Kantab Plus

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KANTAB PLUS (CANTABPLUS)

Skład:

substancje czynne: candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide;

1 tabletka zawiera 32 mg candesartanu cilexetilu, 12,5 mg hydrochlorothiazidu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, polietylenoglikol, hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, wapnia karboksymetyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E 172), stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: wydłużone tabletki jasnożółtego koloru z rowkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Antagoniści receptorów angiotensyny II i diuretyki. Kod ATC C09D A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Kandesartan cilexetil jest lekiem prolekowym, który szybko przekształca się w substancję czynną – kandesartan – poprzez złożoną hydrolizę estrów podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. Kandesartan to selektywny antagonist receptora AT1 angiotensyny II, charakteryzujący się silnym wiązaniem i powolną dysocjacją z tymi receptorami. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie wpływa na enzym konwertujący angiotensynę (ACE) ani inne systemy enzymatyczne, które zazwyczaj wiążą się z zastosowaniem inhibitorów ACE, ponieważ nie wpływa na rozpad kinin na inne substancje, takie jak substancja P. Antagoniści angiotensyny II praktycznie nie powodują kaszlu. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych. Blokada receptorów AT1 prowadzi do zależnego od dawki wzrostu stężenia reniny w osoczu, angiotensyny I i angiotensyny II oraz do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

Niemelanoma nowotwory skóry (NNSK)

Dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną, zależną od dawki zależność między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem niemelanoma nowotworów skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka podstawy komórek (BCC) i 8 629 przypadków raka płaskokomórkowego (SCC), przy czym w grupach kontrolnych było odpowiednio 1 430 833 i 172 462 pacjentów. Stosowanie hydrochlorotiazydu w dużych dawkach (łącznie ≥50 000 mg) wiązało się z poprawionym stosunkiem ryzyka (RR) 1,29 (95% przedział ufności (PU): zakres 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95% PU: 3,68–4,31) dla SCC. Wyraźna zależność między dawką skumulowaną a wynikami obserwowano zarówno dla BCC, jak i dla SCC. Inne badanie wykazało możliwą zależność między rozwojem raka warg (SCC) a wpływem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 przypadkami w populacji kontrolnej przy użyciu strategii doboru ryzyka. Wykazano zależność skumulowaną od dawki z poprawionym RR od 2,1 (95% PU: 1,7–2,6) do RR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokiej dawki skumulowanej (~25 000 mg) oraz RR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej dawki skumulowanej (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ kandesartanu cilexetylu w dawce 16 mg raz dziennie na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych badano w randomizowanym badaniu klinicznym u starszych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci przyjmowali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby dodatkowo inne leki przeciwnadciśnieniowe. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się z 166/90 do 145/80 mmHg w grupie kandesartanu oraz z 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Statystycznie istotnych różnic w liczbie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zaobserwowano.

Hydrochlorotiazyd blokuje resorpcję sodu głównie w dystalnych kanalikach nerkowych i sprzyja wydaleniu sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki wzrasta zależnie od dawki leku, podczas gdy wapń jest bardziej intensywnie resorbowany. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego oraz zmniejsza minutowe rzut serca i ciśnienie tętnicze. Przy długotrwałej terapii zmniejszony opór obwodowy przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują efekt addytywny przeciwnadciśnieniowy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Kantab Plus prowadzi do skutecznego i długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększania częstości skurczów serca. Brak informacji o poważnej lub nadmiernej hipotensji po przyjęciu pierwszej dawki lub o zespole odstawienia. Po przyjęciu pojedynczej dawki Kantabu Plus początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Przy ciągłym leczeniu optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Przyjmowanie raz dziennie zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez >24 godziny z niewielką różnicą między maksymalnym a minimalnym efektem między dawkami. Skuteczność leku Kantab Plus nie zależy od płci i wieku pacjenta.

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesartanu cilexetylu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, obniżoną funkcją lewej komory/odpływową niewydolnością serca oraz po przebytym zawałcie mięśnia serca.

Farmakokinetyka.

Absorpcja i rozkład

Kandesartanu cilexetil

Po podaniu doustnym kandesartan cilexetil przekształca się w aktywną substancję – kandesartan. Biodostępność absolutna wynosi 40%. Średnie stężenie maksymalne w surowicy (Cmax) osiągane jest 3–4 godziny po przyjęciu tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy krwi wzrasta liniowo wraz ze wzrostem dawek w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce kandesartanu. Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na parametr pole pod krzywą „stężenie w surowicy – czas” (AUC).

Kandesartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (powyżej 99%). Widoczny objętość rozkładu kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność absolutna wynosi 70%. Spożycie posiłku poprawia absorpcję o około 15%. Biodostępność może być obniżona u pacjentów z niewydolnością serca i nasilonymi obrzękami.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%. Widoczny objętość rozkładu to około 0,8 l/kg.

Metabolizm i eliminacja

Kandesartanu cilexetil

Kandesartan wydzielany jest głównie w niezmienionej formie z moczem i żółcią, a jedynie w niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych in vitro nie należy oczekiwać interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kumulacja leku po wielokrotnym podawaniu dawek nie występuje. Okres półtrwania kandesartanu po przyjęciu kandesartanu cilexetylu w połączeniu z hydrochlorotiazydem pozostaje niezmieniony. Obserwuje się wzrost parametru AUC (15–18%) i Cmax (23–24%) kandesartanu przy stosowaniu razem z hydrochlorotiazydem, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. Ponadto, przed przejściem na stosowanie Kantabu Plus zaleca się dobowanie oddzielnych składników. Dodatkowej kumulacji kandesartanu po wielokrotnym podawaniu kombinacji w porównaniu z monoterapią nie obserwuje się.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg. Wydalenie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową. Po doustnym podaniu dawki 14C-oznaczonego kandesartanu cilexetylu około 26% dawki wydala się z moczem w postaci kandesartanu i 7% – w postaci nieaktywnego metabolitu, podczas gdy około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu i 10% – w postaci nieaktywnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i wydala się głównie w niezmienionej formie drogą filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji kanalikowej. Okres końcowy półtrwania wynosi 8 godzin. W ciągu 48 godzin z moczem wydala się około 70% dawki podanej doustnie. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony w połączeniu z kandesartanem cilexetylem. Dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu kombinacji w porównaniu z monoterapią nie obserwuje się.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Kandesartanu cilexetil

U pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) Cmax i AUC kandesartanu są podwyższone o około 50% i 80% odpowiednio w porównaniu z młodszych pacjentów. Jednakże odpowiedź ciśnieniowa i częstość występowania działań niepożądanych po przyjęciu dawki Kantabu Plus są takie same u młodych pacjentów i u pacjentów starszych.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek Cmax i AUC dla kandesartanu były podwyższone po wielokrotnym podawaniu dawek o około 50% i 70% odpowiednio, jednak parametr okresu półtrwania pozostawał niezmieniony. Zmiany te u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Okres końcowy półtrwania kandesartanu był podwojony u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u pacjentów poddawanych hemodializie była taka sama jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Wartość AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie była podobna do tej obserwowanej u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia zaobserwowano wzrost AUC kandesartanu o 23%.

Hydrochlorotiazyd

Okres końcowy półtrwania hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów w przypadkach, gdy ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii kandesartanem cilexetylem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych, lub na pochodne sulfanilamidów (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfanilamidów).

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² PWP).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub obturacyjna żółtaczka.

Utrwalona hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Podagra.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Leku nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) w połączeniu z lekami zawierającymi aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki stosowane w badaniach farmakokinetycznych klinicznych obejmowały warfarynę, digoksynę, doustne środki antykoncepcyjne (czyli etynylestradiol/lewonorgestrel), glibenklamid oraz nifedypinę. Wyniki tych badań nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Efekt wypływu potasu spowodowany przez hydrochlorotiazyd może być nasilony przez inne leki powodujące utratę potasu i rozwój hipokaliemii (np. inne diuretyki kaliczne, środki przeczyszczające, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa, pochodne kwasu salicylowego, sterydy, ACTH).

Jednoczesne stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu lub zastępcami soli, czy też innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu w osoczu (np. heparyna sodowa), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hipokaliemia spowodowana przez diuretyki oraz hipomagnezemia sprzyjają rozwojowi możliwych efektów kardiotoksycznych glikozydów naparstnicy i leków przeciwnadżerkowych. Dlatego zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania leku Kantab Plus z tymi lekami, a także z lekami, które mogą sprowokować wystąpienie tachykardii komorowej typu torsade de pointes:

• leki przeciwnadżerkowe klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, disopyramid);
• leki przeciwnadżerkowe klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, drotawerydol);
• inne leki (np. beprydyl, cizapryd, difenamid, erytromycyna IV, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparflokasycyna, terfenadyna, winкамina IV).

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEA) lub hydrochlorotiazydem odnotowano przypadki odwracalnego wzrostu stężenia litu w osoczu i toksyczności. Podobny efekt obserwowano również podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (ARAII). Nie zaleca się stosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji leków, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Podczas jednoczesnego stosowania ARAII z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (czyli selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dobę) oraz nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić obniżenie efektu przeciwciśnieniowego.

