии (например, другими калийуретическими диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия, производными салициловой кислоты, стероидами, АКТГ).

Одновременное применение комбинированного препарата Кантаб Плюс с калийсберегающими диуретиками, добавками калия, заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарином натрия), может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови. При необходимости следует проводить мониторинг уровня калия (см. раздел «Особенности применения»).

Гипокалиемия, вызванная диуретиками, и гипомагниемия создают условия для развития возможных кардиотоксических эффектов сердечных гликозидов и антиаритмических средств. Поэтому рекомендуется периодически определять уровень калия в сыворотке крови при одновременном применении препарата Кантаб Плюс с такими лекарственными средствами, а также с препаратами, которые могут спровоцировать развитие пируэтной желудочковой тахикардии:

• антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифтороперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифенамил, эритромицин IV, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин IV).

При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или гидрохлоротиазидом были зарегистрированы случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и токсичности. Аналогичный эффект наблюдался и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Не рекомендуется применять кандесартан и гидрохлоротиазид одновременно с литием. Если применение данной комбинации лекарственных средств необходимо, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

При одновременном применении АРА II с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (то есть селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными НПВП) может наблюдаться снижение антигипертензивного эффекта.

Как и при применении с ингибиторами АПФ, одновременное применение АРА II и нестероидных противовоспалительных средств может привести к повышенному риску ухудшения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, а также к повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с хроническим снижением функции почек. Данную комбинацию лекарственных средств следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, следует контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически в течение определенного времени после начала лечения.

НПВП снижают диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект гидрохлоротиазида.

Холестирамин или колестирамин уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид может усиливать недеполяризующий эффект миорелаксантов (например, тубокурарина).

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет снижения его экскреции. При необходимости назначения добавок кальция или витамина D следует контролировать сывороточные уровни кальция и соответствующим образом корректировать дозу.

Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект бета-блокаторов и диазоксида.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Тиазидные диуретики могут увеличивать риск побочных эффектов амантадина.

Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессорные эффекты.

При одновременном приеме алкоголя, барбитуратов или анестетиков может усиливаться ортостатическая гипотензия.

Применение тиазидных диуретиков может привести к нарушению толерантности к глюкозе. Необходимо провести коррекцию дозы противодиабетических лекарственных средств, включая инсулин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с действием гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид может вызвать снижение реакции артерий на прессорные амины (такие как адреналин), однако этого недостаточно для исключения прессорного эффекта.

Гидрохлоротиазид может привести к повышению риска развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств.

Одновременное применение циклоспорина может увеличить риск развития гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Одновременное применение баклофена, амифостины, трициклических антидепрессантов или нейролептиков может привести к усилению антигипертензивного эффекта и спровоцировать развитие артериальной гипотензии.

Согласно данным клинических исследований, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), возникающая в результате комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену, связана с более высокой частотой возникновения побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Особенности применения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирен повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). В результате возникает двойная блокада РААС, поэтому комбинированное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирен не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если абсолютно необходимо применение терапии двойной блокады, её следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Нарушение функции почек

Как и при применении других препаратов, подавляющих РААС, у предрасположенных пациентов, принимающих комбинированный препарат Кантаб Плюс, возможно изменение функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Трансплантация почки

Недостаточно клинических данных по применению препарата Кантаб Плюс у пациентов, перенесших трансплантацию почки.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки применение лекарственных средств, влияющих на РААС, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII), может повысить уровень мочевины крови и креатинина сыворотки крови.

Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК)

У пациентов со снижением ОЦК и/или гиповолемией может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, как и при применении лекарственных средств, влияющих на РААС. Поэтому применение препарата Кантаб Плюс не рекомендуется, пока это состояние не будет скорректировано.

Анестезия и хирургические вмешательства

Во время анестезии и хирургических вмешательств у пациентов, получавших АРАII, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Очень редко при развитии тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться применение внутривенных жидкостей и/или вазопрессоров.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут ускорить развитие печеночной комы. Отсутствуют данные клинического опыта применения препарата Кантаб Плюс у пациентов с нарушением функции печени.

Стеноз аортального и митрального клапанов (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия)

Как и при применении других вазодилататоров, следует быть особенно осторожным при применении у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аорты или митрального клапана, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем подавления РААС. Поэтому этой группе пациентов не рекомендуется применение комбинированного лекарственного средства Кантаб Плюс.

Нарушение электролитного баланса

Периодически следует определять уровень электролитов сыворотки крови через соответствующие промежутки времени. Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к дисбалансу жидкости или электролитов (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и могут привести к эпизодическим и слегка повышенным концентрациям кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. В таком случае следует прекратить прием тиазидных диуретиков до проведения исследования функции паращитовидных желез.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает экскрецию калия с мочой, что может привести к развитию гипокалиемии. В сочетании с кандесартану цилексетилом этот эффект гидрохлоротиазида менее выражен. Риск развития гипокалиемии может быть выше у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, у пациентов с неадекватным пероральным приемом электролитов и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Применение кандесартану цилексетила может вызвать развитие гиперкалиемии, особенно при наличии сердечной недостаточности и/или нарушениях функции почек. Одновременное применение комбинированного препарата Кантаб Плюс с ингибиторами АПФ, алискиреном, калийсберегающими диуретиками, добавками калия или заменителями соли, а также другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин натрия), может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови. При необходимости следует проводить мониторинг уровня калия.

Тиазидные диуретики также повышают экскрецию магния с мочой, что может привести к развитию гипомагниемии.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему

Применение тиазидных диуретиков может привести к нарушению толерантности к глюкозе. Необходимо провести коррекцию дозы противодиабетических лекарственных средств, включая инсулин. Во время лечения тиазидными диуретиками может проявиться латентный сахарный диабет. Повышение уровня холестерина и триглицеридов связано с применением тиазидных диуретиков. Однако при применении доз, содержащихся в комбинированном препарате Кантаб Плюс, наблюдались лишь незначительные эффекты. Тиазидные диуретики повышают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и могут спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных диуретиков были зарегистрированы случаи реакций фотосенсибилизации (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении реакции фоточувствительности рекомендуется прекратить лечение. Если необходимо провести повторный курс лечения, рекомендуется защищать участки тела, подвергающиеся воздействию солнечного или искусственного УФ-излучения.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск возникновения немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при применении более высоких суммарных доз гидрохлоротиазида.

Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть вероятным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске возникновения немеланомного рака кожи; им также рекомендуется периодически проверять состояние кожи на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Для минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-излучения, а в случае воздействия этих факторов — предупредить пациентов о необходимости адекватной защиты кожи. При появлении любых подозрительных поражений кожи необходимо немедленно провести обследование, включая гистологические исследования биопсийного материала. Пациентам с НМРК в анамнезе может быть целесообразно пересмотреть применение гидрохлоротиазида (см. раздел «Побочные реакции»).

Общие состояния

У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или первичной почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии), лечение лекарственными средствами, влияющими на эту систему, включая АРАII, было связано с развитием острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, реже, острой почечной недостаточности. Как и при применении любого антигипертензивного лекарственного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникнуть у пациентов как с, так и без аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе, однако они более вероятны у пациентов с такими заболеваниями.

При применении тиазидных диуретиков были зафиксированы случаи обострения или развития системной красной волчанки.

Антигипертензивный эффект препарата Кантаб Плюс может быть усилен за счет применения других гипотензивных средств.

Этот лекарственный препарат в качестве вспомогательного вещества содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

Очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром. После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, гидрохлоротиазид следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая кандесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдалась боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение кандесартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует принимать во время беременности. Кроме тех случаев, когда терапия АРАII необходима, пациентам, планирующим беременность, следует заменить эти препараты на альтернативные антигипертензивные лекарственные средства, имеющие установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При диагностике беременности следует немедленно прекратить прием АРАII и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и лактации»).