Tak jak w przypadku stosowania inhibitorów ECA, jednoczesne stosowanie ARAII i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z przewlekłym obniżeniem funkcji nerek. Tę kombinację leków należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, należy monitorować funkcję nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej oraz okresowo przez pewien czas po zakończeniu leczenia.

NLPZ zmniejszają działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie miorelaksantów niepolaryzujących (np. tubokuraryny).

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalenia. W razie potrzeby przepisywania suplementów wapnia lub witaminy D należy kontrolować stężenie wapnia w osoczu i odpowiednio dostosować dawkę.

Diuretyki tiazydowe mogą nasilać efekt hiperglikemizujący beta-blokerów i diazoksydu.

Leki przeciwbłonnikowe (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego i spowolnienie opróżniania żołądka.

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie nerek cytostatycznych leków (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Jednoczesne spożycie alkoholu, barbituranów lub środków znieczulenia może nasilić hipotensję ortostatyczną.

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do zaburzenia tolerancji glukozy. Konieczne jest dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną z działaniem hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może powodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presorowe (np. adrenalina), ale nie jest to wystarczające, aby wykluczyć działanie presorowe.

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych zawierających jod.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększyć ryzyko rozwoju hiperurykemii i powikłań typu podagra.

Jednoczesne stosowanie baklofenu, amifostyny, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych lub neuroleptyków może prowadzić do nasilenia działania przeciwciśnieniowego i może sprowokować rozwój hipotensji tętniczej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), która występuje w wyniku stosowania łączonego inhibitorów ECA, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, wiąże się z wyższym odsetkiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dostępne są dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W wyniku tego dochodzi do podwójnej blokady układu RAA, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Jeśli konieczne jest stosowanie terapii podwójnej blokady, powinno się ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy częstym i dokładnym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową neuropatią nerek nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia funkcji nerek

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących układ RAA, u predysponowanych pacjentów przyjmujących lek połączony Kantab Plus może dojść do zaburzeń czynności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przeszczepienie nerki

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku Kantab Plus u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Stenoza tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki stosowanie leków działających na układ RAA, w tym antagonistów receptora angiotensyny II (ARAII), może zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny surowicy.

Zmniejszona objętość krwi krążącej (OBKK)

U pacjentów z obniżoną OBKK i/lub hipowolemią może dojść do wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej, tak jak przy stosowaniu leków działających na układ RAA. Dlatego nie zaleca się stosowania leku Kantab Plus, dopóki stan ten nie zostanie skorygowany.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących ARAII może dojść do hipotensji tętniczej z powodu blokady układu renina-angiotensyna (RA). Bardzo rzadko, w przypadku rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej, może być konieczne podanie płynów dożylnych i/lub wazopresorów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi płynów i elektrolitów mogą przyspieszyć rozwój śpiączki wątrobowej. Brak danych doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku Kantab Plus u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej (obstrukcyjna kardiomiopatia przerostowa)

Tak jak w przypadku stosowania innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z hemodynamicznie istotną stenozą aorty lub zastawki mitralnej lub z obstrukcyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez hamowanie układu RAA. Dlatego tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania leku połączonego Kantab Plus.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Poziom elektrolitów surowicy krwi należy okresowo oznaczać w odpowiednich odstępach czasu. Stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorothiazidu, może prowadzić do zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów (hiperkalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i alkaloza hipochloremiczna).

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą prowadzić do okresowych i lekkich wzrostów stężenia wapnia w surowicy krwi. Nasilona hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. W takim przypadku należy przerwać stosowanie diuretyków tiazydowych do czasu przeprowadzenia badań funkcji gruczołów przytarczycznych.

Hydrochlorothiazid w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co może prowadzić do rozwoju hipokaliemii. W połączeniu z kandesartanem cileksetilem ten efekt hydrochlorothiazidu jest mniej wyraźny. Ryzyko rozwoju hipokaliemii może być wyższe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z nasiloną diurezą, u pacjentów z niewystarczającym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH).

Stosowanie kandesartanu cileksetilu może prowadzić do rozwoju hiperkaliemii, szczególnie w przypadku niewydolności serca i/lub zaburzeń funkcji nerek. Jednoczesne stosowanie leku połączonego Kantab Plus z inhibitorami ACE, aliskirenem, diuretykami oszczędzającymi potas, suplementami potasu lub zamiennikami soli, czy też innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyną sodową), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu.