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации

Существуют очень ограниченные данные по применению Кантаба Плюс у беременных женщин. Этих данных недостаточно, чтобы сделать выводы о потенциальном риске для плода при применении препарата в I триместре. У людей почечная перфузия плода, зависящая от развития ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, начинается во II триместре. Следовательно, риск для плода возрастает, если принимать Кантаб Плюс во II или III триместре беременности. Применение во II или III триместре беременности лекарственных средств, действующих непосредственно на РАС, может нанести вред плоду и новорожденному (гипотензия, нарушение функции почек, олигурия и/или анурия, олигогидрамнион, гипоплазия черепа, задержка внутриутробного развития) и привести к летальному исходу. Описаны случаи гипоплазии легких, аномалий лица и контрактур конечностей. Исследования на животных с применением кандесартану цилексетила продемонстрировали повреждение почек у плода в поздние сроки беременности и у новорожденных. Этот механизм считается фармакологически опосредованным через влияние на РААС.

Гидрохлоротиазид может уменьшать объем плазмы крови, а также маточно-плацентарный кровоток. Он также может вызывать неонатальную тромбоцитопению. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во II или III триместре может ухудшать фетоплацентарную перфузию и вызывать фетальные и неонатальные эффекты, такие как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отека, гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии из-за риска снижения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

С учетом вышеизложенной информации, Кантаб Плюс противопоказан в период беременности. Если беременность диагностирована во время лечения, применение Кантаба Плюс следует прекратить.

Неизвестно, проникает ли кандесартану цилексетил в грудное молоко, однако из-за наличия потенциального нежелательного действия на грудных младенцев Кантаб Плюс не следует применять в период лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилями и пользоваться другими механизмами не изучалось, однако, учитывая фармакодинамические свойства кандесартана, маловероятно, что он влияет на такую способность. При управлении транспортными средствами и пользовании другими механизмами следует учитывать головокружение и утомляемость, которые могут возникнуть во время лечения.

Способ применения и дозы.

Дозировка для лечения гипертонической болезни

Рекомендуемая доза комбинированного лекарственного средства Кантаб Плюс — 1 таблетка в сутки. Рекомендуется титровать дозу отдельных компонентов (канлесартана цилексетила и гидрохлоротиазида). В клинической практике можно рассматривать прямой переход от монотерапии к приему комбинированного препарата Кантаб Плюс. При переходе от монотерапии гидрохлоротиазидом рекомендуется постепенно подбирать дозу канлесартана цилексетила. Комбинированный лекарственный препарат Кантаб Плюс можно назначать пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении монотерапии канлесартаном цилексетилом или гидрохлоротиазидом, либо препаратом Кантаб Плюс с более низкими дозами.

Антигипертензивный эффект обычно достигается в течение 4 недель после начала лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациенты с уменьшенным объемом циркулирующей крови (ОЦК)

Пациентам с риском развития артериальной гипотензии, например, пациентам с возможным уменьшением ОЦК, рекомендуется постепенный подбор дозы канлесартана цилексетила (у таких пациентов начальная доза канлесартана цилексетила может составлять 4 мг).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) рекомендуется постепенный подбор дозы препарата.

Применение комбинированного препарата Кантаб Плюс противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с хроническими заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется постепенный подбор дозы канлесартана цилексетила. Применение комбинированного препарата Кантаб Плюс противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и/или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Пероральное применение.

Комбинированный лекарственный препарат Кантаб Плюс можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность канлесартана не зависит от приема пищи.

Отсутствуют данные о клинически значимой связи между гидрохлоротиазидом и приемом пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, поэтому препарат не следует применять в данной возрастной категории.

Передозировка.

Симптомы

На основании фармакологического анализа к основным проявлениям передозировки, вероятно, можно отнести симптоматическую гипотензию и головокружение. В сообщении об индивидуальном случае передозировки (до 672 мг канлесартана цилексетила) говорится о выздоровлении пациента без последствий.

Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов. Также могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, артериальная гипотензия, жажда, тахикардия, желудочковая аритмия, седация/потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение

Специфической информации о лечении передозировки Кантабом Плюс нет. Однако в случае передозировки рекомендуются следующие меры. Необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка. При возникновении симптоматической гипотензии следует начать симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций. Пациента следует уложить на спину, слегка приподняв нижние конечности. Если этого недостаточно, следует увеличить объем плазмы с помощью инфузий, например, изотонического солевого раствора. При необходимости следует проверить и скорректировать электролитный и кислотно-щелочной баланс сыворотки крови. Если вышеперечисленных мер недостаточно, можно применять симптоматические лекарственные средства.

Канлесартан не удаляется с помощью гемодиализа. Неизвестно, в какой степени гидрохлоротиазид удаляется с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Согласно данным контролируемых клинических исследований, при применении комбинации кандесартана цилексетила/гидрохлоротиазида побочные реакции были легкими и преходящими. Прекращение терапии во время исследования из-за побочных эффектов наблюдалось с одинаковой частотой при применении комбинации кандесартана цилексетила/гидрохлоротиазида (2,3–3,3 %) и плацебо (2,7–4,3 %).

Согласно данным клинических исследований, при применении комбинированного лекарственного средства кандесартана цилексетила/гидрохлоротиазида нежелательные реакции были такими же, как и при применении кандесартана цилексетила и/или гидрохлоротиазида.

В таблице 1 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кандесартана цилексетила согласно данным клинических исследований и послерегистрационного опыта. В обобщённом анализе данных клинических исследований с участием пациентов с гипертонической болезнью побочные реакции определялись на основании их частоты при применении кандесартана цилексетила, которая была как минимум на 1 % выше, чем при применении плацебо.

Используется следующая классификация частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 1

Системно-органный класс	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции дыхательных путей
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень редко	Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз
Со стороны обмена веществ и питания	Очень редко	Гиперкалиемия, гипонатриемия
Со стороны нервной системы	Часто	Головокружение/вертиго, головная боль
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень редко	Кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень редко	Тошнота, ангионевротический отек кишечника
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень редко	Повышение уровня ферментов печени, нарушение функции печени или гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень редко	Отек Квинке, сыпь, крапивница, зуд
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень редко	Боль в спине, артралгия, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень редко	Почечная недостаточность, в том числе почечная недостаточность у склонных к этому пациентов (см. раздел «Особенности применения»)

В таблице 2 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии гидрохлоротиазидом, обычно в дозах 25 мг или выше.

Таблица 2

Системно-органный класс	Частота	Побочные реакции
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)	Неизвестно	Немеланомный рак кожи (базальноклеточная и плоскоклеточная карциномы)
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, подавление функции костного мозга, гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактические реакции
Со стороны обмена веществ и питания	Часто	Гипергликемия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс (включая гипонатриемию и гипокалиемию)
Со стороны психики	Редко	Нарушения сна, депрессия, возбуждённое состояние
Со стороны нервной системы	Часто	Головокружение, вертиго
	Редко	Парестезии
Со стороны органов зрения	Редко	Транзиторное помутнение зрения
	Неизвестно	Острая миопия, острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот
Со стороны сердца	Редко	Нарушения сердечного ритма
Со стороны сосудов	Нечасто	Ортостатическая гипотензия
	Редко	Некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Редко	Респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких)
	Очень редко	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Анорексия, потеря аппетита, раздражение желудка, диарея, запор
	Редко	Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Редко	Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности
	Редко	Токсический эпидермальный некролиз
	Неизвестно	Системная красная волчанка, кожная красная волчанка
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Редко	Мышечный спазм
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Глюкозурия
	Редко	Нарушение функции почек и интерстициальный нефрит
Общие нарушения и состояния в месте введения	Часто	Слабость
	Редко	Лихорадка
Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования	Часто	Повышение уровня холестерина и триглицеридов
	Редко	Повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки крови

Описание отдельных побочных реакций

Немеланомный рак кожи: имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии кумулятивной дозозависимой связи между применением гидрохлоротиазида и возникновением НМРК (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет очень важное значение. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.