Diuretyki tiazydowe zwiększają również wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do rozwoju hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ endokrynny

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do zaburzenia tolerancji glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi może ujawnić się utajona cukrzyca. Zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów wiąże się ze stosowaniem diuretyków tiazydowych. Jednak przy dawkach zawartych w leku połączonym Kantab Plus obserwowano jedynie niewielkie efekty. Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi i mogą wywołać rozwój dny moczanowej u predysponowanych pacjentów.

Fotosensybilizacja

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych odnotowano przypadki reakcji fotosensybilizacji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest ponowne rozpoczęcie leczenia, zaleca się ochronę obszarów ciała narażonych na działanie promieniowania słonecznego lub sztucznego promieniowania UV.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych, opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry (NRSK) [raka podstawno- i płaskokomórkowego] przy stosowaniu wyższych dawek skumulowanych hydrochlorothiazidu.

Fotosensybilizujący wpływ hydrochlorothiazidu może być prawdopodobnym mechanizmem rozwoju NRSK.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku wystąpienia nieczerniakowego raka skóry; zaleca się im również regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry, należy doradzić pacjentom podejmowanie działań profilaktycznych, takich jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV, a w przypadku ekspozycji – zalecać odpowiednią ochronę skóry. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek podejrzanych zmian skóry należy natychmiast przeprowadzić badanie, w tym badania histologiczne materiału z biopsji. U pacjentów z wywiadem NRSK może być wskazane rozważenie zmiany terapii hydrochlorothiazidem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ogólne stanowiska

U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależy głównie od aktywności układu RAA (np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub pierwotną niewydolnością nerek, w tym ze stenozą tętnicy nerkowej), leczenie lekami wpływającymi na ten układ, w tym ARAII, wiązało się z rozwojem ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii lub rzadziej ostrej niewydolności nerek. Tak jak przy stosowaniu dowolnego leku przeciwhypertensyjnego, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami niedokrwiennymi układu krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid mogą wystąpić u pacjentów zarówno z, jak i bez alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednak są bardziej prawdopodobne u pacjentów z tymi chorobami.

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych odnotowano przypadki zaostrzenia lub rozwoju toczenia się systemowego.

Skutkowanie przeciwhypertensyjne leku Kantab Plus może być wzmocnione przez stosowanie innych leków obniżających ciśnienie.

Ten lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Wypotnia ciała szklistego, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotnienia ciała szklistego z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawą leczenia jest jak najszybsze przerwanie stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa

Bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ARDS. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie należy stosować u pacjentów, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Angioedema jelita

Zgłaszano przypadki angioedemu jelita u pacjentów stosujących blokery receptora angiotensyny II, w tym kandesartan (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpozna się angioedem jelita, należy przerwać stosowanie kandesartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Ciąża

Antagonisty receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane w czasie ciąży. O ile terapia ARAII nie jest konieczna, pacjentom planującym zajście w ciążę należy zastąpić te leki alternatywnymi lekami przeciwhypertensyjnymi o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie ARAII i, w razie potrzeby, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Jeśli pacjent ma nietolerancję niektórych cukrów, powinien skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania Kantab Plus u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. Dane te są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące potencjalnego ryzyka dla płodu w przypadku stosowania leku w I trymestrze. U ludzi przepływ krwi przez nerki płodu, zależny od rozwoju układu renina-angiotensyna-aldosteron, rozpoczyna się w II trymestrze. W związku z tym ryzyko dla płodu wzrasta, jeśli Kantab Plus stosuje się w II lub III trymestrze ciąży. Stosowanie leków działających bezpośrednio na układ RAA w II lub III trymestrze ciąży może szkodzić płodowi i noworodkowi (hipotensja, zaburzenia czynności nerek, oliguria i/lub anuria, oligohydramnios, hipoplazja czaszki, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego) oraz prowadzić do skutku śmiertelnego. Opisano przypadki hipoplazji płuc, wad twarzy i kontraktur kończyn. Badania na zwierzętach z zastosowaniem kandesartanu cileksetilu wykazały uszkodzenie nerek u płodu w późnych stadiach ciąży i u noworodków. Mechanizm ten uważa się za farmakologicznie pośredniczony poprzez wpływ na układ RAA.

Hydrochlorothiazid może zmniejszać objętość osocza krwi, a także przepływ krwi maciczno-łożyskowy. Może również powodować trombocytopenię u noworodków. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu, jego stosowanie w II lub III trymestrze może pogarszać perfuzję fetoplacentalną i powodować efekty płodowe i noworodkowe, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany do leczenia obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lub eklampsji z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyskowej bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy nie można zastosować innej terapii.

Biorąc pod uwagę powyższe informacje, Kantab Plus jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas leczenia, należy przerwać stosowanie Kantab Plus.

Nie wiadomo, czy kandesartan cilexetil przenika do mleka matki, jednak ze względu na możliwość wystąpienia niepożądanych skutków u niemowląt karmionych piersią, Kantab Plus nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów nie był badany, jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne kandesartanu, mało prawdopodobne jest, aby wpływał on na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów i korzystania z innych mechanizmów należy wziąć pod uwagę zawroty głowy i zmęczenie, które mogą wystąpić podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Zalecana dawka leku kombinowanego Kantab Plus to 1 tabletka na dobę. Zaleca się dobrać odpowiednie dawki poszczególnych składników (candesartanu cilexetilu i hydrochlorothiazidu). W praktyce klinicznej można rozważyć bezpośredni przejście z monoterapii na lek kombinowany Kantab Plus. W przypadku przejścia z monoterapii hydrochlorothiazidem zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu. Lek kombinowany Kantab Plus może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii candesartanem cilexetilem lub hydrochlorothiazidem, lub lekiem Kantab Plus o niższych dawkach.

Efekt przeciwciśnieniowy zazwyczaj osiągany jest w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z obniżoną objętością krążącej krwi (OBK)

Pacjentom z ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, np. pacjentom z możliwym zmniejszeniem OBK, zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu (u tych pacjentów początkowa dawka candesartanu cilexetilu może wynosić 4 mg).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) zaleca się stopniowe dobieranie dawki leku.

Stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu. Stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i/lub cholestazą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Stosować doustnie.

Lek kombinowany Kantab Plus można przyjmować niezależnie od posiłku. Biodostępność candesartanu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnego wpływu przyjmowania pokarmu na hydrochlorothiazid.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci, dlatego nie należy go stosować w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Na podstawie analizy farmakologicznej do głównych objawów przedawkowania prawdopodobnie należą hipotensja symptomatyczna i zawroty głowy. W doniesieniu o pojedynczym przypadku przedawkowania (do 672 mg candesartanu cilexetilu) opisano przeżycie pacjenta bez konsekwencji.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorothiazidu jest ostra utrata płynów i elektrolitów. Mogą również występować takie objawy jak zawroty głowy, hipotensja tętnicza, pragnienie, tachykardia, arytmia komorowa, osłabienie/utrata przytomności oraz drgawki mięśniowe.

Leczenie

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania lekiem Kantab Plus. W przypadku przedawkowania zaleca się jednak następujące działania. Należy wywołać wymioty lub przeprowadzić przemywanie żołądka. W przypadku wystąpienia hipotensji objawowej należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorowanie funkcji życiowych. Pacjenta należy ułożyć na plecach z nieco uniesionymi kończynami dolnymi. Jeśli to nie wystarcza, należy zwiększyć objętość osocza poprzez infuzję, np. izotonicznego roztworu soli. W razie potrzeby należy sprawdzić i skorygować równowagę elektrolitową i kwasowo-zasadową surowicy krwi. Jeśli powyższe działania są niewystarczające, można stosować leki objawowe.

Candesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie wiadomo, w jakim stopniu hydrochlorothiazid jest usuwany przez hemodializę.

Niepożądane działania.

Na podstawie danych z kontrolowanych badań klinicznych, działania niepożądane obserwowane podczas stosowania kombinacji candesartanu cilexetilu/hydrochlorothiazidu były łagodne i przejściowe. Przerwanie terapii w trakcie badań z powodu działań niepożądanych występowało w podobnym stopniu zarówno przy stosowaniu kombinacji candesartanu cilexetilu/hydrochlorothiazidu (2,3–3,3 %), jak i placebo (2,7–4,3 %).

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania leku kombinowanego candesartanu cilexetilu/hydrochlorothiazidu były takie same jak przy stosowaniu samego candesartanu cilexetilu i/lub hydrochlorothiazidu.

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas stosowania candesartanu cilexetilu, na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia pozarejestracyjnego. W uogólnionej analizie danych z badań klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym działania niepożądane określono na podstawie częstości występowania przy stosowaniu candesartanu cilexetilu, która była przynajmniej o 1 % wyższa niż przy stosowaniu placebo.

Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii hydrochlorotiazydem, zazwyczaj w dawkach 25 mg lub wyższych.

Tabela 2

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Rak skóry nieczerniakowy: dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-skutkową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem NCRS (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma bardzo duże znaczenie. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby wykonujące zawód medyczny proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze, po 2 lub 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Osiedle Sankaklar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.